益生菌对雌激素代谢及相关妇科疾病的研究

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1、益生菌对雌激素代谢及相关妇科疾病的研究摘要:人类肠道内包含的微生物与人类宿主之间保持着动态平衡，一旦发生微生物群落失调， 可能会影响雌激素的代谢从而导致很多相关妇科疾病。妇科疾病可能改变全身各部位的微生 物群，反过来，微生物群的组成可以影响妇科疾病的疗效。通过益生菌或微生物移植对微生 物群进行调节，可能有助于提高妇科疾病的治疗效果。本文综述了雌激素代谢与常见妇科疾 病的关系，分析了益生菌调控体内雌激素代谢的主要途径，并总结了益生菌用于常见妇科疾 病治疗及预后的临床方法，以期为益生菌在雌激素依赖性妇科疾病的预防和治疗提供理论参 考。关键词：益生菌；雌激素；妇科疾病Effects of probi

2、otics on estrogen metabolism and related gynecological diseasesAbstract: There is a dynamic balance between the microorganisms in the human intestine and the human host. Once the microbial community is out of balance, it may affect the metabolism of estrogen, which leads to many related gynecologica

3、l diseases. Gynecological diseases may change the microbial groups in all parts of the body, in turn, the composition of the microbiota can affect the efficacy of gynecologic diseases. Probiotics or microbial transplantation to regulate the microbiota may help to improve the therapeutic effect of gy

4、necological diseases.This paper reviews the relationship between estrogen metabolism and common gynecological diseases, analyzes the main ways of probiotics regulating estrogen metabolism in vivo, and summarizes the clinical methods of probiotics in the treatment and prognosis of common gynecologica

5、l diseases, in order to provide theoretical reference for the prevention and treatment of estrogen dependent gynecological diseases by probiotics.Key words: probiotics; estrogen; gynecological diseases1.引言越来越多的研究发现，人类肠道内的微生物菌群在疾病的发生与治疗中都起着关键的作 用。人体胃肠道是一个复杂的生态系统，最多可以容纳10ii/g管腔内含物的细菌细胞，人类 肠道内包含的微生物的个体

6、基因数量远远多于人类本身的基因组。这些微生物与人类宿主之 间保持着动态平衡。微生物群落失调是一种病理性失衡，可能会助长很多疾病的风险1。雌激素是脊椎动物体内的一类重要性激素，主要由卵巢分泌，作用于机体多个器官，并 参与机体系统功能调节2。雌激素是女性的关键性类固醇激素，主要在卵巢中合成并释放到 血液中，通过对靶组织产生多种作用对妇科疾病的产生和发展产生影响3。本文综述了雌激 素代谢与常见妇科疾病的关系，分析了益生菌调控体内雌激素代谢的主要途径，并总结了益 生菌用于常见妇科疾病治疗及预后的临床方法，以期为益生菌在雌激素依赖性妇科疾病的预 防和治疗提供理论参考。2. 雌激素的代谢方式雌激素是衍生自

7、C-27胆固醇的逐步降低的C-18类固醇激素。内源性雌激素的主要形式 是雌二醇（在绝经前的非孕妇中占主导地位），雌酮（在绝经后的优势中占主导地位）和雌 三醇（在怀孕期间最高）4。在肝脏中，雌激素及其代谢产物（包括通过羟基化和随后的甲 基化作用生成的邻苯二酚雌激素）通过葡萄糖醛酸化或通过磺化作用经过胆汁进行代谢可以 通过尿和粪便排出体外5,6。对女性注射放射性标记的雌二醇，雌酮和雌三醇的研究表明， 在胆汁中回收了约65%的雌二醇，48%的雌酮和23%的雌三醇8，约10%至15%注射放射 性标记的雌二醇，雌酮和雌三醇以共轭形式存在粪便中n，则生物学上显着比例的雌激素会 在循环中重新吸收。胆汁中排泄

8、的肝脏结合的雌激素可通过肠道中具有B-葡萄糖醛酸苷酶活性的细菌种类解除结合，从而使其重新吸收进入循环系统。尤其相关的是具有B-葡萄糖Ovanesf Adrenal Glands；Adi pose Tissue, Other OrgansKidneyCIRCULATING F5TROGENSIN BLOODSTREAMUrinaryExcretion ofCmjugatsdEstrogens醛酸苷酶和B-葡萄糖苷酶的肠道细菌，它们是与雌激素解偶联有关的水解酶8。雌激素的正 常代谢如图11所示。细菌B-葡糖醛酸苷酶催化肝脏中产生的内源性B-葡糖醛酸苷和饮食 中发现的外源性B-葡糖醛酸苷的水解，例如

9、复杂的碳水化合物。肝葡萄糖醛酸化后，胆汁 将许多代谢物，类固醇激素和异生物素排入肠道。肠细菌B-葡萄糖醛酸糖苷酶从结合的底 物中去除葡萄糖醛酸（解偶联）可促进其各自糖苷配基的重吸收进入肝肠循环9。IntestinalReabsorption ofDe conjugatedEstrogensESTROBOLOMEWITHHIGHLOWLEVELS/ACTIVITYOFDCONJUCiAINQ &AC1LH1A jFecalExcretion ofConjugatedEstrogensConjugatedEstrogensEnterohepaticCirculation图1雌激素的正常代谢过程Fi

10、gure 1 The normal metabolism of estrogen3. 雌激素与常见妇科疾病3.1雌激素与乳腺癌的关系在美国，乳腺癌影响八分之一的女性，是仅次于肺癌的女性癌症死亡的第二大主要原因10。最常见的乳腺癌亚型是激素受体(hormone receptor, HR)阳性/人表皮生长因子(hormone receptor, HER)阴性，占70%以上的患者11,大部分发生在绝经后妇女中 12。而雌激素是公认的HR-阳性乳腺癌的病因的致病因素，并起着启动和促进肿瘤生 长中起重要作用。Trichopoulos13认为中雌激素的浓度较高会增加后代后几年患乳腺癌 的风险。现代研究也发

11、现妊娠中雌激素相对过量的状态，例如双胎妊娠，与那些因这些 妊娠而出生的女儿患乳腺癌的相对风险增加有关，如子宫内暴露于合成雌激素二乙基雌 烯醇14。常春艳等15分析了雌激素代谢相关酶在乳腺癌患者中表达水平和临床意义， 结果发现17B羟化类固醇脱氢酶在乳腺癌患者中的表达率显著升高，而且在三期和四 期病人体内表达水平更高。肖月17发现雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗耐药性成正相 关关系。3.2子宫内膜异位与雌激素代谢的关系子宫内膜异位症是指子宫宫腔外部有子宫内膜样组织的存在，该疾病主要影响子宫 附近的腹膜腔和卵巢，通常在1-10育龄的妇女比较常见，常引起不孕症等其他妇科疾 病。临床上已经证实，子宫内膜异

12、位是雌激素依赖性疾病16。Zeitoun等17比较子宫内 膜异位组织和子宫内膜正常组织后发现，其芳香酶的表达增加而17B羟基类固醇脱氢 酶(17B-HSD) 2型的表达量显著减少，这就说明由于雌激素代谢紊乱，导致患者体 内雌二醇浓度增加，从而导致子宫内膜异位的病症18。郝娜等19发现雌激素调控基因 1rs13394619位点多态性与中国北方女性子宫内膜异位症易感性有关。3.3 子宫内膜癌与雌激素代谢的关系子宫内膜癌在全球女性中发病率和死亡率都很高，而许多研究表明，雌激素在子宫 内膜癌的发展中起着至关重要的效果，在没有血清或添加生长因子的情况下，雌二醇可 以刺激雌激素敏感性子宫内膜癌细胞。若体内

13、雌激素含量过多，体内多于的雌激素可以 雌激素通过上调谷氨酰胺酶的水平来激活雌激素敏感性子宫内膜癌中的谷氨酰胺代谢。 通过谷氨酰胺代谢调节途径，雌激素可以促进细胞活力并抑制谷氨酰胺癌细胞的自噬 20。王晓虹等21通过观察卵巢衰退患者的临床症状，发现55-59岁的卵巢衰退患者的 雌激素依赖性的子宫内膜癌的发病率很高。3.4雌激素对妇科炎症类疾病的影响妇科炎症是指女性生殖器官的炎症，是女性常见的妇科疾病。Charles22发现，雌 激素一方面可以减少体内促炎因子的表达，另一方便可以抑制脂多糖诱导子宫上皮细胞 分泌炎症细胞因子的产生，从而抑制炎症反应。雌激素水平在阴道细菌定植中起关键作 用。具体而言，

14、随着青春期的开始，雌激素增加导致进一步增厚，从而选择了葡萄糖发 酵微生物。在青春期，微生物群会进化并变得类似于成年女性的阴道微生物群。绝经期 间雌激素水平的大幅下降导致阴道细菌组成进一步改变。在生命的这个阶段，微生物组 的主要是脆皮乳杆菌，内弯乳杆菌，阴道杆菌和小肠丙酸杆菌，以及较低的丰满的葡萄 球菌，双歧杆菌，双歧杆菌和酵母20。Wagner等23下调阴道上皮细胞中的核因子k B 蛋白的表达，从而抑制IL-6、IL-8、IL-1a、IL-1 B、TNF-a等促炎因子的表达。4. 益生菌防治雌激素代谢类妇科疾病的途径4.1益生菌改善肠道菌群肠道微生物中多种细菌参与雌激素代谢，将肠道菌群中能代谢

15、雌激素的基因统称为 estrobolom基因。研究发现当肠道菌群紊乱时，拥有estrobolome基因的细菌酶活性升 高，可以加快肠道中结合雌激素的解离及羟基化，使肠肝循环中的游离雌激素水平升高，营造一种内源性激素环境。这种内源性激素环境可直接或间接作用于卵巢、乳腺和子宫，使雌激素依赖疾病的发病风险增加24。而益生菌可以改善肠道菌群，缩短肠道转运时间，从而平衡体内的雌激素含量，正常水平的雌激素可以促进上皮细胞的正常增殖和成 熟，雌激素与阴道上皮雌激素受体相结合，促进糖原合成，糖原经乳杆菌代谢为乳酸。 阴道内的乳酸菌可以降低阴道ph值、丰富杀菌物质，并通过生物屏障、免疫调节等机 制维持阴道菌群的

16、平衡25。Goedert等26发现乳腺癌患者的肠道菌群与对照组相比有显 著变化，乳腺癌患者中发现较高水平的循环雌激素。Flores等27的研究发现，梭状芽胞 杆菌丰度与尿液中的雌激素和微生物组丰富度显著相关。总体而言，这些数据表明肠道 菌群，雌激素组，雌激素水平和乳腺癌等妇科疾病之间存在相关性。4.2益生菌对0-葡萄糖醛酸酶活性的影响雌激素通过微生物分泌的B -葡萄糖醛酸苷酶从其结合形式代谢为去结合形式，。这些“活性的，结合的，未结合的雌激素进入血流，随后作用于雌激素受体a ERa) 和雌激素受体B(ERB)，植物雌激素也以这种方式代谢，使其具有通过涉及ERa和 ERB的机制起作用的能力。雌激

17、素和植物雌激素都可以通过与雌激素受体结合，引发 下游基因激活和表观遗传效应并触发细胞内信号级联反应而发挥基因组作用。在这个过 程当中，如果因肠道菌群失调导致微生物多样性降低，那么可能导致体内雌激素分泌减 少，从而可能导致子宫内膜增生、子宫内膜移位、乳腺癌等疾病的发生28。Shen等26,27 研究发现益生菌可以通过调节肠道菌群结构影响有机体0-葡萄醛酸酶活性，从而调 整机体雌激素水平。该研究利用嗜酸乳杆菌发酵乳饲喂大鼠10 d后发现，大鼠肠道内0- 葡萄醛酸酶活性开始降低，且停止饲喂10 d后，8葡萄醛酸酶活性仍然持续降低。但 嗜酸乳 杆菌降低0-葡萄糖醛酸酶活性的机理有待继续研究。此外，Uc

18、cello28和Fan29 等的研究发现乳杆菌属和双歧杆菌属可以降低肠道内产0-葡萄糖醛酸酶菌群的比例， 从而降低雌激素重吸收率和雌激素代谢类疾病的患病风险。4.3益生菌改善肥胖绝经后妇女体内雌激素大多来源于外周组织，尤其是脂肪组织。Blakemore等30认为脂肪组织内的脂肪细胞、前脂肪细胞、间充质干细胞是芳香化酶的主要来源，而芳 香化酶可以将体内的睾酮和雄烯二酮转化为雌二醇和雌酮。由于芳香化酶的水平和活性 随着脂肪组织和年龄的增加逐渐上升，这在一定程度上可以导致雌激素水平的上升并最 后导致绝经后妇女子宫内膜的增殖31。因此，肠道菌群可以通过导致机体产生胰岛素 抵抗和肥胖从而干扰机体的雌激素

19、代谢。而益生菌可以对病原微生物生长产生的拮抗作 用，并对肠粘膜和上皮的竞争性粘附（抗菌活性）增加肠粘液层的产生和肠通透性的降 低（屏障功能），以及胃肠道免疫系统的调节（免疫调节）来改善机体由于肥胖产生的 雌激素代谢紊乱32。5. 益生菌用于相关妇科病的治疗5.1益生菌用于乳腺癌的治疗有很多研究证实益生菌在预防和治疗乳腺癌方面有潜在的作用，并且益生菌对于化 疗诱发的副作用具有一定的缓解作用。De Moreno等33曾经报道，一些益生菌菌株可以 通过牛奶发酵释放生物活性代谢物，并且所释放的分子可以通过刺激免疫反应来阻止鼠 乳腺肿瘤的生长。Lai等34用嗜热链球菌14085或婴儿双歧杆菌14603发

20、酵豆浆，降 低了豆浆中的皂苷和肌醇六磷酸的含量，并增加了总酚含量，从这种发酵豆奶饮料中获 得的粗提物对人结肠癌细胞系HT-29和Caco-2的体外增殖表现出抑制作用Chang等35 发现在乳腺癌模型中，发酵的豆浆饮料中的嗜酸乳杆菌，保加利亚乳杆菌，乳酸链球菌 或双歧杆菌都可以抑制雌激素受体阳性的MCF-7人乳腺癌在小鼠中的生长，他认为这 种作用主要与活性氧的产生有关。在对于人类的研究中，Le等36在巴黎对1010乳腺 癌患者和1950名非癌症类疾病的患者分别进行了调查，询问他们是否经常饮用酸奶制 品，结果发现随着酸奶摄入量的增加，乳腺癌的风险显著降低van t Veer等37对40-55 岁的

21、日本女性进行调查，比较乳腺癌患者和健康女性的益生菌饮料的摄入量，结果发现， 自青春期以来的益生菌每日摄入量与乳腺癌发病率呈负相关。由文献资料可以看出，对于益生菌对乳腺癌治疗的研究近年来主要集中在膳食调查、动物模型以及乳腺癌细胞模型中，而将益生菌直接用于乳腺癌的临床治疗并没有报道。5.2益生菌用于子宫内膜异位和炎症的治疗肠道与女性阴道菌群存在一些联系，因此，有学者尝试将利用改变女性阴道菌群模 式的方式治疗子宫内膜异位和细菌性妇科炎症等疾病的治疗38。由激素变化引起的月 经和更年期有助于阴道微生物群的急剧改变，特别是乳酸杆菌的减少，这种情况导致阴 道加德纳菌和白色念珠菌的感染，从而导致子宫内膜异位

22、和一些阴道炎症疾病39-41。已 经有一些研究表明口服益生菌可以影响阴道的免疫功能。J00等42的研究结果表明口服 嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和约翰逊乳杆菌菌株都可以有效减轻小鼠加德纳菌引起的阴 道疾病、Kim等43利用车前草、龙胆草及其混合物显著降低小鼠肠道捏的蛋白细菌并 且使拟杆菌显著增加，从而抑制了肠道内脂多糖的产生，降低了 TNF-a水平和髓过氧 化物酶活性以及增加IL-10表达，结果显著减轻了小鼠加德纳菌诱导的炎症。对于肠道 炎症的益生菌临床治疗主要是应用粪便微生物群移植(Tfecal microbiota transplantation, FMT)的方法改善患者的肠道菌群，该方法但是

23、对于阴道菌群的微生物临床治疗暂时 没有报道44。5.3益生菌用于子宫内膜癌的治疗学术界对于子宫内膜癌与生殖道微生物菌群的关系研究较少45。Walther-Anto nio等46对31 例(17例子宫内膜癌,4例子宫内膜增生,10例子宫良性病变)行子宫及双 侧附件切除患者生殖道微生物组成进行分析，结果显示每位患者阴道、宫颈、输卵管 及卵巢的微生物组成均显著相关，与对照组相比，厚壁菌门(firmicutes)、螺旋体门 (spirochaetes)、放线菌门、拟杆菌门和变形菌门在子宫内膜癌患者中明显增加。Van de 等47认为益生菌预防子宫内膜癌的潜在作用机制包括上皮细胞增殖，增强保护性粘 蛋白

24、的分泌，抑制细菌易位并刺激免疫反应Van de Wetering 2013)。Stacey等48-50 在临床研究已经调查了发现益生菌可以预防或减少针对子宫内膜癌化疗引发的胃肠 道损伤。6. 结论与展望女性生殖道与其他黏膜部位相似，含有一种特定部位的微生物群，在维持健康和体内平衡方面起着至关重要的作用。在大多数育龄妇女中，阴道和宫颈微环境的微生物群主要由乳酸菌属组成，它们通过共生关系使宿主受益。当失调发生时，免疫和代谢信号的改变会可能导致妇科疾病。生殖系统失调和特定细菌可能通过直接和间接的机制影响雌激素代谢的调节，在乳腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位和其他妇科炎症的发生中起到重要作用。妇科疾病可

25、能改变全身各部位的微生物群，反过来，微生物群的组成可以影响妇科疾病的疗效。通过益生菌或微生物移植对微生物群进行调节，可能有助于提高 妇科疾病的治疗效果。参考文献1 Kwa M, Plottel CS, Blaser MJ, et al. The intestinal microbiome and estrogen receptor-positive female breast cancer J. J Natl Cancer Inst, 2016, 108(8): 209-219.2 杨欣，郑淑蓉.植物雌激素对妇女疾病治疗作用的研究进展J.中华妇产科杂志， 2002, 37(4):248-249

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