美沙拉秦的合成

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1、美沙拉秦的合成一、美沙拉秦的概述英文名称： 5-Aminosalicylic acid其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、2-羟基-5-氨基苯甲酸；3-羧基-4-羟基苯胺；间氨基水杨酸；5-氨基 -2-羟基苯甲酸化学结构：分子式：C7H7NO3分子量：153.14CAS 登记号：89-57-6化学性质：白色全粉红色结品，熔点约280 C （分解）。溶于盐酸，略溶于 热水，微浴于冷水或乙醇。用途：抗结肠炎药。为抗慢性结肠炎药抑氮磺毗啶（SASP）的活性成分。疗 效与SASP相同，适用于因副作用和变态反应而不能使用 SASP的患 者，国外己广泛用于治疗溃疡性结肠炎。又为抗

2、结核药。主要用于 溃疡性结肠炎，是治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的首选药物，为 抗慢性结肠炎柳氮磺毗啶（SASP）的活性成分，适用于因副作用和变 态反应而不能使用柳氮磺毗啶的患者。抗结肠炎药大多数病人应用 本品后无柳氮磺胺毗啶的副作用，少数人有头痛、腹痛、腹泻、恶 心发生。由于本品在肠道内释放，故不能与乳果糖（半乳糖苷果糖）以及能使pH值降低的药物共用；肾功能不全者不宜使用，老年人 慎用。药物毒理：根据临床结果，美沙拉秦经口服和直肠给药的治疗价值是因其 与炎性肠道组织的直接局部作用，并不是因其通过全身吸收而 产生药理作用。炎性肠道疾病患者的炎性肠道组织出现白细胞 移行加快、异常细胞因子产生加快、

3、花生四烯酸代谢物的产生 加快，特别是白三烯B4及自由基形成加快。美沙拉秦具有体内 和体外药理作用，可抑制白细胞的趋化作用、降低细胞因子和 白三烯的产生及清除自由基。用法与用量：成人常规剂量口服给药 1、溃疡性结肠炎：（1）急性发作，每次 1g，每日4次。（2）维持治疗，每次0.5g，每日3次。2、Crohn病：每 次1g，每日4次。直肠给药每次1粒栓剂，每日1-2次。儿童常规剂量口服给药对于 2岁以上儿童，每日20-30mg/kg，分 次给药3002二、目的与要求1、掌握硝化、还原反应原理。2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能。3、了解水杨酸类抗炎药的构效关系。三、实验原理HOOCHOOCHO

4、OCHOHNO.3H2SO4HONO2Na?S2O4NH3四、仪器和试剂冷凝管、温度计、滴液漏斗、三口瓶、电磁搅拌器、烧杯、量筒名称性状分子量密度g/ml熔 点八、 /C沸 点八、 /C规格用量摩尔 数摩尔 比水杨 酸白色 结品 性粉 末138.121.44158211CP7.0 g0.052.0浓硝 酸无色液体63.011.526-42120.5CP6.0 ml0.1455.8冰醋 酸无色透明液体60.051.04 916.297.4CP1.5 ml0.0251.05-硝 基2 羟基 苯甲 酸淡黄色结品183.121.65228230-自制2g0.01 11保险 粉白色 结品 粉末174.1

5、12.1330 01390CP3g0.0171.54五、实验方法（一）5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备（硝化）在装有冷凝器（附有空气导管和碱池吸收）、温度计和滴液漏斗的100ml三口瓶中，加入水杨酸7.0g、水15ml、冰醋酸1.5ml，电磁搅拌下， 升温至50C时滴加0.5ml浓硝酸，升温至70 。时，继续缓缓滴加剩余的 5.5ml浓硝酸，保持反应温度在70-80 C，滴毕，继续保温反应1h。稍冷， 倒入75ml冰水中，放置1h。抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入 75ml水加热至全部溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得淡黄结品, mp227-230 C.三口瓶中加入水 杨酸7.0g、水 15

6、ml、冰醋酸 1.5ml电磁搅拌升温至50 C滴加0.5ml浓 硝酸升温至70 C滴加剩余的 5.5ml浓硝酸保持反应温度在70-80 C，滴毕，继续保温反应1h 抽滤，用水洗涤，得粗品稍冷，倒入75ml冰水中， 放置1h将粗品加入75ml水加热至全 部溶解，热抽滤，滤液充分冷 却，抽滤，得淡黄结品（二）美沙拉秦的合成（还原）在三颈瓶中加入5-硝基-2-羟基苯甲酸2g，水20ml，加热至沸腾，得 橙色悬浊液。然后一勺勺缓慢添加保险粉3g，5分钟加完。沸腾一小时后， 冷却，用醋酸（约10ml ）调pH=7，然后改稀硫酸调pH=1，有大量固体析 出。用Na2CO3水溶液调pH=3，液面上漂着一层灰

7、白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品，mp274 C（ dec ）。在三颈瓶中加入5-硝 基_2羟基苯甲酸2g，加热至沸腾，得橙色悬浊液一勺勺缓 慢添加保 险粉3g，5分钟加完水 20ml沸腾一小时 冷却用醋酸（约10ml ） 调pH=7，然后改稀 硫酸调pH=1，有大 量固体析出用Na2CO3水溶液调 pH-3，液面上y 一层 灰白色固体抽滤，水洗，干燥，得粗品注释：1、硝化反应是放热反应，滴加醋酸时，滴加速度套尽可能慢，同时 小心控制加热，以保持反应温度在 70-80 C。2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。过滤速度应尽可能快， 以避免产物在漏斗上析出。3、在5-硝基-2-羟基苯甲酸的制

8、备时，如果未全溶，再加入少许水。六、讨论1、写出硝化反应机理答：硝化反应需要浓硝酸和浓硫酸组成的混酸作硝化试剂，农历算在 反应中并不是起脱水剂的作用，而是与浓硝酸反应生成硝基正离子（+NO ）， 其反应如下：水杨酸类抗炎药的构效关系。答：1 ）水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低， 保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。2）若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。3）分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林 制成盐或酯，可减小副作用。4）水杨酸苯环的5位引入芳环，可使其抗炎活性增加。 加热溶解5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水杨酸易溶

9、于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。 为什么要控制反应温度？答：反应温度大于70 C时，会有棕色NO2气体产生，所得产品呈浅 褐色，生成其它杂质，影响产品质量。因此需注意严格控制反应温度。 水杨酸能消化反应生成5-硝基水杨酸吗？为什么只在第5个C上硝化 而其它苯环上的C上的H不被取代呢？答：水杨酸能硝化反应生成5-硝基水杨酸。因为取代基上的定位效应，H?Sa + HONC&= H2（ ）NO2 + HS（XH26NO3 =HaO+NO2h2o + h2so4 h3o+ hso；总反应 2H2SO4 + HONO2 H3cr+ Na +2HSO；硝基正离子就是硝化反应的亲电试剂，它首先

10、进攻苯环生成a络合物，然后 b络合物失去H+,生成硝基苯。这与取代基的定位规则有关：-COOH是钝化基（在间位上反应），-OH是 活化基（在邻位或对位上反应），故水杨酸能硝化反应生成5-硝基水杨酸。6、如何控制硝化反应条件？答：一、振荡由于苯不溶于混酸,反应只能在界面处发生。振荡可以增加反 应物分子间的碰撞机会。在条件许可的情况下，尽可能地连续振荡，使苯与混酸充 分接触，充分反应。二、控制好反应温度苯的硝化，正反应为放热反应。降低温 度，能使反应向生成硝基苯的方向移动，提高硝基苯的产率，副反应也减少，但反应 速度减慢。7、硝基的还原还可以采用那些还原方法？答：1）用金属加盐酸还原，常用金属是锌

11、、铁等，适合对酸稳定的化合物；2）用催化氢化，除了你提到的催化剂，还有Pt、Ni等催化剂，温和还原的话（室温稍加压）可以只还原硝基；3）氢化锂铝，这是比较强的还原剂，除了双键三键之外全部还原。以上均还原为氨基。以下是硝基苯的一些特征还原反应：4）用锌在弱酸性条件下还原为苯基羟胺；5）用锌在碱性条件下还原，水溶液得偶氮苯，醇溶液得氢化偶氮苯。七、改进方案（一）1、反应方程式如下:反应分两步进行：第一步以苯胺为原料经重氮化偶联反应合成了中间 产物5 一苯基偶氮水杨酸，第二步采用连二亚硫酸钠为还原剂进一步将中 间产物还原成美沙拉秦，反应收率59. 3% （质量分数），产品纯度可达98 % 以上。2、

12、改进优势：苯基偶氮还原二步法合成了美沙拉秦。低温下苯胺与稍过量的盐酸、 亚硝酸钠发生重氮化反应生成氯化重氮苯，所得溶液继续与水杨酸在pH =8时偶合得到中间产物5一苯基偶氮水杨酸钠。第二步以连二亚硫酸钠为还 原剂进一步将5 一苯基偶氮水杨酸钠还原为目标产物美沙拉秦。反应收率 59. 3%，产品纯度可达98% （质量分数）。该合成路线操作简便，产品收率 高，具有一定的开发应用价值。(二)混酸法改进美沙拉嗪的合成1、反应方程式如下：2、实验部分(1) 5-硝基水杨酸的制备水杨酸13.8 kg (100 mol)悬浮于7L水中，65 C搅拌下慢慢滴加已配 好并经冰水浴冷却的混酸(20L浓HS:14.

13、5L(200 mol)浓HNO,保温反应 2 h ,冷至室温,过滤，滤渣水洗2次,得浅黄色固体(2),mp 2273230 C。(2 )美沙拉嗪的合成25L水加热至60 C以上,加入17L浓HCl和4.5 kg铁粉，加热至沸，将 上述制得的5-硝基水扬酸与9.5 kg铁粉交替投入，保温反应2h。降至室温, 过滤,滤液加入40% NaOH调节pH至碱性,过滤,滤液再加热至80 C,加入保 险粉至溶液完全褪色(约2.5 kg保险粉)，过滤，冷却后加40%硫酸至呈弱酸 性(pH=2-3),过滤，干燥得浅灰色固体。将上述粗品溶于40 L水和3 6L36% HCl中，加入活性炭，加热至沸，热滤,冷却全室

14、温，搅拌下滴加15 %氨水至 pH23,过滤,用冰水洗涤，干燥得灰白色固体5.9 kg ,熔点278.2 279.80 C。3、改进优势：(1) 采用水杨酸与硝酸的摩尔比为1 ：2，反应时间为2 h和反应温度为 65C的硝化反应工艺条件进行制备，条件温和，易于控制；(2) 反应温度大于70 C时,会有棕色NO2气体产生，所得产品呈浅褐色， 生成其它杂质，影响产品质量。故此，需注意严格控制反应温度；(3) 5-硝基水杨酸与水杨酸通过溶于水中，加热至沸，热滤分离。我们在实 验中观察到，两种化合物在热水中的溶解度相差不大，此处分离会造成 5-硝基水杨酸损失过大，又鉴于水杨酸对5-硝基水杨酸的还原反应无影 响,故可不经提纯，硝化后产物直接还原；(4) 本工艺路线产生的杂质均可通过冷水洗脱，精制工艺简单，易于 操作。八、参考文献1、谭载友、刘天穗、邹更新、吕竹芬、徐晓彬、薛莲芳、林彬，混酸法 改进美沙拉嗪的合成，广州化工，2003年31卷第1期，p37-38;2、张玮、张坤玲、杜娜，新型抗溃疡性结肠炎药物的合成研究，当代 化工，第37卷第1期，2008年2月；p63-67 ；3、张昌军、陈小全、周秀艳、左之利、邵辉莹，药物美沙拉秦合成工艺 的改进，山东农业大学学报(自然科学版)，2006 . 37 (2) : 22522 ；