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1、CAG 方案治疗老年急性髓细胞性白 血病患者的随机化多中心临床研究 组长单位： 上海血液病研究所瑞金医院血液科 研究背景 老年 AML患者多由骨髓增生异常综合征 (MDS) 转化而来，对常规化疗耐药，患者通常器官功 能衰退，对常规化疗耐受能力差 ，标准治疗的 CR率仅为 40-55%，长期生存则更差，仅为 10-15%。 研究背景 CAG方案最早由日本学者 Yamada等于 1995年报 道，随后这一方案在亚洲地区得到较为广泛的运 用，但仍缺乏大宗随机临床试验报道 研究 疾病状态 病例数 CR N % Yamada * 复发 AML 18 15 83 华东协作组 复发难治 AML 80 38
2、47.5 Saito K 难治 /老年 AML 69 43 62 研究背景 近年来，瑞金医院运用 CAG方案治疗老年 AML及高危 组 MDS，总结情况如下： 1） 36例患者 ,CR率 55%， OR率 90%，无一例早期 死亡 2） CAG方案对某些 AML亚型，如 M6、 M2具有更好 的疗效 3）结合体外试验发现，诱导细胞分化可能是 CAG方 案一重要机制 CAG方案的部分可能机制（一） 提高 S期细胞的比例，动员更多的白血病细胞 从 G0期转化到 G1期 促进白血病细胞增殖：一些研究者认为， AML 细胞的增殖活性与包含 G-CSF的化疗方案的有 效性相关。 提高细胞内 Ara-CT
3、P的浓度，促进 Ara-CTP与 DNA结合，增强化疗药物的吸收，从而提高白 血病细胞对化疗的敏感性 CAG方案的部分可能机制（二） 诱导凋亡：小剂量 Ara-C与 GM-CSF联合， 能增强细胞的凋亡，可能与 bcl-2蛋白的表 达有关； 诱导分化：研究报道通过体外试验发现小剂 量 Ara-C与 G-CSF可诱导白血病细胞分化， 并增加其表面髓系标志物的表达，两者联合 具有协同作用。 研究目的 1 评估 CAG方案在老年 AML与常规化疗方案 （ DA方案 ） 的有效性比较；分析 CAG方案对 AML不同亚型 （ 根据 FAB分型标准及染色体 ） 的有效性是否有差异； 研究目的 2 关注白血
4、病细胞形态学 、 免疫表型 、 细胞遗传学 、 分 子生物学 （ 如 FLT3, NPM1, AML-ETO, DNMT3A, MLL, C-Kit, CEBPA等的表达 ） ， 分析和寻找预后相 关分子标记物 ， 发现 CAG方案在体内可能的作用机制 。 通过流式检测细胞表面的 G-CSF和 GM-CSF受体 （ CD114和 CD116） 及其他分化抗原 。 研究设计 本研究设计为开放性、多中心、随机化的临床 试验。 本方案经美国 Samuel Waxman Cancer Research Foundation Institute评审通过， 并赞助部分研究资金。 本研究是陈赛娟院士承担的国
5、家科技重大专项 课题 - 重大新药创制平台建设 的子课题。 研究设计 （入组标准） 初治急性 AML*（非 APL） 年龄 55岁，并且 70岁 PS评分 2分 签署知情同意书 * 根据 MIMC诊断标准 研究设计 （排除标准） a. 心功能 II级以上或既往有心律失常史，或心脏射血分 数小于 50%； b. 伴有低氧血症的慢性呼吸系统疾病； c. 与原发病无关的严重肝肾功能障碍 (血清胆红素、谷 丙转氨酶、谷草转氨酶或血清肌酐高于正常参考值上限 2倍，考虑白血病浸润所致者不排除 )； d. 存在脑功能紊乱的临床症状或严重的精神性疾病 ； e. 重大外科手术术后 3周内； f. PS评分 2分
6、。 研究方案 （治疗方案及随机分组） A组 : DA方案诱导 (对照组） 柔红霉素： 45mg/m2/d，静脉推注， d1-d3 阿糖胞苷： 100 mg/m2/d，静脉滴注， d1-d7 第一疗程结束后达 CR者，即进入巩固治疗；第一疗程 结束后达 PR者，可予以第二疗程 DA方案，如经第二疗程 化疗后达 CR，即进入巩固治疗； NR者，视为治疗无效， 予以其他挽救治疗方案。 研究方案 （治疗方案及随机分组） B组： CAG方案诱导（研究组） 阿克拉霉素： 14 mg/ m2/d ，静脉滴注， d1 4 阿糖胞苷： 10 mg/m2/12h ，皮下注射 ， d1 14 G-CSF： 200g
7、/ m2/d ，皮下注射， d1 14 当外周血白细 胞计数大于 10 109/L时停用 G-CSF ， 待细胞回落后可继续使用。 第一疗程结束后达 CR者，即进入巩固治疗；第一疗 程结束后达 PR者，可予以第二疗程 DA方案，如经第二 疗程化疗后达 CR，即进入巩固治疗； NR者，视为治疗 无效，予以其他挽救治疗方案。 缓解后治疗 A组（ DA方案组） 达 CR者，进入巩固治疗： 65岁患者交替予以 TA方案、 AA方 案、 EA方案各 2个疗程。 B组（ CAG方案组） 达 CR者，进入巩固治疗： 65岁患者交替予以 TA方案、 CAG方案、 EA方案各 2个疗程。 缓解后治疗方案 TA方
8、案： THP 40mg/d d1-3 Ara-C 100mg/m2/d d1-7 AA方案： Acla 14mg/m2/d d1-7 Ara-C 100mg/m2/d d1-7 MD-Ara-C方案： Ara-C 1-1.5g/m2/q12h 6次 EA方案： VP-16 80mg/m2/d d1-3 Ara-C 100mg/m2/d d1-7 后续治疗 （视患者情况及要求选择） a. 非清髓性异基因造血干细胞移植：有 HLA相合供者 （且患者要求）； b. 维持治疗： IL-2， 20-50万 IU qod，皮下注射， 15天 /月 1年； c. 随访观察。 实验室检查 a. 血象（治疗开始
9、前及治疗过程中每日 1次）： WBC（数量及其分类）、原始幼稚细胞、 RBC、 Hb、 PLT。 b. 生化指标（治疗开始前及治疗过程中每周 1次）： sGPT、 sGOT、 AKP、 GGT、 TBIL、 DBIL、 TP、 ALB、 Scr、 BUN、 UA、 Glu、 LDH、血 -2-MG、尿 -2-MG等。 c. 出凝血指标： APTT、 PT、 TT、 Fg、 D-D二聚体 d. 骨髓细胞学（治疗前及诱导治疗结束外周血象恢复时）： 增生程度、异常细胞类型及比例、红系比例、形态学诊断、巨核细胞数量 e. 细胞遗传学检查 （治疗开始前及结束后）： 检测有无异常核型，并进行危险程度分组。
10、 疗效评估 完全缓解（ CR）、部分缓解（ PR）评估参照 NCI标准。 随访截止时记录 OS、 PFS、 RFS等评估长期疗效。 毒副反应 毒性评估参照 WHO标准，凡 II度以上视为发生不良事 件。所有血液学及非血液学毒性均作记录，注意感染、 肝肾功能损伤、粘膜炎、胃肠道反应等。 疗效及不良反应评估标准 研究流程 初发老年 AML患者（年龄： 55- 70岁） 随机分组 DA组 CAG组 第一疗程 第一疗程 CR PR NR PR CR 第二疗程 第二疗程 巩固治疗 CR NR 挽救治疗 NR CR 巩固治疗 干细胞移植，维持治疗，或随访观察 研究设计 本研究方案已于 2010年通过瑞金医
11、院伦理委 员会审批。 作为一项前瞻性临床研究，本研究于 2010年 完成了国际临床研究的注册。 研究进度及样本量评估 预计研究时间 3年： 2011-2013年； 计划入组例数：共 400例，每组各 200例。 CRF表填写要求 诊断依据（病史， MIMC分型） 治疗前后血象（包括骨髓抑制期最低点及抑制期具体时 段）及异常的生化等指标等。 治疗前、后骨穿报告（复印件）：主要是骨髓涂片报告。 如有可能，治疗前细胞遗传学检查报告（复印件）；如 有可能，能供 AML相关基因检查报告。 患者联系电话（以便随访）。 研究总负责 : 陈赛娟院士，沈志祥教授 主要研究者 : 李军民教授，陈瑜教授 联系医生（随机化）： 夏震（ 13917202706） 余杨（ 13916176974） 联系人
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