业务学习二：抗精神药物(7.24)

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1、精神药物的合理应用 马永春 2 常用精神障碍治疗药物的分类 抗精神病药 antipsychotics 抗抑郁药 antidepressants 抗躁狂药 antimanics 又称心境稳定剂 mood-stabilizers 抗焦虑药 anxiolytics 3 精神障碍的药物靶症状 靶症状 主要表现 药物 精神病性症状 幻觉妄想等 抗精神病药 情感症状 抑郁或躁狂 抗抑郁药 抗躁狂药 焦虑症状 神经症性症状 抗焦虑药 抗抑郁药 器质性症状 痴呆或谵妄 脑代谢药 抗精神病药 5 三个里程碑 1952年：氯丙嗪：阳性症状 典型抗精神病药 1971年：氯氮平：难治病例 非典型抗精神病药 1993年

2、：利培酮：社会功能 新型非典型抗精神病药 6 抗精神病药： 分类 第一代 (传统或典型 )抗精神病药 /神经阻滞剂 低效价 /高剂量 : 氯丙嗪 中效价 /中剂量 : 奋乃静 高效价 /低剂量 : 氟哌啶醇 第二代 (非传统或非典型 )抗精神病药 5-羟色胺 -多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮 , 齐拉西酮 多受体作用药（ MARTAs): 氯氮平 , 奥氮平 , 奎硫平 选择性 D2/D3 受体拮抗药 : 氨磺必利 多巴胺受体部分激动剂 : 阿立哌唑 7 抗精神病药： 分类 第一代 (传统或典型 )抗精神病药 /神经阻滞剂 低效价 /高剂量 : 氯丙嗪 中效价 /中剂量 : 奋乃静 高效

3、价 /低剂量 : 氟哌啶醇 第二代 (非传统或非典型 )抗精神病药 5-羟色胺 -多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮 , 齐拉西酮 多受体作用药 （ MARTAs): 氯氮平 , 奥氮平 , 奎硫平 选择性 D2/D3 受体拮抗药 : 氨磺必利 多巴胺受体部分激动剂 : 阿立哌唑 8 典型抗精神病药：局限性 、不能改善认知功能 、对原发性核心阴性症状无效 、阳性症状缓解率： 70%左右 、导致 EPS与 TD的潜在危险性 、对抑郁和自杀等作用十分有限 、依从性差 9 非典型抗精神病药：定义 、动物实验：一般不引起动物僵住 、作用受体： D2/5HT2 、血液化学：通常不增高催乳素浓度 、临床

4、效能：阴性症状、认知症状 、副作用： EPS、 TD 6 、非典型一词的模糊性 Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244 10 非典型抗精神病药：种类 、传统非典型抗精神病药 氯氮平 、新型非典型抗精神病药 利培酮 奥兰扎平 奎硫平 其他：色汀度、阿米舒必利 Ziprasidone 11 氯氮平：天使 、对难治性病例的卓越疗效 、无 EPS及 TD的潜在危险 、改善关键的认知领域 、不导致高催乳素血症 12 氯氮平：恶魔 、血液学风险：最大 、过度镇静：最强 、体重增加：最多 、抗胆碱能作用：最重 、惊厥与脑电图异常：最明显 、猝死 1

5、3 氯氮平：国内外应用状况（ 2000年） 欧美：限于难治性病例 日本：至今未获准临床使用 中国：全球最大的氯氮平消费国 精神分裂症处方量第一位 14 2005年抗精神病药市场 (处方情况 ) 传统药物及氯氮平占所有患者的 63；维思通为 20 (稳定期急性期病人 ) 氯氮平 14% 仿制其他 新型 10% 传统药 50% 再普乐 2% 思瑞康 1% 仿制 利培酮 3% 维思通 20% 2005Q3 IMS 15 抗精神病药： 作用机制 16 抗精神病药： 作用机制 多种受体阻断作用 阻滞多巴胺受体 （ D2） 阻滞 5-羟色胺受体 （ 5-HT2A） 阻滞乙酰胆碱受体 （ M1） 阻滞组胺受

6、体受体 （ H1） 阻滞去甲肾上腺素受体 （ 1） 17 传统抗精神病药： D2受体阻断作用 传统抗精神病药又称 多巴胺受体阻滞剂 主要阻滞 D2、 M1、 H1 和 1 受体 18 多巴胺通路 19 传统抗精神病药与多巴胺通路 黑质纹状体通路 锥体外系副作用（ EPS） 中脑边缘通路 抗精神病作用 中脑皮质通路 复杂的作用（阴性症状） 结节漏斗通路 催乳素分泌 20 传统抗精神病药其它受体阻断作用 阻滞乙酰胆碱受体 (M1) 口干、便秘、视物模糊、思睡等副作用 阻滞组胺受体 (H1) 体重增加、思睡等副作用 阻滞去甲肾上腺素受体 (1) 头晕、体位性低血压等副作用 21 新型药物： 5-HT

7、2A-D2受体阻断作用 阻滞前额叶皮质 5-HT2A可 以增加 DA释放， 改善阴性 症状 阻滞基底节 5-HT2A可以增 加 DA释放， 减少 EPS 中脑边缘 DA通路缺乏 5-HT 投射， SDA不抵消该部位 的 DA受体阻滞 22 氯氮平： 多受体阻断作用 23 抗精神病药的受体阻断作用 24 受体阻滞作用与临床效应 受体 治疗作用 副作用 D1 减轻 EPS D2 抗阳性症状 EPS、泌乳 D4 抗阳性症状 5HT2A 抗阴性症状 5HT2C 体重增加 1 镇静 心血管问题 2 减轻抑郁 性问题 M 减轻 EPS 中枢、外周抗胆碱能反应 H1 镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加 25

8、抗精神病药： 治疗作用 抗 精 神 病 作 用： 抗幻觉妄想作用 (治疗阳性症状 ) 激活作用 (治疗阴性症状 ) 改善认知功能 非特异性镇静作用： 抗兴奋躁动作用 预防疾病复发作用： 长期治疗有效减少复发 /恶化 26 抗精神病药： 预防复发作用 维持时间和复发 2年内用药维持治疗的复发率 40% 2年内不用药维持治疗的复发率 80% 维持剂量与复发 (1年随访，氟庚酯 ) 高剂量组 (12.5-50mg/2w) 14% 中剂量组 (2.5-10mg/2w) 24% 低剂量组 (1.25-5mg/2w) 56% 27 抗精神病药： 适应证 精神分裂症的治疗与复发预防 躁狂发作的控制 具有精神

9、病性症状的非器质性精神障碍的治疗 具有精神病性症状的器质性精神障碍的治疗 28 抗精神病药： 禁忌证 禁用 重症肌无力 阿狄森氏病 青光眼 既往或目前骨髓抑制者 慎用 肝 、 肾 、 心血管疾病 帕金森氏症 癫痫 严重感染者 29 抗精神病药的常见副作用 第一代抗精神病药 运动障碍 (EPS/TD) 快感缺乏 镇静 中度体重增加 体温调节障碍 高催乳素血症 体位性低血压 晒斑 QT间期延长 , 致命性心律失 常风险 (硫利达嗪 ) 第二代抗精神病药 体重增加 (奥氮平、氯氮平 ) 糖尿病 高胆固醇血症 镇静 中度运动障碍 (EPS/TD) 低血压 高催乳素血症 (利培酮 ) 癫痫发作 (氯氮平

10、 ) 夜间流涎 (氯氮平 ) 粒细胞缺乏 (氯氮平 ) 心肌炎 (氯氮平 ) 晶体混浊 (氯氮平 ) Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49 抗精神病药物的副作用 抗胆碱能副作用 体位性低血压 癫痫 镇静作用 转氨酶升高 催乳素相关不良 反应 血液学 :粒缺等 血栓或栓塞 2 体重增加 TD EPS 糖尿病 1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychi

11、atry 1998;44(8):77883 Q-T间期延长 抗精神病药物 的副作用 31 EPS：临床类型 、急性肌张力障碍：数小时后 、药源性焦虑或静坐不能：数日后 、药源性帕金森氏综合征：数周后 、迟发性运动障碍：数年后 、迟发性肌张力障碍：数年后 、其他：恶性症状群等 32 体重增加：可能的机制 机制尚不十分清楚 社会因素：养病 （ 活动少 ， 营养多 ） 疾病因素：运动不足 、 食欲亢进等 药物因素： 高催乳素血症 （ D2） 刺激食欲 （ D2、 5HT2C、 H1) 镇静效果 (H1、 1) Amery A, et al. Int J Psych Clin Pract 1998;

12、2: S43 49 33 抗胆碱能作用：临床表现 、中枢作用 意识障碍 高热 认知损害 精神症状 、外周外周作用 口干或流涎，便秘，视物模糊 尿潴留，肠麻痹等 34 癫痫发作：典型与非典型药物 、氯氮平 日量 300毫克以下： 1% 300毫克 -600毫克： 2.7% 日量 600毫克以上： 4.4 % 、利培酮、奥兰扎平与安慰剂相似 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62 35 低血压：典型与非典型药物 、发生机制 1受体阻滞作用 、最易发生体位性低血压的药物 氯氮平 氯丙嗪 甲硫达嗪 Casey DE. J Clin Psychiatry 1

13、997;58:S55-62 36 FDA于 2005年 4月 11日公告，要求企业对 7种非典型抗精 神病药（ 阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、 齐拉西酮 以及双相作用药 奥氟合剂 Symbyax）的说明 书，添加黑框警告和修改，即 “ 不得用于老年痴呆症的 行为异常综合征 ” 根据 17个 RCT、三类、 4种药的临床研究与分析，发现 与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加 1.61.7倍，主 要是 心脏病 (心力衰竭与猝死 )以及肺部感染 FDA仅批准用于 精神分裂症和和躁狂发作 FDA, 2005-4-11 第二代抗精神病药临床使用风险 37 抗精神病药： 用药方法 口 服： 1

14、 2周逐步达到有效剂量， 急性期分次 服，急性期过后或慢性病人可每日一次 晚间服，或者中晚二次 注射给药： 适用于 兴奋躁动、不合作或 拒服药 的病 人，病情控制后改为口服， 如肌注氯丙 嗪 50 mg或氟哌啶醇 5 10 mg每 4小时一 次，必要时静脉注射或点滴 长效制剂： 适用于 慢性及不依从 的病人 38 抗精神病药： 剂量 中文药名 英文药名 剂量范围（ mg/d） 氯丙嗪 chlorpromazine 200 600 奋乃静 perphenazine 12 64 氟哌啶醇 haloperidol 6 20 舒必利 sulpiride 200 1500 氯氮平 clozapine 1

15、00 600 利培酮 risperidone 2 6 奥氮平 olanzapine 5 20 喹硫平 quetiapine 300 800 阿立哌唑 aripiprazole 10 30 39 抗精神病药： 疗程 治疗期： 2 周内达有效剂量，直到症状控制，一般 需 6 8 周 巩固期： 仍继续应用有效剂量至少 3 6月或更长 维持期： 维持治疗剂量通常较有效剂量低，传统抗精 神病药可以逐渐减至治疗量的 1/2 停 药： 多数为终身治疗，极少数逐渐减量直至停用 新型非典型抗精 神病药 利培酮 41 利培酮：最佳适应证 各型首发病例 阴性症状为主要表现者 伴抑郁症状者 伴器质性脑病或有认知功能损

16、害者 躯体状况欠佳者 老年期患者 症状缓解期慢性阶段的维持治疗 42 利培酮：临床应用要点 、 首发病人：剂量宜小 ， 加量宜慢 、 推荐日量： 2 6mg 美国：平均 4.3mg； 亚洲： 3.8mg 、 在上述剂量范围内 EPS发生率与安慰剂相似 、 日剂量超过 6mg时 疗效不一定相应提高 发生 EPS的可能性明显增加 43 利培酮：临床应用要点 、 出现锥外系反应者： 常意味着剂量过大 可考虑减量 或加用抗胆碱药 、 伴失眠 、 焦虑 、 激越者： 宜短期合用苯二氮卓类药物 44 首发患者使用利培酮：剂量滴定 、小剂量开始： 0.5毫克日 、缓慢加量 3 5天加量一次 每次加 0.5毫

17、克 、一般日量：毫克 45 利培酮：小剂量的指征 下列情况下，日量宜控制在毫克以内 、阴性症状突出者 、认知损害明显者 、女性或高龄患者 、躯体状况欠佳者 、有脑器质性疾病背景者 、有联合其他精神药物者 、维持治疗阶段 46 利培酮：适当加大剂量 下列情况下，日量可控制在毫克 、阳性症状十分突出 、难治性病例 、病程较长、多次复发者 、其他抗精神病药无效但耐受良好者 47 新型抗精神药物 奎硫平 48 富马酸喹硫平，由氯氮平结构改造而来，既保留了 氯氮平的疗效特点又克服了其粒细胞缺乏、肥胖和抗胆碱能等副作用。 对阳性症状的疗效相当于传统药物氯丙嗪和氟哌啶醇。 对阴性症状的改善优于上述药物，而与

18、利培酮和奥氮平相当； 对难治性病人，多中心双盲研究显示喹硫平的缓解率显著好于氟哌啶醇； 对认知症状的各种测试如 wisconcin卡片， wechsler 记忆量表和连线测验等均表现喹硫平的改善显著优于氟哌啶醇； 对情感症状，喹硫平的临床改善率则显著好于利培 酮。对认知和情感等症状的进一步改善将使病人有更好的社会功能，更容易重返社会。 除精神分裂症以外，喹硫平对双相情感障碍的躁狂发作、抑郁发作治疗也有肯定疗效。 49 不良反应 开始服喹硫平时 ,可能会出现直立性低血压 , 该不良反应有适应性和自限性，用喹硫平 后一或两周内可消失 ,老年病人或体弱病人 在这段时间需要监护。 喹硫平可能导致镇静

19、,特别是刚开始用药或 加量时 ,镇静作用一般温和、短暂，可在几 周内改善。 50 喹硫平的加药方法 常用剂量为 150 600mg/d ， 个别须加至 800mg/d (50% 的有效剂量 400mg/d) 用法 : 2次 /d; 起始剂量 50或 100mg/d; 2-5天加至 400mg/d; 饭前或饭后 ; 吸烟不影响药物吸收 ; 严重肝肾功能不佳者剂量 要减少 可以根据个体反应灵活调整剂量（急性期耐受性增加） 尽 快 达 到 治 疗 量 与 副 反 应 最 小 化 之 间 的 平 衡 51 疗效 喹硫平对阳性症状的疗效相当于传统药 物氯丙嗪和氟哌啶醇 喹硫平对阴性症状的改善优于上述药物

20、 而与利培酮和奥氮平相当； 喹硫平对认知症状的 改善显著优于氟哌 啶醇； 喹硫平对情感症状的临床改善率则显著 好于利培酮。 52 喹硫平的整体副作用较少： 喹硫平在最大治疗剂量时引起的 EPS也不超过安慰剂，仅 相当于利培酮的五分之一左右。而且 EPS的减少将会使迟 发性运动障碍的发生率也显著下降 ； 喹硫平在最大治疗剂量时引起血浆催乳素的升高现象少， 女性病人的生理周期的紊乱和生殖系统损害少；男性病人 性功能障碍少； 喹硫平与胆碱能受体无亲和力，口干，流涎和尿瀦留少见； 喹硫平体重的影响小于氯氮平，少于其他非典型药物； 喹硫平的镇静作用适中，有时早期激越兴奋，少见严重嗜 睡等问题 ； 在治疗剂量范围内。喹硫平不会引起 QT间期有临床意义的 延长，不会引起粒细胞的减少。 53 54 病历讨论格式 患者主诉： 现病史： 精神检查： 阳性辅助检查结果： 诊断及治疗方案： 病程记录摘要： 目前需要解决的问题：