201X原发性肝癌放疗专家共识

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1、2016年原发性肝癌放疗共识中华医学会放射肿瘤学分会 、中国生物医学工程学会精确 放疗分会肝癌学组、消化系统肿瘤专家委员会、中国研究型 医院学会放射肿瘤学分会肝癌学组2015年我国原发性肝癌发病人数为 46.6万人，死亡42.2 万 人，超过世界原发性肝癌发病总数的一半。为此，很多肝癌 治疗相关学会都制订了原发性肝癌（主要是肝细胞肝癌）的 诊治指南、共识或规范。原发性肝癌放疗已得到这些学会的 认可，并写入指南、共识或规范。然而，这些指南、共识或 规范，未对原发性肝癌放疗的系列问题展开详细阐述。本共 识仅对原发性肝癌的放疗部分进行论述，不讨论其诊断及其 他治疗方式。本共识采用循证医学等级（见表1

2、），将证据级别和推荐强度 相结合，证据级别可信度从高到低分为A、B、C,推荐强度 从强到弱分为 1 和 2。推荐强度主要考虑证据的质量、患者 对治疗效果的关注程度、治疗方法的利弊和简便程度、治疗 价格和资源获取等。AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF肝细胞肝癌1.推荐：(1)肝细胞肝癌患者无论肿瘤位于何处，都可以考虑外放疗 可能带来的好处，但肝功能为Child-Pugh C是肝内病灶放 疗的相对禁忌；循证级别B1； (2)小肝细胞肝癌不宜手术切 除者，SBRT与射频消融一样，作为不能手术的肝细胞肝癌的 替代治疗手段；循证级别B1； (3)肝细胞肝癌窄切缘需要术 后辅助放疗；循证级别B

3、1； (4)对局限于肝内的肝细胞肝癌, 接受介入栓塞化疗后有肿瘤残存者，外放疗可以补充介入治 疗的不足，巩固疗效，延长患者生存期；循证级别B1； (5) 肝细胞肝癌伴有门静脉或下腔静脉癌栓者，应给予外放疗； 循证级别B1；肝细胞肝癌肝外转移(淋巴结、骨、肾上腺、 肺、脑转移等)，转移灶浸润、压迫导致的症状如疼痛、黄 疸、咳嗽等，外放疗可以有效缓解症状，提高生存质量；循 证级别B1； (7)肝功能为Child-PughA者，全肝耐受放疗剂 量为2830 Gy （常规分割）或23 Gy （48 Gy大分割）， V30W60%；循证级别B1。2. 外放疗：（1）对不同病期的肝细胞肝癌都可以获益 小肝

4、癌的SBRT：肝内肿瘤的SBRT主要针对小的肝细胞肝癌。日本Sanuki等 报道185例直径5 cm的肝细胞肝癌接受SBRT，3年LC、OS 率分别为91%、70%。我国报道的5年0S率为64%，与文献 报道的小肝癌外科手术切除或肝移植的生存情况相似。美国 报道224例不能手术切除的小肝细胞肝癌，其中1 61例接受 射频消融，63例接受SBRT，回顾性分析显示射频消融和SBRT 的1、2年0S率比较分别为70%、74%，和53%、46%，两组 无显著差别。因此，SBRT可作为不宜手术切除小肝癌的替代 治疗手段。 肝移植前的放疗：符合肝移植适应证的肝细胞肝癌患者，原位肝移植是最有效 的治疗手段。

5、但由于肝脏供体数量有限，许多患者在较长的 肝源等待过程中发生肿瘤进展，从而丧失最佳的治疗机会。 因此，在肝源等待过程中的衔接治疗对延缓肿瘤进展就显得 非常重要。美国Rochester大学医学中心和密西根WilliamBeaumont医院报道了 18例移植前接受SBRT的肝细胞肝癌患 者，中位放疗剂量为50 Gy分10次，10例病灶出现病理性 坏死，没有$3级胃肠道反应和放射性肝损伤的发生；放疗 后的中位肝源等待期为6.3个月，其中1 2例患者成功地接 受了肝切除或肝移植术；术后中位随访期为1 9.6个月，所 有患者均存活。关于肝癌肝移植前放疗，相似的报道还有很 多。因此，SBRT是肝癌患者肝移

6、植前肝源等待期间的一种安 全有效的衔接治疗，能够在移植前缩小或控制肿瘤，提高生 存获益，应受到更多重视。 巩固肝内肿瘤的介入治疗效果： 临床资料证实，对局限于肝内的不能切除的肝细胞肝癌病 灶，如果介入栓塞化疗（TACE）后碘油沉积不佳，结合外放疗 可以提高疗效。尤其是肿块5 cm的病灶，TACE很难达到肿 瘤完全缺血坏死。这是由于大的肿瘤存有肝动脉与门静脉的 双重血供，TACE即使将肿瘤的供血动脉完全栓塞，门静脉血 供仍存在，不能完全阻断肝内肿瘤供血，致使肿瘤残留，而 残留的肿瘤细胞则是日后复发、转移的根源。因此，TACE结 合放疗可以弥补单纯TACE的不足。国内回顾性资料显示TACE 结合外

7、放疗与单纯介入治疗的2、3年OS率分别为42.3%和 26.5%、24.0%和11.1%(P=0.026)。韩国的回顾性研究显示， TACE结合外放疗与单纯TACE的2年OS率分别为36.8%和 14.3%(P=0.001)。综合国内外的相关报道，TACE联合外放疗 的肝细胞癌患者2年OS率为50%60%，3年OS率较单纯TACE 提高10%28%。 伴门静脉或下腔静脉癌栓接受外放疗： 伴有静脉癌栓的肝细胞肝癌患者预后很差，中位自然生存期 仅34个月。肝细胞肝癌伴门静脉或下腔静脉癌栓的回顾性 分析，比较同期接受与不接受放疗患者的中位生存期，我国 报道为8.0个月和4.0个月，日本报道为10.0

8、个月和3.6 个月，韩国报道为11.7个月和4.7个月，我国台湾报道为 7.0个月和3.9个月。以上4个回顾性研究的单因素和多因素分析均支持放疗可显著延长患者生存期（P1 cm要 求，甚至部分患者手术切缘为阳性，从而影响疗效。针对这 类患者，中国医学科学院肿瘤医院首次报道了肝细胞肝癌窄 切缘术后辅助放疗的结果：研究纳入 181 例患者，分别为窄 切缘手术联合术后放疗组 33 例、单纯窄切缘手术组 83 例、 宽切缘手术组 65 例，3 个组 3 年 OS 率和 DFS 率分别为 89.1% 和 64.2%、67.7%和 52.2%、86.0%和 60.1%；与宽切缘组相比， 窄切缘手术联合术后

9、放疗组的OS率(P=0.957)和DFS率 (P=0.972)均与之相近；与单纯窄切缘手术组相比，窄切缘 手术联合术后放疗组的OS率(P=0.009)和DFS率(P=0.038) 均有显著优势。该研究显示术后辅助放疗可弥补窄切缘手术 的不足，而且未带来严重的不良反应，为前瞻性研究奠定了 基础。 外放疗成为肝外转移灶的优势治疗手段： 肝细胞肝癌肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾 上腺转移、脑转移等。这些情况需要进行包括放疗在内的多 学科综合治疗。回顾性研究将伴有淋巴结转移的肝细胞癌病 人分为接受和不接受外放疗两组，结果发现接受外放疗组中 位生存期为 9.4 个月，不接受放疗组中位生存期为

10、 3.3 个月， 单因素和多因素分析都有显著差异(P0.001)。多个报道显 示外放疗对肝细胞肝癌的淋巴结转移是安全有效的；对肝细 胞肝癌的肾上腺、骨或软组织转移、肺转移或脑转移，外放 疗可使转移灶缩小、症状缓解，从而带来临床获益。 小结：尽管不同病期肝细胞肝癌放疗的循证医学证据级别不是很 高，但其他治疗手段也未有更高的循证医学证据或更好的治 疗效果；尽管中晚期肝细胞肝癌患者接受外放疗往往以姑息 减症为目的，但应充分考虑放疗可能带来的好处，并鼓励进 行高级别的前瞻性临床研究。(2)肝细胞肝癌外放疗技术 放疗的目的： 放疗目的分为根治性、姑息性和辅助性(术前或术后)放疗。 小肝细胞肝癌的 SBR

11、T 应该以根治性为目的。除此之外，中 晚期肝细胞肝癌的放疗基本上属于姑息性放疗。姑息性放疗 目的是减轻患者疼痛、梗阻或出血等症状，或使得肿瘤发展 减缓，从而有效延长患者生存期。对局限于肝内的中晚期肝 细胞肝癌，通过姑息性放疗，一部分患者可出现肿瘤缩小或 降期，从而获得手术切除的机会（包括肝移植），属于转化治 疗。对于窄切缘或裸切缘术后的肝细胞肝癌患者，术后辅助 放疗可降低复发率，提高 OS 率。 放疗靶区确定： 原发性肝细胞肝癌不仅会浸润周围的肝组织，还会通过淋巴 管途径转移。因此，我们把肿瘤靶区视为两部分，一部分是 肉眼或影像学上的可见病灶（GTV）;另一部分是肉眼或影像 学上看不见的病灶，

12、需借助显微镜方能看到肿瘤细胞，或成 为日后复发转移的常见区域，称为亚临床灶，如肿瘤边缘的 微浸润灶和潜在转移危险的淋巴结引流区。放疗科医生把亚 临床灶和可见病灶合在一起，统称为CTV。肝细胞肝癌出现 淋巴引流区转移相当少见，因此，CTV 般不包括淋巴引流 区。对于已经出现淋巴结转移的患者，CTV应包括其所在的 淋巴引流区。其余情况（如局限于肝内、癌栓、肾上腺转移、 肺转移等）的CTV根据不同的照射技术，在影像学可见病灶 的基础上外扩04mm。肝内病灶的GTV勾画必须结合动脉相、 静脉相互相参考；MRI对肝内病灶显示较清楚，PET-CT可以 了解肝外病灶情况，GTV勾画应尽量参考多种影像学资料。

13、肝癌放疗野设计的一个重要原则是充分利用正常肝组织所 具有的强大再生能力。在设计放射野时，尤其是大肝癌，最 好能保留一部分正常肝组织不受照射，让这部分正常肝组织 在大部分肝脏受到照射情况下得以再生。 放疗剂量确定： 必须明确以下3个问题：肿瘤受量；肿瘤周围正常组织受量； 非常规分割剂量如何换算为常规分割剂量。SBRT属于根治性 放疗，最佳的剂量分割模式目前还没有统一的标准，文献报道的放疗剂量跨度很大，总剂量2460 Gy，分割次数310 次。有研究认为高剂量的照射能提高治疗效果，比如Jang 等报道82例行SBRT的肝癌患者，其中高剂量组（54 Gy分 3次）的4.5年LC率和OS率分别为100

14、%和68%,明显高于低 剂量组。也有研究显示较低剂量的照射也能取得较好的效 果，比如日本报道185例小肝细胞肝癌患者，总剂量为40 Gy 或35 Gy，分5次照射，3年LC率和0S率分别为91%和70%。我们建议在肝脏及周围脏器可耐受的前提下，尽量给予较高 的照射剂量。对姑息性放疗的肝细胞肝癌患者，肿瘤的放疗 剂量取决于全肝和（或）周围脏器的耐受量。肝脏放射耐受剂 量视患者肝功能情况及每次的分割剂量有所不同。正常肝体 积也是影响因素。肝功能为Child-PughA者，3DCRT时常规 分割放疗全肝耐受量为2830Gy，或非常规分割放疗全肝耐 受量为23 Gy （48 Gy/次），或常规分割放疗

15、肝脏耐受量V 700 crw800 cm30.05）。对BCLC分期为C期的肝细胞肝 癌患者，如果伴发门静脉主干癌栓则接受常规介入栓塞治疗 有风险；由于90丫 玻璃微球不通过栓塞肿瘤血管而发挥作用， 因而具有优势。也有报道采用 90丫 玻璃微球作为肝移植前肝 源等待期的衔接治疗。总体而言，常规碘油介入栓塞化疗和 90丫 玻璃微球疗法的 OS 期相似。对肿瘤内伴有动静脉瘘的患 者不宜使用 90丫 玻璃微球。目前，90丫 玻璃微球治疗肝细胞肝 癌缺乏多中心随机对照的临床研究，回顾性分析未显示出明 显优势，以及存在核素放射性衰减及防护问题。国内 90丫 玻 璃微球的应用尚未经过SFDA批准，在BCL

16、C的分期和诊治指 南中，亦未推荐 90丫 用于肝细胞肝癌的治疗。放射性粒子植入是局部治疗肝细胞肝癌的一种有效方法，放射性粒子可持续产生低能X射线或y射线，在肿瘤组织或 受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性 粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。25|粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入 和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉 癌栓和胆管内癌或癌栓。方主亭等采用血管内植入125 I粒子 条及支架联合介入栓塞治疗223例肝癌合并门脉主干癌栓患 者，给予癌栓的放射剂量为(150.44.6) Gy (范围 138.6159.9 Gy)，中位生

17、存期为(505.845.8) d,术后 1、 2年OS率分别为53.3%、36.9%。目前,国际通用巴黎系统标准要求植入的放射源活度均匀、 相互平行、距离相等,各源中心应处于同一平面,这就必须 有内放疗计划系统的引导。但即便有治疗计划系统,由于穿 刺植入途径可能存在阻挡或需避开周围敏感组织以及操作 手法误差,很难做到肿瘤靶区,尤其是边缘区剂量的绝对均 匀。此外，除125 I粒子条腔内植入外，组织间粒子植入后移 位、迁徙甚至异位栓塞等并发症,同样缺乏有效防治措施。其他国家的肝细胞肝癌诊治指南未推荐125I内放疗。肝内胆管细胞癌 肝内胆管细胞癌是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌。AHA12GAG

18、GAGAGGAFFFFAFAF1.推荐：(1) 小的肝内胆管细胞癌不宜外科手术切除者，应该考虑SBRT；循证等级C1； (2)不能手术切除的肝内胆管细胞癌， 可以接受外放疗或放化疗结合的综合治疗；循证等级B1 ； (3) 对R0切除的肝内胆管细胞癌，不必术后辅助放化疗；R1或 R2切除者术后放化疗可以延长患者生存期；循证等级C1。2.各病期接受外放疗的获益情况：(1)小病灶ICC的SBRT:肝内胆管细胞癌容易出现淋巴结转 移和沿肝内胆管浸润性生长，符合SBRT指征的病例不多。 美国Mayo诊所报道10例肝内胆管细胞癌接受4560 Gy分 35次的SBRT，随访中位时间14个月，LC率为100%

19、，失败 的主要原因是放射野外的肝转移病灶复发或肝外播散。另一 篇报道34例不宜手术切除的肝内胆管细胞癌接受SBRT，30 Gy分3次，LC率79%，中位生存期17个月，3级不良反应 发生率12%。理论上，肝内胆管细胞癌的放射敏感性不及肝 细胞肝癌，这是因为胆管细胞癌的a/0比值低于肝细胞肝 癌，对于a/0比值越低的，其大分割放疗受益越大。对不 宜手术切除的早期肝内胆管细胞癌，应该考虑SBRT。(2) 不能手术切除的肝内胆管细胞癌的放疗：复旦大学中山 医院回顾性分析84例不能手术切除的肝内胆管细胞癌， 35 例接受放疗，49例不接受放疗；放疗组中位生存期9.5个月，1、2年OS率分别为38.5%

20、、9.6%,而非放疗组患者分别为5.1个月、16.4%、4.9%(P=0.003)；多因素分析显示是否接 受放疗是预后影响因素,肝内肿瘤位于或靠近肝门区放疗效 果优于周围型患者。美国Lawrrence选择46例肝内胆管细 胞癌，患者的入选标准包括预计生存超过12周、ECOG评分W2分、肝肾功能正常、骨髓储存功能好、鼻15%正常肝不在 放射野中，放射性肝损伤概率10%。患者经3DCRT和动脉灌 注氟尿嘧啶化疗的中位生存期达13.3个月，OS率优于历史 对照。美国多中心II期临床研究，用质子放疗37例肝内胆 管细胞癌，肿瘤的中位最大径为6 cm (2.210.9 cm),放疗 剂量为67.5 Gy

21、分15次，2年OS率为46.5%, LC率为94%。(3) 手术切除后肝内胆管细胞癌的放疗 R切除：153例肝内胆管细胞癌RO切除，93例（60.8%）术0后复发，仅16例（17.2%）复发部位在切缘2 cm以内或淋巴转移区。由于这些部位属于术后辅助放疗区域，因此术后放疗很难降低复发率。Meta分析表明，R切除的肝内胆管细胞0癌术后辅助放化疗不能改善预后。 R切除：中国医学科学院肿瘤医院报道38例肝内胆管细胞1癌邻近大血管，无切缘切除（null-margin resection： 一种 特殊的R切除方式），14例术后接受5060 Gy的IMRT，241例未接受放疗，放疗组中位生存期21.8个月

22、，未放疗组仅15.0个月，两组生存曲线差别显著（P=0.049）。 R切除：复旦大学中山医院回顾性分析1990-2008年902例肝内胆管细胞癌，初诊即存在影像学上的腹腔淋巴结转 移，给予肝内病灶手术切除，24例接受术后转移淋巴结的常 规分割放疗，剂量为3460 Gy （中位数50 Gy），66例术后 不放疗；放疗组淋巴结CR和PR分别为37.5%（9/24）和 37.5%（9/24），放疗组中位生存期为19.1个月，未放疗组为AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF9.5个月(P=0.011)；放疗组与未放疗组患者死于淋巴结转移 分别为12.5%和16.7%(P0.05),但未放疗组患

23、者肝内转移 病灶复发者多见。3.放疗技术：肝内胆管细胞癌的放疗技术和肝细胞癌大致一样(见肝细胞 癌放疗技术)，但在放射野的确定与其他治疗结合方面略有 不同。( 1 )放射野的确定：对肝内不能手术切除的胆管细胞癌， GTV 为肝内的病灶，如果伴有淋巴结转移，则必须包括淋巴引流 区；如果没有淋巴结转移的患者， CTV 是否扩大到淋巴引流 区，尚无临床依据。肝内胆管细胞癌 GTV 至 CTV 外扩 58 mm。(2)放疗中是否结合化疗或介入治疗：尽管肝内胆管细胞癌 缺少化疗或介入治疗的高级别临床试验，对比历史资料，化 疗或介入栓塞化疗，可延长患者生存期。化疗或介入治疗结 合外放疗也缺少高级别循证医学证据，但就目前的报道，化疗结合外放疗，患者生存期可能最长。化疗药物可作为放射增敏，也可减少远处转移，值得我们进一步研究。ly27408 6B10 欐 28024 6D78 浸37316 91C4 釄= 35976 8C88 貈 038124 94EC 铬 s20433 4FD1 俑 40357 9DA5 鶥 30256 7630 瘰