HER2阳性转移性乳腺癌的治疗策略.ppt

《HER2阳性转移性乳腺癌的治疗策略.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《HER2阳性转移性乳腺癌的治疗策略.ppt（63页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、HER2阳性转移性乳腺癌 的治疗及进展 医学百事通转载 主要内容 HER-2阳性 MBC的概述 HER2阳性 MBC的一线治疗 HER2阳性 MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后 的治疗 新药临床研究进展 MBC 不可治愈疾病 , OS 2-3年 治疗策略 内分泌治疗 化疗 靶向治疗 医学百事通 HER2 17-30%过表达 促进细胞的增殖和存活 增加 PD风险 , 减少 PFS,OS 不良的预后因子 HER-2的扩增与 乳腺癌 的复发与生存相关 Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182. 时间（月） 总生存概率 无疾病生存概率 HER-2无扩增（ n=52

2、） HER-2无扩增（ n=52） HER-2无扩增（ n=52） HER-2无扩增（ n=52） HER-2扩增（ 5个拷贝） HER-2扩增（ 5个拷贝） HER-2扩增（ 2个拷贝） HER-2扩增（ 2个拷贝） 曲妥珠单抗改善了 HER2阳性 MBC总生存 Dawood et al 2010 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Time from diagnosis (months) HER2 阳性 , 曲妥珠单抗 (n=191) HER2 阴性 (n=1782) HER2 阳性 , 不含曲妥珠单抗 (n=118) Probability of sur

3、vival (%) HER2, human epidermal growth factor receptor 2 如今 HER2阳性 MBC 和 HER2-阴性 MBC有相当的生存结果 曲妥珠单抗单药治疗 MBC的疗效 周方案 3周方案 II期 1 核心研究 2 II期 3 II期 4 患者数 46 222 111 105 接受过的转移性化疗 (中位数 ) 是 (3) 是 (2) 否 否 有效率 11.6% 15% 26% 19% 95% CI 4-24% 11-21% 15-31% 12-28% 中位疗效持续时间 (月 ) 6.6 9.1 8.0 8.3 中位生存 14 13 24.4 NA

4、 1. Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. 2. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. 3. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. 4. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71. 曲妥珠单抗在 HER2阳性乳腺癌中的研究 HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 辅助 一线 H0648g M77001 U

5、S Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA 二线 NOAHa MDACCa GeparQuattro 大量 Phase II 研究 新辅助 H0649g GBG-26 BO17929 EGF104900 大量 Phase II 研究 EBC MBC 手 术 复 发 进 展 主要内容 HER-2阳性 MBC的概述 HER2阳性 MBC的一线治疗 HER2阳性 MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后 的治疗 新药临床研究进展 Issues 1. 一线方案的询证医学证据？ 2. 是否可以用三联方案？ 3. 是否可以和内分泌联合治疗 HR,HER-2同时 阳性的患者？ 医学百事

6、通， 在线咨询医生 H0648g 目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗 Her-2+ MBC的疗效和安全性 首要终点： TTP 次要终点： ORR、 DR、 TTF, OS 中位随访时间： 30 个月 Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001 R HER2+ (IHC2+/3+) MBC #既往未接受过蒽环类抗生素治疗； 344;78392 M77001 目的：曲妥珠单抗 +多西他赛一线治疗 HER2+ MBC 的疗效和安全性 主要终点 ： ORR 次要终点 ： 缓解时间 , TTP, TTF, OS Michel Marty et al J Clin O

7、ncol， Vol23,2005 R HER2+ (IHC 3+ / FISH +) MBC 联合组 （ N=92） 多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期 +曲妥珠单抗 4mg/kg 2mg/kg, qw，至 PD 单药组 （ N=94） 多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期 15 M77001: 曲妥珠单抗 +多西他赛较多西他赛单药 显示出疗效的优势 终点 曲妥珠单抗 多西他赛 (n 92) 多西他赛 (n 94) P ORR， 61 34 0.0002 CR， 7 2 PR， 54 32 SD， 27 44 DR (m) 11.7 5.7 0.009 TTP (m)

8、 11.7 6.1 0.0001 OS (m) 31.2 22.7 0.0325 Michel Marty et al J Clin Oncol， Vol23,2005 16 M77001: OS 1.0 36 P = 0.0325 8.5 月 22.7月 31.2月 曲妥珠单抗 +多西他赛 多西他赛 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 时间 (月 ) Michel Marty et al J Clin Oncol， Vol23,2005 SO 17 M77001: OS Michel Marty et al J Clin O

9、ncol， Vol23,2005 1.0 OS 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 曲妥珠单抗 +多西他赛 (n=92) 多西他赛交叉至曲妥珠单抗 (n=53) 多西他赛 (n=41) 16.6月 30.3月 31.2月 月 18 H0648g Slamon et al.,2001 （ n=469） M77001 Marty et al.,2005,2006 （ n=186） 曲妥珠单抗 + 紫杉醇 or 仅化疗 紫杉醇 or 化疗 曲妥珠单抗 +多西他赛 多西他赛 ORR (%) 50 32 61 34 p0.001

10、p=0.0002 DR (m) 9.1 6.1 11.7 5.7 p0.001 p=0.009 TTP (m) 4.7 4.6 11.7 6.1 p0.001 p=0.0001 OS (m) 25.1 20.3 31.2 22.7 p=0.046 p=0.0325a 两项关键性研究的结论 Slamon 2001； Marty et al 2005 19 1.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据 -紫杉类 ! 曲妥珠单抗 +长春瑞滨 : ORR 作者 Jahanzeb et al. 2002* Bernardo et al. 2002* Burstein et al. 2003* Burste

11、in et al. 2001 Untch et al. 2004* Bayo et al. 2004 长春瑞滨剂量 30 mg/m2 25 mg/m2 25 mg/m2 25 mg/m2 30 mg/m2 25 mg/m2 285 例数 40 35 55 40 69 46 ORR (%) 78 84 68 75 59 66 5984 20 医学百事通， 在线医生咨询 HERNATA 专题 JCO 2010 研究设计 患者特征 有效性 耐受性 结论 North Europe JCO, 2011, 264-271 曲妥珠单抗 +长春瑞滨 / 曲妥珠单抗 +多西他赛 HERNATA 长春瑞滨 30-

12、35*mg/m D1,D8 +曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w 多西他赛 100 mg/m D1 + 曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w n (ITT) Median age PS 0-1 HR+ Sites 3 141 57 93.6% 60.3% 44.7% 143 56 92.3% 53.1% 53.8% Median cycles Relative dose intensity 10.5 93% 8 86% TTP (主要目标 ) OS 1-YS TTF OR 15.3 m 38.8 m 88% 7.7 m 59.3% 12.4 m 35.7

13、m 88% 5.6 m 59.3% p=0.67 P=0.98 Andersson, JCO 2010 * 2/3 的患者接受 30 mg/m D1, D8 q3w ， 1/3 接受 35 mg/m D1, D8 q3w 研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少 p0.0001 p=1.00 曲妥珠单抗 +长春瑞滨 /多西他赛 HERNATA 3-4度毒性 (% 患者数 ) 长春瑞滨 30-35*mg/m D1,D8 +曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w 多西他赛 100 mg/m D1 + 曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w 白细

14、胞减少 中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少 21% 42% 10.8% 40.3% 43.9% 37.4% 恶心 感染 腹泻 神经病变 水肿 指甲病变 乏力 发热 2.2% 13% 3.6% 3.6% 0 0.7% 7.9% 0 3.6% 23.7% 8.6% 30.9% 5.8% 7.9% 12.9% 4.3% 由于毒性反应而治疗中断 : 多西他赛 20.1 vs 长春瑞滨 6.5% (p0.001) p0.001 p=0.81 p0.001 p=0.006 p=0.003 p30天 （ n=107) 进展或疾病进 展 30天以内停 止 H治疗 （ n=70) 未知进展日期 （ n=8)

15、研究期间无进 展（ n=36) H：赫赛汀 Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809 主要目的 ： 描述和更新 HER2阳性 MBC患者的 OS 7年后开始 H一线治疗 2年一线患者的 总生存率估计： 58% 年 P0.0001 220例患者 H一线治疗的 7年总生存率估计是 17，中位 OS为 2.5年 Hermine研究 ：曲妥珠单抗治疗进展后继 续使用曲妥珠单抗的获益 7年随访 E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617 HER2阳性 MBC既往一线 曲妥珠单抗 +紫杉类 或 曲妥珠单抗 单药

16、或非紫杉类 (n=156) GBG-26 研究 von Minckwitz et al 2008 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks 卡培他滨 1250 mg/m2 bid d1-14 q21d + 继续曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w (n=78) 卡培他滨 1250 mg/m2 bid d1-14 q21d (n=78

17、) R Trial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG 既往使用蒽环类、紫杉 烷类和曲妥珠单抗治疗 以前未用过卡培他滨 可测量病灶 LVEF正常 拉帕替尼 1250 mg/d po qd + 卡培他滨 2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk 卡培他滨 2500 mg/m2/d po 第 1-14天 q 3 wk 分层 病灶部位 病变分期 *转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗 n=528 随 机 分 组 EGF100151:曲妥珠单抗 治疗进展后卡培他滨 拉帕替尼 治疗 HER2阳性 MBC的随

18、机 研究 EMEA lapatinib SmPC; US lapatinib PI 2007; Ryan et al 2008 A中位 TTP (月 ) 患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗 EGF100151:曲妥珠单抗 治疗进展后 拉帕替尼 +卡培 他滨显著延长了 HER2阳性 MBC的 TTP 1.3 月 时间 (周 ) 10 0 20 40 50 60 70 80 100 30 18.3 (4.2)a 23.9 (5.5)a 拉帕替尼 + 卡培他滨 卡培他滨 Hazard ratio=0.72 p=0.008 90 0 20 40 60 80 100 进展概率 (%) GBG-2

19、6研究 曲妥珠单抗 一线治疗进展，换用卡 培他滨继续联合曲妥珠单抗延长 TTP von Minckwitz et al 2007 曲妥珠单抗 + 卡培他滨 卡培他滨 TTP概率 24.3 (5.6)a 36.9 (8.5)a 120 10 0 20 40 50 60 70 80 100 30 90 110 时间 (周 ) a中位随访时间 : 11.8 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 联合 赫赛汀 治疗，无进展生存时间更具优势 HR 0.69 P=0.03 GBG-26： 联合 曲妥珠单抗 改善总生存 74 77 66 68 50 59 33 47 21 27 10 15 8 6

20、 3 1 2 1 20.4a HR=0.76 (双侧检验 p=0.26; 单侧检验 p=0.13) 25.5a a中位生存月 von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025. 曲妥珠单抗 + 卡培他滨 卡培他滨 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 10 20 30 40 自第一次进展起时间 (月 ) OS概率 研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀 治疗，即时在疾病进展后，换 用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效。 拉帕替尼 1000 mg qd + 继续曲妥珠单抗 2 mg/kg qw (n=148) HER2阳性 MB

21、C (FISH) 既往 曲妥珠单抗 为基础的方案治疗后进展 (prior chemo / Herceptin therapies = 4-5 / 3) 拉帕替尼 1500 mg qd (n=148) R EGF104900:曲妥珠单抗 治疗进展后拉帕替尼 曲妥珠单抗 治疗 HER2阳性 MBC的随机 研究 OShaughnessy et al 2008 PD 4周后交叉 (73 pts) 主要终点 : 无进展生存 (PFS) PFS概率 0 10 20 30 40 自随机后时间 , 周 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 50 60 患者人数 148 148 73 53 42 21

22、 27 13 8 5 2 0 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 拉帕替尼 HR=0.73; p=0.008 OShaughnessy et al 2008 12.0 8.1 EGF104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后 曲妥珠单抗 +拉帕替尼显著延长 PFS Blackwell et al 2010 a中位 OS (月 ) 时间 (月 ) 148 148 88 65 43 28 1 25 13 64 47 121 102 生存概率 (%) 0 20 40 60 80 100 0 10 20 25 5 15 30 35 14.0a 9.5a 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 (n=146) 拉帕替尼 (n=14

23、5) Hazard ratio=0.74 p=0.026 Not within EMEA-approved indication for Herceptin EGF104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后 曲妥珠单抗 +拉帕替尼显著延长 OS T-DM1 Emtansine 释 放 抑制微管聚合 细 胞内 摄 HER2 LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. T-DM1 溶 酶 体 细 胞核 P P P EMILIA 研究设计 分 层 因素 : 全球范 围 , MBC或不可手 术 的 LABC既往化 疗 次数 , 出 现 内 脏转 移 主要 终 点 :

24、独立 评审 的 PFS, OS, 及安全性 次要 终 点 : 研究者 评 估的 PFS, ORR, 缓 解 时间 , 症状 进 展 时间 1:1 HER2+ (central) 局部晚期或转移性 乳腺癌 (N=980) 既往紫杉类和曲妥珠单 抗治疗 转移性乳腺癌治疗后疾 病进展或辅助治疗 6个 月内的疾病进展 PD T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV 卡培他滨 1000 mg/m2 口服 bid, days 114, q3w + 拉帕替尼 1250 mg/day 口服 qd PD HER2阳性乳腺癌的新药 ADC, antibody-drug conjugate; T-DM1, tr

25、astuzumab DM1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin; HSP, heat-shock protein; VEGF, vascular endothelial growth factor Pertuzumab Monoclonal antibody that inhibits dimerisation of HER2 T-DM1 Trastuzumab-based ADC delivering cyto

26、toxic drug (DM1) specifically to HER2-positive tumour cells eg GDC0941 Small molecule selectively binding PI3K isoforms to inhibit the PI3K / Akt signalling pathway Lapatinib Reversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase eg Neratinib Irreversible inhibitor of EGFR, HER2 and HER4 tyrosine kin

27、ase eg Everolimus Small molecule inhibiting mTOR signal transduction eg Tanespimycin Antineoplastic antibiotic inhibiting HSP 90 eg Bevacizumab Monoclonal antibody inhibiting VEGF HER2 dimerisation inhibitor PI3K inhibitors Tyrosine kinase inhibitors mTOR inhibitors HSP 90 inhibitors VEGF receptor i

28、nhibitors HER2 ADC HER2阳性 MBC治疗 小结 （ 1） HER2阳性 MBC患者，推荐曲妥珠单抗为基础的治疗 蒽环类化疗失败的 HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合 紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案 紫杉类治疗失败的 HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以 联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物 HER-2与 HR阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用 曲妥珠单抗联合 AI治疗 曲妥珠单抗治疗疾病进展后 : 继续曲妥珠单抗，换用化疗药物 拉帕替尼 +卡培它滨 曲妥珠单抗 +拉帕替尼 新药 帕妥珠单抗、 TDM-1、依维莫司、 Neratinib HER2阳性 MBC治疗 小结 （ 2）