RDS与表面活性物质替代治疗.ppt

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1、RDS与表面活性物质替代治疗 浙江大学医学院儿童医院 杜立中 2010.8.东莞 RDS的发病：早产儿 vs足月近足月儿 RDS的流行病学 是极早早产儿患病和死亡的主要原因 在活产婴儿，发病率约为 1 % 在美国每年约有 30,000 40,000 例 出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻 RDS的 严重程度 RDS 在 24 30 周的新生儿中发病率约为 50% 大于 30周者约为 25% RDS病因和发病机理 - II型细胞与表面活性物质 表面活性物质的成分： 脂类、蛋白、碳水化 合物。脂类占 80-90% （卵磷脂、磷脂酰甘 油，鞘磷脂等。蛋白： SPA， SPB， SPC， SP- D

2、 18-20周开始产生， 35-36周迅速增加 表面张力与 RDS的发病 吸气 呼气 选择性早产 (indicated) 自然早产 RDS 风 险 胎龄（周） 肺液和新生儿适应 肺液吸收与呼吸窘迫发生率 Helve et al, Neonatology 2009;95:347 剖宫产与肺液的吸收 大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道 (ENaC)完成 传统认为的机械性（产道挤压）仅起部分作 用 选择性剖宫产缺乏体液（激素）变化，使胎 儿 -产后的过渡发生障碍 鼻上皮细胞钠吸收降低与 TTN相关 ( Barker, J Pediatr,1997) 后期早产儿肺液吸收与呼吸困难 肺液的生理分泌： 有

3、效液体分泌 (4-6 ml/kg/h) 对于肺发育是必 要的 液体分泌紊乱会引起肺发育不良 围产期肺液运动 分泌和吸收均依赖于离子转移 上皮细胞钠离子通道 (ENaC)与肺液 转运相关， 在肺液清除中起到限速作用 出生时从 分泌转为吸收 ENaC表达和活性 受激素调节 胎龄与 ENaC 表达 Helve et al, Pediatrics 2007 Alpha Beta 皮质激素与肺液的吸收 ENaC在肺上皮细胞的 高峰表达时间是足月 儿！ 近足月儿 (Near term) ENaC表达降低，使肺 液吸收延迟 大剂量激素能使 ENaC转录增加，使近足月 儿肺液吸收增加（实验研究） 但临床产后激

4、素应用对肺液清除的效果较 差 选择性剖宫产与 RDS发生率 37周的选择性剖宫产， RDS的发生率为 73.8/1000 38周为 42.3/1000 39周为 17.8/1000 美国妇产科学会（ ACOG）在 2002年已推荐 选择性剖宫产应该在胎龄 39周后，或等宫 缩开始后进行 RDS的预防问题 2010欧洲指南 欧洲 RDS指南 -关于脐带延迟结扎 仍有争议 出生时有一半血液在胎盘 延迟结扎 30-45秒 ,增加 8-24%血容量 Meta分析提示 : 增加 Hct 减少后期输血 降低 IVH 欧洲 RDS指南 -关于表面活性物质剂量 至少 100mg/kg磷脂 药动学提示 : 10

5、0mg/kg磷脂半衰期更长 ,急性 期反应更好 多数采用一次性注入 对于 31周者预防性应用 : 降低死亡率 减少气胸 欧洲 RDS指南 -关于目标 SaO2 指南 :85%-93%, 不超过 95% 降低 ROP和 BPD 没有证据表明早产儿对高氧耐受 也没有证据提示氧能耐受什么程度的低氧 近来的证据 * 关于早产儿目标血氧饱和度的争议 20 关于目标血氧饱和度的争议 相对低的目标 SaO2可降低 ROP的发生率 ， 但是是否 可因低氧引起其他不良后果尚有争议 研究方法： 对象： 1316例， 24W-27+6W 早产儿 随机分为高 SaO2和低 SaO2 预后观察： ROP需外科干预 住院

6、期死亡 21 NEJM 2010,May 27 关于目标血氧饱和度的争议 结果 ROP或死亡 % 死亡 % ROP% 低 SaO2 (85-89%) 28.3 19.9 8.6 高 SaO2 (91-95%) 32.1 16.2 17.9 P值 0.21 0.04 0.001 22 NEJM 2010,May 27 欧洲 RDS指南 -关于 CPAP和机械通气 早期 CPAP ( COIN Study) 至少 5 cmH2O HFOV: 能募集肺 ,减少气胸 ,增加 IVH? 不同的呼吸模式 vs使用技术 : “ Technique is more important than mode of

7、 ventilation and the method that is most successful in an individual unit should be employed “ 24 病人入选标准与随机分组 插管、呼吸机应用 CPAP，8cmH2O 建立呼吸 分娩 入选标准： 2 5 -2 9 周早产儿 25 36周校正胎龄的临床预后 呼吸机 CPAP OR O2需求 35.1% 29.3% 0.76 死亡率 5.9% 6.5% 1.01 死亡或 O2需求 38.9% 33.9% 0.80 26 生后 28天的临床预后 CPAP 呼吸机 OR 死亡或 O2需求 53.7% 64.7

8、% 0.63 死亡或 O2需求 或机械通气 64.4% 75.6% 0.58 存活者需要用氧 51.0% 62.8% 0.62 27 最终临床预后 CPAP 呼吸机 P值 表面活性物质 38% 77% 0.001 机械通气（天） 3 4 0.001 气胸 9.3% 3% 0.4) of the CURPAP trial is compared to the nCPAP and late rescue surfactant arm (FiO2 0.6) of the COIN trial. 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 35.00%

9、 40.00% 45.00% 50.00% 第五天时仍需要机械辅助通气的比例 (%) 36周时死亡或 BPD的比例 (%) 气胸 (%) 33.00% 21.40% 1.00% 46.00% 33.90% 9.10% CURPAP研究 nCPAP结合 200mg/kg固尔苏早期治疗 COIN研究 nCPAP结合 PS晚期治疗 欧洲 RDS指南 -关于积极撤机 CPAP或 NIPPV应用 允许性高碳酸血症 : pH7.22 SIMV应用 , 常频： 6-7cmH2O 高频： 8-9cmH2O Caffein应用： 减少呼吸暂停 ,减少 BPD,减少神经系统异常 RDS的预防问题 预防早产 ? 产

10、前皮质激素 后期早产儿产前皮质激素 ? 产后表面活性物质应用 产前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸 窘迫和 RDS？ 产前应用激素已证明能降低早产儿 RDS和 IVH的 发生 对 (35周 )选择性剖宫产儿产前应用激素研究较 少： 近足月儿（ 34-37周）产前激素： 减少呼吸窘迫 降低 NICU的入院率 随机研显示：产前 48小时用激素降低选择性剖宫 产儿 RDS的发生 (Stutchfield, BMJ 2005) 对选择性剖宫产在产前用皮质激素 Stutchfield, BMJ 2005 对选择性剖宫产在产前用皮质激素 Stutchfield, BMJ 2005 37-39周，选择性剖宫

11、者 998例新生儿进行 RCT研究 治疗组产前 48h应用倍他米松，对照组不用 结果： 两组 NICU入院数分别为 11和 24例 呼吸窘迫的发生率分别为 2.4%和 5.1% RDS分别为 0.2%和 1.1% 湿肺分别为 2.1%和 4.0% 后期早产儿产前皮质激素问题 2010 PAS 资料 后期早产儿 (34-37周 ) 产前用 1个疗程皮质激素 (倍他米松 q12h, 产 前 7天 -6小时 ) 生后 72小时肺功能检测 (用表面活性物质前 ) 2010 PAS 资料 39 40 表面活性物质蛋白、表面活性物 质转运与 RDS的发病 人类肺表面活性物质的组成成分 磷脂 : 有多种组分

12、 脱辅基蛋白 SP-A SP-D SP-B SP-C 先天性免疫 磷脂的吸附和分布 DPPC PC PG PL chol protein II型细胞表面活性物质的合成 SP-B和 SP-C的作用部位 SP-B和 SP-B遗传性缺陷 在早产儿 RDS的肺泡灌洗液中缺少活化的 SP- B肽 遗传性 SP-B缺陷相关的呼吸衰竭对常规的治 疗包括表面活性物质替代疗法 、 辅助通气 和 ECMO是难以起效的 目前仅一小部分 SFTPB-相关疾病婴儿通过肺 移植能延长存活 慢性肺部疾病与部分 SP-B缺陷 (partial SP-B deficiency) 在慢性肺疾病中发现的不太常见的突变 SP-B的产

13、生减少 SP-B的功能降低 常因肺功能不全而需要间歇用氧 细胞外蛋白堆积、非典型巨噬细胞、肺纤维化 有个例报道：该病用皮质激素治疗有效，其机理 可能与激素促进 SP-B基因表达有关 遗传性 SP-C缺陷 在人类的 SFTPC基因突变与新生儿急性呼吸 衰竭和婴儿及儿童的慢性间质性肺部疾病 相关 SP-C相关肺部疾病可由于病毒感染或其他肺 部应激而加重 关于 ABCA3遗传性缺陷 ABCA3是 ABC家族的一个成员 高度选择性地表达在肺泡 2型细胞的板层 小体 能利用水解 ATP的能量对脂类进行跨膜转 运，影响板层小体的形成以及肺表面活性 物质的合成和功能 ABCA3基因突变是导致严重新生儿呼吸窘

14、 迫综合征的一个重要原因 Mikko Hallman. NEJM.350;13， 2004 正常 ABCA3突变 ABCA3突变 ABCA3基因突变与新生儿严重的呼吸衰竭 Shulenin研究了 337例严重足月新生儿呼吸窘迫患 儿基因突变（ NEJM 2004; 350:1296） 47例属遗传性 SP-B缺乏 6例 SP-C缺乏 其他 21例患儿有不明原因的严重表面活性物质缺 乏 ,其中发现 16例有 ABCA3突变 (占 76% ) 多数患儿在生后 1个月内死亡 83% 有家族性 板层体缺陷，影响表面活性物质的生成 ABCA3基因多态性与 RDS的关系 Association of po

15、lymorphisms in the ABCA3 gene and respiratory distress syndrome in preterm infants ABCA3基因多态性的研究 除致死性 (如 loss-of -function)ABCA3突变 外，基因多态性与疾病易感或程度的研究 受到了重视 ABCA3基因 E292V突变在正常和 RDS新生儿中的发 生率，前者 T rs323043 rs313909 rs150926 rs170447 rs4 5480502 rs11867129 rs13332514 - - - 0.058 0.008 0.032 0.613 0.565 N S 0.548 0.452 N S 0.613 0.565 N S - - - - - - - - - - - - 0.016 0.022 N S 0.500 0.391 N S 0.500 0.489 N S 0.453 0.380 N S - - - 0.661 0.633 N S 0.672 0.659 N S 谢谢 !