胰岛β细胞胰岛素分泌的调节及其机制

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1、胰岛P细胞胰岛素分泌的调节及其机制杨希;李卫华;黄峥嵘 【期刊名称】医学研究杂志 【年(卷)，期】2012(041)010 【总页数】4页(P175-178) 【作者】杨希;李卫华;黄峥嵘【作者单位】350005福州福建医科大学第一临床医学院;350005福州福建医科 大学第一临床医学院;361003厦门大学附属第一医院心内科;361003厦门大学附 属第一医院心内科【正文语种】中文胰岛素是机体内促进合成代谢的蛋白质激素，它由51个氨基酸组成a、B两条肽 链，通过两个二硫键连接在一起。主要作用是促进葡萄糖的氧化代谢和糖原生成， 抑制糖异生，维持血糖浓度的恒定。调节胰岛素分泌的因素有很多，其中，

2、葡萄糖、 内分泌激素和细胞因子是较为重要的调节因素。机体能够整合这几大类调节因素的 信号，使胰岛素的分泌量维持在适当的水平。从细胞和分子水平上研究胰岛素分泌 的调节及其机制有着十分重要的意义。一、葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose - stimulated insulin secretion , GSIS) 营养物质是胰岛素分泌的重要调节因素，其中葡萄糖是刺激胰岛素分泌的最强因子。 葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)对于血糖浓度的稳定起着非常重要的作用。目前， 对于GSIS的共识是:胰岛P细胞属于电可兴奋细胞，葡萄糖通过葡萄糖转运体2(Glut2)进入胰岛B细胞后，被葡萄糖激酶磷酸化代谢生

3、成ATP，从而使ATP敏感 的钾通道(KATP)关闭，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道(VDCC)开放，钙离子内 流，细胞内钙离子浓度升高，从而激活胰岛素分泌所需的一系列酶或蛋白，导致胰 岛素的分泌。1. KATP通道心丁？敏感的钾通道)对胰岛素分泌的调节:ATP敏感的钾通道(KATP)是 1个八聚体，它由4个内向整流钾通道亚单位(Kir6.x)和硫脲类药物受体(SURx)亚 单位组成。形成离子通道孔隙的Kir6.x亚单位是钾通道的内向整流家族，它存在2 个亚型，即存在于血管平滑肌中的Kir6.1和广泛分布于各种组织的Kir6.2。SURx 是调节亚单位，在胰腺中主要是SUR1。ATP敏感型钾通

4、道(KATP)把细胞内的糖 代谢过程和胰岛B细胞膜的电活动相偶联，在胰岛素分泌和血糖浓度之间扮演着 重要的联结角色1。Sein。等2 也指出，KATP通过调节细胞膜钾离子的流 量，将细胞代谢过程和细胞膜的生物电活动联系起来。钾离子通道有两个腺苷酸结 合位点。当葡萄糖进入胰岛B细胞内并参与能量代谢后导致细胞内ATP含量增加， ATP/ADP比例发生变化。ATP或ADP结合Kir6.2位于细胞内的氨基和羧基末端， 就会对通道产生抑制作用，导致KATP通道的关闭，引起B细胞膜去极化并导致电压依赖性钙通道开放，钙离子内流入B细胞。细胞内游离钙离子浓度增加，启 动分泌颗粒和细胞膜的融合，从而触发胰岛素分

5、泌颗粒的出胞反应。胰岛素分泌的 此途径被称为KATP通道依赖途径。也有研究报道由Kir6.2和SUR1组成的胰岛 B细胞型KATP通道的多因子调节机制，然而，去除KATP通道依赖途径后并不能 完全阻断葡萄糖刺激的胰岛素分泌，这说明存在不依赖于KATP通道的途 径3,4。2. Ca2+通道在胰岛素分泌中的作用:胰岛B细胞分泌胰岛素是一个相当复杂的过程， 受到一个分子网络的精密调控，而电压依赖性钙通道(VDCC)在这一网络中则处于 中心地位5。在胰岛B细胞膜上，VDCC主要包括L型钙通道和非L型钙通道， 而以前者为主6。在葡萄糖刺激的胰岛素分泌过程中需要有细胞外Ca2+的存 在，并且可以分别被Ca

6、v通道(电压依赖性钙通道)的激动剂和拮抗剂易化和阻断。 这表明，Cav通道在p细胞的刺激-分泌偶联中起着非常重要的作用。在Ca2+触 发的胰岛素分泌过程中，Cav 1通道是起主要作用的Cav通道亚型。3. AMPK 单磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶在GSIS中的作用:(1)AMPK简介： 单磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是由a、p、Y3个亚基组成的异源三聚 体，3个亚基各有不同的亚型，在不同的细胞中，AMPK以不同亚型的组合存在， 胰岛P细胞中以al表达为主。AMPK的活性是由其上游的AMPK激酶(AMPKK) 进行磷酸化的调节，从而组成了 1个蛋白激酶级联系统，该系统可以被A

7、MP激活。 对于AMPK来说，其a亚基172位苏氨酸的磷酸化对于它的活性是至关重要的。 AMPK可以感受细胞内AMP/ATP的变化，当AMP/ATP比值升高，可以启动 AMPK级联系统，导致消耗ATP的路径关闭，ATP再生途径开启，从而调节胰岛 素的分泌。(2) AMPK与胰岛素的分泌:有关AMPK在胰岛素分泌调控中的作用说 法不一。在大多数的细胞类型中，AMPK的磷酸化水平和活性较低。有研究显示， 随着P细胞外葡萄糖浓度的升高，胰岛素分泌量逐渐增加，AMPK的磷酸化程度 逐渐降低，即活性降低，因此，AMPK活性和胰岛素分泌呈负相关。但Park等7 的研究表明，在胰岛P细胞中，磷酸化的AMPK

8、能够抑制KATP通道电流， 从而触发葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在葡萄糖依赖性途径中，细胞外的胰岛素可以 通过胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate - 1 , IRS - 1)调节 AMPK 的 磷酸化状态，从而进一步调节胰岛素的分泌。细胞的能量代谢状态可以通过 AMPK来调节KATP通道的关闭与开放，这种机制在低能量代谢状态下抑制胰岛 素的分泌作用中可能扮演关键性的角色8。Okazaki等9也认为抑制p细 胞中AMPK的活性可以抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。4. 胰岛素分泌的双相模型:1968年，在大鼠胰腺灌流实验中发现葡萄糖刺激的胰岛 素分泌存在双相分泌，在随

9、后的大鼠胰岛灌流试验中得到证实。当葡萄糖浓度从亚 刺激水平突然升高并维持在刺激水平时，可出现胰岛素的双相分泌。在这一过程的 起始阶段，胰岛素快速释放并上升达到峰值，此为第1相，大约持续10min，紧 接着是一个最低点;随后是一个逐步升高的第2相，再经过25 30min后达到一个 平台期10。小鼠的第2相呈缓慢的稳定的分泌，而大鼠和人类的第2相呈进 行性增加的分泌11。有文献报道胰岛素分泌的第一相与KATP通道依赖途径 有关，而第2相分泌与KATP通道非依赖途径有关两者都需要胞内Ca2+的调控， 以维持胰岛素的正常分泌12,13。二、内分泌激素对胰岛素分泌的调节多种激素参与胰岛P细胞功能的调节，

10、如胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素等。 肠-胰岛和脂肪-胰岛内分泌轴的发现，使胰高血糖素样肽-1(GLP -1)和瘦素对 胰岛P细胞功能的调节作用备受关注。1. 胰高血糖素样肽-1(GLP -1)对胰岛素分泌的调节:GLP-1是由肠黏膜内分泌L 细胞受营养刺激而合成和分泌的多肽类激素。临床研究显示，GLP -1及其类似物 可以增加胰岛素的分泌和抑制胰高血糖素的释放，调节营养代谢，在2型糖尿病 的治疗中具有潜在的应用价值14。GLP-1的功能由GLP-1受体(GLP -1R)介导。GLP-1R属于7次跨膜G蛋白 偶联受体亚家族，含有463个氨基酸残基，广泛分布在胰岛P细胞、肾脏、心脏 等的多个区

11、域。GLP-1与GLP -1R特异性结合以后，可以激活腺苷酸环化酶 (AC)，引起细胞内环磷酸腺苷(cAMP)增加，cAMP的增加可以进一步激活下游的 交攵应蛋白，包括蛋白激酶A(PKA)以及直接被cAMP活化的交换蛋白(EPAC)。但 有研究显示，生理浓度的GLP - 1(1pmol/L)刺激胰岛素的分泌并未经cAMP依赖 的PKA途径15。2. 瘦素对胰岛素分泌的调节:瘦素(leptin)是由肥胖相关基因ob基因编码的、脂肪 细胞分泌的蛋白质激素，在机体的新陈代谢和能量平衡中起着非常重要的作用。 leptin是一种循环激素，通过其不同表达组织的多种形式的leptin受体(OB - R)发

12、挥广泛的生物学效应leptin被证实可以抑制脂肪的异位堆积，从而预防P细胞 功能紊乱，保护P细胞免受细胞因子和脂肪酸诱导的细胞凋亡16。在胰岛P细胞中有leptin受体的表达，提示leptin在胰岛内分泌中具有一定的生 理作用。胰岛素能刺激leptin分泌，增加leptin mRNA的表达，同时leptin又 能直接抑制胰岛素的分泌。有关瘦素抑制胰岛素分泌的机制尚未完全清楚。有研究 发现瘦素可以通过激活KATP通道使胰岛P细胞膜超级化而抑制胰岛素的分泌。 另有研究则认为瘦素是通过影响cAMP水平而抑制胰岛素的分泌。瘦素可以抑制 胰岛素基因的表达和胰岛素的分泌，也可以抑制葡萄糖向B细胞内的转运。

13、最近 的1项研究显示，瘦素可以下调INS-1胰岛B细胞中蛋白磷酸酶-1(protein phosphatase 1,PP-1)的催化亚单位PP - 1a的mRNA和蛋白的表达。已证实 在人类的胰腺中也有PP -1a的表达。此外，PP-1的核抑制剂可以抑制葡萄糖 诱导的胰岛素分泌，抑制INS-1胰岛B细胞中PP-1可以在一定程度上减少PP-1依赖的钙离子内流17。三、细胞因子对胰岛素分泌的影响1. 白细胞介素-6(IL- 6):研究表明，某些细胞因子会影响胰岛素的分泌过程。其中 白细胞介素-6 (IL- 6)对葡萄糖代谢有着显著地影响。然而，IL-6对胰岛P细胞 胰岛素分泌的影响尚有争议。有研究

14、表明不同浓度的白细胞介素-6(IL- 6)作用于 胰岛会产生不同的结果，低浓度的IL- 6促进胰岛素的分泌，高浓度的IL- 6则抑 制胰岛素的分泌。IL- 6对胰岛素分泌的影响主要是通过JAK/细胞因子信号转导 分子途径发挥作用，与瘦素有着相同的信号转导通路。Suzuki等18 进行的小 鼠体内和体外实验均表明，IL-6可以直接作用于胰岛P细胞从而增强葡萄糖刺激 的胰岛素分泌(GSIS)。磷脂酶C -三磷酸肌醇(PLC - IP3)信号通路可能参与IL- 6 介导的GSIS的增强过程。最近的研究显示，IL-6可以通过增加肠黏膜L细胞和 胰腺a细胞GLP-1的分泌，从而增加胰岛素的分泌19。2.

15、 转化生长因子 邛(TGF-B):是由二硫键连接的二聚体结构，由两条含112个氨 基酸残基的肽链组成。TGF-P通过其受体发挥作用，免疫组化显示，TGF-B受 体存在于胰腺内外分泌组织中。TGF -B能以葡萄糖依赖和剂量依赖的方式刺激胰 岛素基因的表达，使胰岛素合成和分泌增加。转基因技术研究证明，TGF-B受体 基因突变会造成胰岛发育不良，胰岛P细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能缺陷。 TGF-P对胰岛素分泌的影响，其作用机制是TGF邛能够增加胰岛素基因转录因 子PDX-1与顺式作用元件A3的亲和力，同时，也可以提高细胞核内PDX-1的 浓度。四、展望胰岛P细胞胰岛素分泌的调节是一个复杂的过程，

16、受到营养物质、激素、细胞因 子等的共同调控。目前，对胰岛素分泌调节的部分机制还不是很明了，特别是P 细胞的分泌功能和脂肪代谢之间的相互关系未完全阐明，需要更进一步的研究探讨。 深入了解胰岛P细胞的调节特性，将有利于加深对糖尿病发病机制的认识，为糖 尿病的治疗提供很好的基础资料，也将开阔糖尿病治疗的新视野。参考文献【相关文献】1 Taneja TK , Mankouri J , Karnik R , et al.Sarl - GTPase - dependent ER exit of KATP channels revealed by amutation causing congenital h

17、yperinsulinism J .Hum Mol Genet , 2009 , 18(13):2400 - 24132 Seino S , Miki T.Gene targeting approach to clarification of ion channel function:studies of Kir6.x nullmice J .JPhysiol , 2004 , 554 (Pt2):295 - 3003 Tarasov A , Dusonchet J , Ashcroft F.Metabolic regulation of the pancreatic beta - cell

18、ATP - sensitive K+channel:a pas de deux J .Diabetes , 2004 , 53(Suppl3):S113 -1224 Nichols CG.KATP channels asmolecular sensors of cellularmetabolism J .Nature , 2006,440(7083):470 - 4765 Yang SN , Berggren PO.Beta - cell CaV channel regulation in physiology and pathophysiology J .Am J Physiol Endoc

19、rinol Metab , 2005 , 288(1):E16 - E286 Gilbert M , Jung SR , Reed BJ , et al.Islet oxygen consumption and insulin secretion tightly coupled to calcium derived from L - type calcium channels but not from the endoplasmic reticulum J.J Biol Chem , 2008 , 283(36):24334 - 243427 Park SH , Kim SY , Baek W

20、K , et al.Regulation of glucose - dependent insulin secretion by insulin:possible role of AMP - activated protein kinase J .Life Sci , 2009 , 85(3 - 4):178-1838 Lim A , Park SH , Sohn JW , et al.Glucose deprivation regulates KATP channel trafficking via AMP - activated protein kinase in pancreatic b

21、eta - cells J .Diabetes , 2009 , 58(12):2813 - 28199 Okazaki Y , Eto K , Yamashita T , et al.Decreased insulin secretion and accumulation of triglyceride in beta cells overexpressing a dominant - negative form of AMP - activated protein kinase J .Endocr J , 2010 , 57(2):141 - 15210 Yang SN ,Berggren

22、 PO.CaV2.3 channel and PKC入:new players in insulin secretionJ .JClin Invest , 2005 , 115(1):16 - 2011 Henquin JC , Nenquin M , Stiernet P , et al.In vivo and in vitro glucose - induced biphasic insulin secretion in the mouse:pattern and role of cytoplasmic Ca2+and amplification signals in beta - cel

23、ls J .Diabetes , 2006 , 55(2):441 - 45112 Thams P , Anwar MR , Capito K.Glucose triggers protein kinase A - dependent insulin secretion in mouse pancreatic islets through activation of the K+ATP channel - dependent pathway J .Eur JEndocrinol , 2005 , 152(4):671 - 67713 Hatakeyama H , Kishimoto T , N

24、emoto T , etal.Rapid glucose sensing by protein kinase A for insulin exocytosis in mouse pancreatic islets J .JPhysiol , 2006 , 570(Pt2):271-28214 Holst JJ , Orskov C.The incretin approach for diabetes treatment: modulation of islet hormone release by GLP -1 agonism J .Diabetes , 2004 , 53(Suppl 3):

25、S197 - S20415 Shigeto M , Katsura M , Matsuda M , et al.Low , but physiological , concentration of GLP -1 stimulates insulin secretion independent of the cAMP - dependent protein kinase pathway J .JPharmacol Sci , 2008 , 108(3):274 - 27916 Lee YH , Magkos F , Mantzoros CS , et al.Effects of leptin a

26、nd adiponectin on pancreatic - cell function J .Metabolism , 2011 , 60 (12):1664 - 167217 Kuehnen P , Laubner K , Raile K , etal.Protein phosphatase1(PP -1)- dependent inhibition of insulin secretion by leptin in INS -1 pancreatic - cells and human pancreatic islets J .Endocrinology , 2011 , 152(5):

27、1800 - 180818 Suzuki T , Imai J , Yamada T , et al.Interleukin - 6 enhances glucose - stimulated insulin secretion from pancreatic beta - cells:potential involvement of the PLC - IP3 - dependent pathway J .Diabetes , 2011 , 60(2):537 - 54719 Ellingsgaard H , Hauselmann I , Schuler B , et al.Interleukin - 6 enhances insulin secretion by increasing glucagon - like peptide -1 secretion from L cells and alpha cellsJ .Nat Med , 2011 , 17(11): 1481 - 1489