医学交流课件：从药理学角度看ICS+SABA在儿童哮喘治疗中的作用

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1、1.Barnes PJ,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-8442.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志2008;46(10):745-753粘液高分泌增生嗜酸性粒细胞肥大细胞过敏原Th2 细胞血管扩张（新血管形成）血浆渗出水肿嗜中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞胆碱能反射上皮脱落上皮下纤维化感觉神经激活神经激活成纤维细胞气道平滑肌细胞气道上皮支气管收缩肥大/增生皮下组织层哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，这些细胞包括2：炎性细胞：嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等气道结构细胞：气道平滑肌细胞和上皮细胞等这种慢性炎

2、症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作性的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧2。19581958年年地塞米松地塞米松1 119671967年年二丙酸倍氯米二丙酸倍氯米松松(BDP)(BDP)19741974年年布地奈德布地奈德（BUDBUD）19761976曲安奈德曲安奈德（TAATAA）19841984年年氟尼缩松氟尼缩松（FNSFNS）19931993年年丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松2 2(FP)(FP)20052005年年糠酸莫米松糠酸莫米松 20122012年年环索奈德环索奈德3 320122

3、012年年糠酸氟替卡松糠酸氟替卡松3 31.Bunim JJ,et al.Studies on Dexamethasone.A new synthetic steroid,in rheumatoid arthritis-a preliminary report2.周新.长期吸入丙酸氟替卡松对支气管哮喘患者肾上腺皮质功能的影响中国呼吸与危重监护杂志.2013;2(1);25-26.3.国家食品药品监督管理总局.http:/Barnes PJ et al.Am J Respir Crit Care Med.1998 Mar;157(3 Pt 2):S1-53抑制气道上皮细胞中多种炎性基因转录，继而

4、减轻气道壁炎症 Inhaled corticosteroids may inhibit the transcription of several“inflammatory”genes in airway epithelial cells and thus reduce inflammation in the airway wallHorvath G,et al.Eur Respir J 2006;27:172187.细胞外细胞浆糖皮质激素蛋白质合成细胞核快速反应（非经典途径）延迟反应（经典途径）直接DNA结合转录因子失活膜结合胞浆受体与细胞膜的非特异性作用cGR：胞浆糖皮质激素受体mGR：膜糖

5、皮质激素受体LBD：配体结合域DBD：DNA结合域Hsp90：热休克蛋白90RE：反应元件NF-B：核因子-BAP-1：激活蛋白-1需数小时发挥抗炎作用仅需数分钟或数秒钟即可发挥抗炎作用胞内受体胞内受体膜受体膜受体定位细胞浆细胞膜分子量70-97kD 97-150kD数量175-90%10-25%解离常数119.5nM239nMu 与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1。u 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才能启动非经典途径2-3。1.刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-2232.Buttg

6、ereit F et al.Ann Rheum Dis 2002;61;718-7223.Buttgereit F et al.Steroids 2002;67:529-534高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效Sympathetic neuronal cellVascular smooth muscle cellExtraneuronal uptake(metabolism)EMT1-adrenoreceptorNeuronal uptake(re-use)布地奈德(BUD)具有呼吸道选择性16、17位亲脂性乙酰基团二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替

7、卡松(FP)21位羟基能与脂肪酸可逆地共价结合，使BUD有高亲脂性和适当的水溶性C21位游离羟基16 和17位加入了亲脂基团-增加了糖皮质激素受体的亲和力-增加了摄取及局部的应用-全身吸收后快速代谢失活1.Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34;2.2.Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-1413.Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C414.Hochhaus G,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(Suppl

8、 2):S7S15疗疗 效效(Benefits)局部抗炎作用局部抗炎作用全身不良反应全身不良反应 l 药物活性l 肺部沉积量l 药动学特性 药理学特性药理学特性l全身反应小：全身反应小：口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小l效力强：效力强：受体亲和力高 透过粘液层快l延长肺部反应时间延长肺部反应时间：肺沉积率高 滞留时间长H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.风风 险险(Risks)药药 物物GC受体亲和力受体亲和力抗炎强度抗炎强度受体结合时间人肺人肺（皮肤变白作用）（皮肤变白作用）T1/2T1/2全身用氢化可的松0

9、.13地塞米松11局部用BDP/BMP0.5/13.5600/4507.5h布地奈德9.49805.1h氟替卡松18120010.5h*以地塞米松的强度为1*卞如濂 2004年五月版结论：布地奈德与受体亲和力强、局部抗炎强度是地塞米松的1000倍！Mendes ES et al.Eur Respir J.2003;21(6):989-93.水溶性与脂溶性两方面达到合理适宜的平衡，才能既快速通过粘液层，与受体结合发挥作用结合发挥水溶性水溶性（g/ml）脂溶性脂溶性（log P）溶解时间溶解时间二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松0.134.40 5 h布地奈德布地奈德163.246 min丙酸氟替卡松丙

10、酸氟替卡松0.144.20 8 h高亲脂性意味着水溶性的降低，使药物停留在粘液层表面的时间更长，更易随纤毛运动被清除高亲脂性意味着水溶性的降低，使药物停留在粘液层表面的时间更长，更易随纤毛运动被清除1.Reichmuth D.Drugs Today 2001;37:3002.Engel T et al.Allergy.1991;46:547-553单剂布地奈德快速改善FEV1%255606570750123456789布地奈德 1600 g安慰剂时间(小时)*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P0.05FEV1%预计值*不同鼻用糖皮质激素起效时间表不同鼻用糖皮质激素起效时间表

11、1一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）布地奈德布地奈德3小时小时丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松12小时小时二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松3天天莫米他松莫米他松7小时小时Dalby C et al.,Respir Res 2009,10(1):104 一项多中心的随机、双盲、双模拟及双通道交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.4%正常值），给予单剂量的布地奈德/富莫特罗400/12g或氟替卡松500/50g，收集给药后超过6小时

12、的自发产生的痰，4-14天后经过洗脱期后交叉。亲水性不足影响ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。酯化作用胞膜受体胞浆受体无活性布地奈德酯化物酯解作用延长药物气道停留时间，确保长效抗炎作用布地奈德酯化作用布地奈德酯化作用 延长了抗炎作用时间延长了抗炎作用时间 增加了呼吸道的选择性增加了呼吸道的选择性总药量 原型药物 酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%

13、)1.10.7(70%)1.1肌肉注射 1 nmol/rat(250g)气管内滴注 1 nmol/rat(250g)气管血浆 总药量 原型药物 酯化药物肺（%）012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应24时间（小时）时间（小时）体循环（%）01220406080100024T1/2 18hT1/2=2.8hEdsbcker S et al.Respir Drug Delivery.1998:71MILLER-LARSSON A,et al.Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630 u 将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点

14、检测放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分钟2小时6小时吸入后时间吸入后时间10组织内放射活性组织内放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德气管和主支气管气管和主支气管布地奈德 vs.氟替卡松布地奈德 vs.倍氯米松P值均为0.002滞留时间：布地奈德 氟替卡松 倍氯米松Effect of BUD and flutlasone(FP)on the second TNF-a peak in lavage fluid collected in ADX rats at 6 h after LPS(100 mg)instillation.BUD or FP at 25 nm

15、ol/kg body weight was instilled intratracheally 1h(A)or 6 h(B)before LPS.Mean SEM;n=20 for NaCl,n=23 for BUD and FP.Miller-Larsson A,et al.,Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461 治疗作用治疗作用(局部局部)ADR(吸收吸收)激素受体亲合力口服生物利用度低肺部沉积率系统清除率高/半衰期短气道滞留率组织分布容积小Derendorf H et al.Eur Respir J.2006;28(5):1042-50

16、.从肺部完全吸收沉积在肺部（10%-15%）肺部胃肠道口服生物利用度从肠道吸收肝脏口咽部吞咽（50%-90%）全身副反应全身循环首过代谢失活1.Derendorf H et al.J Allergy Clin Immunol.1998 Apr;101(4 Pt 2):S440-62.Derendorf H et al.Eur Respir J.2006;281042-1050.3.Peter T et al.Br J Clin Pharmacol,51,400-4094.Shashank Kohatagi et al.J Pharmacol 2004;44:37-47在相同剂量和相同吸入装置条

17、件下：在相同剂量和相同吸入装置条件下：布地奈德布地奈德有更好的局部作用、全身副作用小、反复应用易蓄有更好的局部作用、全身副作用小、反复应用易蓄积积Protein-Binding Fraction(%)Total Clearance(L/h)Volume of distribution(L)Half-Life(t1/2;h;IV)Bioavailability(%)OralinhaledBDP/BMP87/NA120/15020/4240.5/2.713/2620/36Budesonide88841832.81128Fluticasone90693187.81161.Lipworth BJ.Ar

18、ch Intern Med.1999;159(9):941-55.2.Derendorf H et al.Eur Respir J 2006;28:104210503.申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511对于被吞咽的吸入药物部分，从胃肠道吸收，通过门脉循环到肝脏，经首过代谢变成失活的代谢产物1。从胃肠道吸收并躲避肝脏首过代谢后进入体循环的药物呈原形存在，可导致肺外副反应发生2。不同ICS的首过代谢率不同，如BDP仅为60-70%，而BUD高达90%以上，因此BUD雾化吸入的临床安全性更高3。1.Thorsson et al,1996,1997;Klln and Thor

19、sson,20032.Dr William Jackson.Pulmicort monograph.2008:45250200150100500药物剂量(g)250200150100500药物剂量(g)AavAav012243648 6072 8496 108012243648 6072 8496 108首次给药后时间(小时)组织血浆组织血浆布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松首次给药后时间(小时)Lipworth BJ,et al.Arch Intern Med 1999;159:941-55.0.20.40.81.62.0激素剂量（mg/d）020406080100尿皮质醇抑制率（%）氟替卡松

20、氟替卡松丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松曲安奈德曲安奈德布地奈德布地奈德一项荟萃分析，纳入21项研究，评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24)：400ug/d，布地奈德800组(n=24)：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24)：布地奈德800ug/d+维生素D 500IU，对照组(n=24)：孟鲁司特根据年龄5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)

21、(OC)、碱性磷酸酶、碱性磷酸酶(ALP)(ALP)，骨吸收指标，骨吸收指标 :型胶原交联型胶原交联C C端端肽肽(sCTxsCTx)均无明显影响均无明显影响1 11.Stelmach I et al.Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 24(2011)414-420分组骨代谢指标平均差值P值对照组(n=24)vsICS400组(n=24)OC (ng/mL)2P0.05ALP(U/L)3.9P0.05sCTx(ng/mL)0.33P0.05对照组(n=24)VsICS800组(n=24)OC (ng/mL)0.3P0.05ALP(U/L)2P0.05sCT

22、x(ng/mL)0.11P0.05对照组(n=24)VsICS800联合VitD组(n=24)OC (ng/mL)8P0.05ALP(U/L)17P0.05sCTx(ng/mL)0.067P0.05Pedersen S et al.Growth and adult height in children treated with budesonide for 5 years in the START study.ATS,2004,Abstract A37.STARTSTART研究研究1 1：一项为期：一项为期5 5年的国际多中心研究纳入年的国际多中心研究纳入29382938例例5-155-15岁

23、轻度持续性哮喘患者，岁轻度持续性哮喘患者，1111岁以下的儿童接受布地奈德干粉剂吸入岁以下的儿童接受布地奈德干粉剂吸入200g200g治疗，治疗，1111岁以上的儿童接受布地奈德岁以上的儿童接受布地奈德400g400g治疗，每天一次。治疗治疗，每天一次。治疗3 3年后均接受布地奈德治疗，持续年后均接受布地奈德治疗，持续2 2年，观察患儿的身高。年，观察患儿的身高。STARTSTART研究结果：布地奈德治疗研究结果：布地奈德治疗2 2年及年及5 5年后，患儿的身高与未用激素的同龄儿童相比均年后，患儿的身高与未用激素的同龄儿童相比均无显著差异。无显著差异。Sharek PJ,Bergman DA.

24、Cochrane Database Syst Rev.2000;(2):CD001282.一项纳入3项RCT研究的meta分析，结果显示，吸入二丙酸倍氯米松200mcg，每日两次，用于治疗轻中度哮喘患儿，平均每年降低身高1.54cm(95%CI-1.15,-1.94)。n 妊娠期哮喘妊娠期哮喘控制不佳会增加多控制不佳会增加多种不良事件，包括早产、宫内发种不良事件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、围产儿死亡和育迟缓、低体重、围产儿死亡和先兆子痫等；先兆子痫等；n 指南强调了妊娠期哮喘控制的指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性，并推荐吸入性激素作为重要性，并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的中重度哮喘

25、孕妇的一线治疗一线治疗；n 布地奈德布地奈德是是唯一被唯一被FDA批准批准的的妊娠药物分级为妊娠药物分级为B级的吸入性激级的吸入性激素。素。Ensio Norjavaara,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.布地奈德雾化液布地奈德雾化液二丙酸倍氯米松雾化液二丙酸倍氯米松雾化液Vaghi A,Berg E et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2):151-3.平均高出平均高出2-32-3倍倍 一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射

26、雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。OmronOmron二丙酸倍氯米松布地奈德Vaghi A,Berg E et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2):151-3.疗疗 效效(Benefits)局部抗炎作用局部抗炎作用全身不良反应全身不良反应 l 药物活性l 肺部沉积量l 药动学特性 药理学特性药理学特性l全身反应小：全身反应小：口服生物利用

27、度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小l效力强：效力强：受体亲和力高 透过粘液层快l延长肺部反应时间延长肺部反应时间：肺沉积率高 滞留时间长H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.风风 险险(Risks)沙丁胺醇特布他林1.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB008712.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB010013.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-64。程兆忠程兆忠,等等.山东医药山东医药.1999;39(20):44

28、-45特布他林沙丁胺醇脂溶性1,2LogP=0.55LogP=0.44Ot50起效时间(min)33.0 0.43.30.3维持时间4（吸入）46h34h结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.受体激动剂对受体激动剂对游离人体支气管游离人体支气管扩张效应的比较扩张效应的比较1.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;1

29、92:371-376 2.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随随机吸入增加剂量的沙丁胺醇机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给先给0.1mg+30分钟后再给分钟后再给0.2mg)或特布他林或特布他林(先给先给0.25mg+30分钟后再给分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及）以及FEV1等观察药物等观察药物疗效疗效特布他林与沙丁胺醇特布他林与沙丁胺醇2次给药后次给

30、药后 PEFR变化变化1结论：在开始结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可张作用即可显著显著(significant)增加。特布他林有一个增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第次吸入后的第3、4尤其尤其是第是第5小时小时PEFR值显著值显著(significantly)大于沙丁胺醇。大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化变化2FEV1变化（变化（L)时间（分钟）时间（分钟）结论：结论：第第3、4小时的小时的FEV1值特布他林比值特布他林比沙丁胺醇更显著增大

31、沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予例哮喘患者先后给予250g的特布他林和的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观的沙丁胺醇吸入，观察给药后察给药后4小时内的小时内的FEV1变化变化P=0.02P=0.05特布他林特布他林沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林沙丁胺醇沙丁胺醇小时小时 30MIN第第1次吸入次吸入单倍剂量单倍剂量第第2次吸入次吸入单倍剂量单倍剂量PEFR的改变（的改变（L/min)(n=12)(n=12)1.1.程兆忠程兆忠,等等.山东医药山东医药.1999;39(20):44-45.1999;39(20):44-452 2 王志强王志强

32、.等等.选择性选择性2 2受体激动剂的研究进展受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.,2012,18(2):47-50.1受体2受体1受体产生的心血管副作用受体产生的心血管副作用1特布他林：异丙肾上腺素特布他林：异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素氯丙那林氯丙那林非诺特罗非诺特罗特布他林特布他林J.N.Sahay,et al.Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6药 物心 悸发生率（例数）震 颤发生率（例数）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%（5）结果：沙丁

33、胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）在一项在一项随机交叉双盲对照研究随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者中，气道痉挛的患者(n=20)(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱静脉缓慢注射氨茶碱(250 mg)(250 mg)、特布他林特布他林(500(500 g)g)、沙丁胺醇、沙丁胺醇(250(250 g)g)，观察，观察FEVFEV1 1、血压心率等指标。、血压心率等指标。D.GIOULEKAS,et al.Respiratory Medicine.1996;90:205-209结论：清晨特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的结论：清晨特布他林比沙丁

34、胺醇对哮喘患者的PEF改善显著（改善显著（P=0.016），），夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善更为显著（改善更为显著（P=0.008），可以），可以减少夜间憋醒减少夜间憋醒。特布他林对慢性哮喘患者清晨/夜间PEF的改善比沙丁胺醇更好清晨PEF（L/min）平均值（标准差）夜间PEF（L/min）平均值（标准差）特布他林（Turbuhaler）(0.5mg,tid)*3W426（117）446（130）沙丁胺醇（Rotahaler）(0.4mg,tid)*3W410（117）428（125）二组间差异P=0.016P=0.008一项开放随机一项开放

35、随机自身交叉自身交叉研究，选取慢性哮喘患者研究，选取慢性哮喘患者32例，分别吸入特布他林例，分别吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇或沙丁胺醇0.4mg,tid,3周，计算清晨和夜间周，计算清晨和夜间PEF平均值平均值药物观察内容FEV1（L）PaO2(mmHg)VD/VE(%)沙丁胺醇用药前0.98（0.06）71.86（2.52）32（2.20）用药后1.34（0.09)68.75（3.01）36.9（1.93）改变0.36*（0.05)-3.11*（1.33）4.9*（2.33）特布他林用药前0.98（0.05)70.69（2.44）38.1（2.71）用药后1.34（0.09)69

36、.39（1.70）36.4（1.98）改变0.36*（0.05)-1.30（1.77）-1.7（1.71）14例可逆性气道阻塞患者例可逆性气道阻塞患者(n=14)（男性，平均年龄（男性，平均年龄55.5岁）的岁）的随机自身随机自身比较研究，随机吸入特布他林气雾剂比较研究，随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂和沙丁胺醇气雾剂200 g，检测，检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等、血气分析、心率血压、通气功能等同一组内用药前后同一组内用药前后*P0.05 VE：每分呼气量（：每分呼气量（L）VD/VE：生理死腔通气量比率：生理死腔通气量比率结果：结果：两组间两组间FEV1均有增

37、加，特布他林用药前后均有增加，特布他林用药前后PaO2无明显差异；沙丁胺醇用药前后无明显差异；沙丁胺醇用药前后PaO2有明显差异有明显差异(P0.05)(沙丁胺醇的明显升高，无效通气增加，加上沙丁胺醇的明显升高，无效通气增加，加上2受体激动剂对通气受体激动剂对通气/血流比的影响，导致血氧分压降低作血流比的影响，导致血氧分压降低作用比特布他林更明显用比特布他林更明显)Luke Harris.Thorax 1973;28:592-595.用药用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较(n=14)Bousquet et al.Am J Respir Crit C

38、are Med.2000;161:1720-1745促进气道细胞膜上 2受体合成 缓解支气管痉挛加强激素受体敏感性速效 2受体激动剂高剂量吸入激素舒张气道平滑肌抑制气道高反应性非基因作用减少局部微血管渗漏 控制气道非特异性炎症抗炎解痉BUD vs TER vs SAL 血药浓度曲线1.H.Kaiser et al.Br J Clin Pharmacol,1999;48,309-3162.H.T.Nilsson et al.Europ.J.clin.Pharmacol.1976;:10:1-73.W.T.SIMPSON.Postgrad.Med.J.1971;Suppl.,47,35-392联用SABA和ICS获国内外指南的推荐，是哮喘急性期用药的优选治疗方案布地奈德和特布他林联合使用是哮喘急性发作治疗的理想方案之一小气道炎症与哮喘严重程度密切相关，SABA药物靶点主要位于小气道支气管平滑肌，是急性发作缓解治疗的首选药物特布他林2受体选择性更强，作用时间较长，且心血管不良反应较少，是SABA中的更优选择哮喘急性发作是由炎症因子共同作用，故需要选择针对多靶点的治疗药物，其中ICS是更优选择布地奈德疗效更好，安全性较高，是ICS中的优选药物