丁苯酞氯化钠注射液

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1、丁苯酞氯化钠注射液英文名：Butylphthalide and Sodium Chloride Injection汉语拼音：Ding Ben Tai Lv Hua Na Zhu She Ye【成份】本品活性成份为丁苯酞，其化学名称:dl-3-丁基-1（3H）-异苯并吠喃酮。分子 式:C12H14O2分子量:190.24，辅料:氯化钠、羟丙基邛-环糊精、注射用水。CHaCHCHsCHa性状】本品为无色的澄明液体。【适应症】用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。【规格】100ml ；丁苯酞25mg与氯化钠0.9g.【用法用量】本品应在发病后48小时内开始给药。静脉滴注，每日2次，每次25mg

2、（100ml），每 次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天。PVC输液器对丁苯酞有明显的吸附作用，故输注本品时仅允许使用PE输液器。本品在 发病48小时后开始给药的疗效、安全性尚无研究数据.【不良反应】丁苯酞氯化钠注射液组（n=606）和对照组（n=243）不良事件总体发生率分别为24.59% 和26.75%,研究者判断不良事件与试验药物的关系多为无关或可能无关，其中，多形红斑形 药疹（药疹）可能与试验药物有关，未发生与试验药物有关的严重不良事件。发生的不良事 件如下：曰.1眠3,1?% .17能 C 17W, b ihfrOJJQ.gtW?在且耘一 罟母 胃皿布星

3、 肆日喜嫩妙sma喳点五 在手感本 sawiffi 干心台窘曲 戏IR靛爪 咽下腹菱找廓革酒 刖舛港史 诰的心碱不呈 略耗皿 小11毋心推 血点耳近不良反应如下：1期临床研究（n=84）:不良反应仅在单次给予丁苯酞较大剂量时出现，不UWH?名格丁融1化站k每时隰!B (H-M3)ms戏机HI长增如*写眼聂蜷4T.场q孔题怯a1.渤姗麻或a1EO.il%7L哦5如成6 *o0 ODWa0.05）。不良反应发生率采用下列方法 表示:非常常见（三1/10）；常见（M/100, 1/10）；不常见（三1/1000, 1/100）；罕见（与 1/10000, 1/1000）；非常罕见1/10000）。神

4、经系统:不常见，包括头晕（0.19%，对照组0.00%）、头痛（0.57%,对照组0.44%）、昏迷脑疝（0.38%，对照组0.00%） o呼吸系统:不常见，包括胸闷（0.57%，对照组0.00%）、呼吸困难（呼吸0.19%,对照组0.00%）。胃肠系统:不常见，腹泻（0.57%，对照组0.00%）皮肤及附件:不常见，包括皮肤瘙痒（0.19%,对照组0.44%）、过敏性皮炎（0.19%，对照 组0.44%）、输液部位局部皮肤发红（0.19%,对照组0.00%）、皮疹（0.57%，对照组0.87%）。全身异常:不常见，肢体无力加重（0.19%,对照组0.00%）、症状加重Q19%,对照组0.00

5、%）。实验室检查结果异常：谷丙转氨酶升高（与2倍），丁苯酞氯化钠注射液组2.49% （停药后恢复）,对照组1.32%。肌酐升高:丁苯酞氯化钠注射液组0.38%，对照组0.00%。尿素氮升高:丁苯酞氯化钠注射液组0.19%,对照组0.44%。血液血小板和出血、凝血障碍血小板计数升高，丁苯酞氯化钠注射液组0.19%，对照组0.44%。血小板计数降低，丁苯酞氯化钠注射液组0.19%，对照组0.44%。【禁忌】对本品任何成份过敏者。【注意事项】1.心动过缓、病窦综合征患者慎用;2 .肝功能损害者慎用。3.有严重出血倾向者慎用。4.羟 丙基邛-环糊精通过肾小球滤过清除，因此，肌酐清除率30ml/min的

6、患者慎用本品。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品用于妊娠期和哺乳期妇女的安全性尚未建立。【儿童用药】本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。【药物过量】尚无药物过量的报道。单次给药耐受试验提示本品在剂量过大时可导致心动过缓，应予 以关注(参见不良反应)。【临床试验】II期临床研究采用多中心、随机、双盲、多剂量平行对照的研究方法。共入组首次发病 48小时内的颈内动脉系统脑梗死受试者199例，结果显示2次/日，25mg/次剂量组疗效与 其他剂量相比具有优势。III期临床研究采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药对照研究、共入组首次发病48 小时以内的颈内动脉系统脑梗死受试者(NIHSS6-25分)552例，其

7、中丁苯酞氯化钠注射液 组370例，奥扎格雷钠注射液组182例。全分析集(FAS集)(n=552)统计分析结果：苯酞氯化钠注射液组在治疗第8天、第15 天 NIHSS 总评分(6.683.99、5.074.12)、BI 总评分(54.7025.50、63.7827.06)与治疗 前 NIHSS (8.723.13)、BI (45.2720.81)相比，差异均有统计学意义(P0.001)。与治疗前比较，丁苯酞氯化钠注射液组治疗后第15天NIHSS总评分的下降值为3.56 3.29,奥扎格雷钠注射液对照组为3.252.66,组间比较差异有统计学意义(P=0.0034)oT 苯酞氯化钠注射液组治疗前后

8、NIHSS变化率(总评分差值/治疗前总评分)为44.0540.90%, 奥扎格雷钠注射液组为41.2434.22%，组间比较差异无统计学意义(P=0.088)以治疗前的 NIHSS总评分为协变量，治疗前后两组NIHSS总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗 后第15天差异有统计学意义(P=0.035)。与治疗前比较，丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗后第15天BI总评分的增加值为18.51 20.44,奥扎格雷钠注射液对照组为16.1518.10，组间比较差异无统计学意义（P=0.065）； 丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗前后BI变化率（总评分差值/治疗前总评分）为53.1270.21%， 奥扎格雷钠

9、注射液对照组为43.8558.37%，组间比较差异有统计学意义（P=0.041）；以治疗 前的BI总评分为协变量，治疗前后两组BI总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗后第 15天差异无统计学意义。符合方案集（pps集）统计分析结果：苯酞氯化钠注射液组334例，奥扎格雷钠注射液 对照组165例，在治疗后15天，丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗前后NIHSS变化率为49.14 39.90%，奥扎格雷钠注射液对照组为44.8833.54%，组间比较差异有统计学意义（P=0.024）。 其他各项指标的统计结论与FAS集结论一致。在治疗后15天，丁苯酞氯化钠注射液试验组 治疗前后BI差值（治疗第15天总评

10、分-治疗前总评分）为20.4220.84,奥扎格雷钠注射液 对照组为17.5218.33，组间比较差异有统计学意义（P-0.024）其他各项指标的统计结论与 FAS集结论一致。本品III期临床试验结果提示，以“治疗后第15天NIHSS总评分与基线值 比较的下降值”作为主要疗效指标进行评价，在急性脑梗死发病后48小时内给药，丁苯酞氯 化钠注射液可促进缺血性神经功能的改善，疗效不劣于奥扎格雷钠注射液。【药理毒理】丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同。临床研究结 果显示，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者神经 功能缺损的改善。动物药效学研

11、究显示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理 环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改 善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗 血小板聚集的作用。丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的 水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上 述药效作用。毒理研究：重复给药毒性：大鼠腹腔注射给予丁苯酞20、40、80mg/kg，连续2个月。 病理检查可见各组肺泡上皮细胞明显损伤，表现为肺泡上皮增生、肿胀、脱落等。高剂量组 动物肝脏可见被膜增厚，纤维素膜增生

12、包绕，慢性炎症细胞增生。各给药组及赋型剂组可见 肾小管出现明显损伤，表现为肾小管肿胀、体积增大、胞浆淡染等，停药后逐渐恢复Beagle 犬静脉注射给予丁苯酞2、6、18mg/kg，连续2个月。病理检查可见高、中剂量组动物肺部 出现局灶性片状肺泡上皮增生、肿胀、脱落，支气管炎性改变。高中剂量组动物可见肾小管上皮细胞出现轻度浊肿，胞体肿胀、胞浆淡染、核固缩，间质轻度扩张充血，停药后恢复。遗传毒性：丁苯酞Ames试验、中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验及小鼠微核试验 结果均为阴性。生殖毒性：大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配 前给药二周，受孕后继续给药15天 雄性

13、动物连续给药8周）80、200和500mg/kg，结果 对亲代动物生育力未见明显影响，未表现出明显的胚胎毒性和致畸作用，仅高剂量组动物摄 水量明显增加，给药后前几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给予80、 200和500mg/kg，高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剖检为死胎）， 少数动物无乳汁分泌，并出现幼仔（4日龄）存活率下降，幼仔（4日至3周龄）体重明显 下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反映协调平衡能力），F2代幼仔 骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见明显影响。【药代动力学】单次给药药代动力学研究：中国健康受试者静脉输注含丁苯酞20m

14、g、40mg和80mg 的丁苯酞氯化钠注射液100ml,Tmax的中位数分别为0.84, 0.84和1.00小时；Ti/2的平均值 分别为 6.103.13、8.842.98、和 9.632.59 小时；Cmax 的平均值分别为 199.576.7、378.7 134.1 和 847.4356.6ng/ml;AUC0_t 的平均值分别为 246.565.5、591.2126.0 和 1261.8 259.0ng.hr/ml.统计分析结果显示，Cmax、AUC0-1和AUC随剂量增加而成比例增加。多次给药药代动力学研究：中国健康受试者连续静脉输注丁苯酞氯化钠注射液，在第一 天和第八天静脉输注55

15、mg/次, 1次/日，第3-7天静脉输注50mg/次, 2次/日。在第一天 和第八天单次给药后取血，丁苯酞的血浆平均达峰时间中位数均为1.00小时；平均消除半 衰期分别为9.163.76和16.707.20小时；平均峰浓度分别为1319.5703.0和635.8 226.2ng/ml;平均 AUC0t 分别为 907.4192.2 和 1363.5326.6ng.hr/ml;平均 AUC0 m分别为 942.5186.6 和 1700.3689.9ng.hr/ml.肾累计排泄量为 18.818.95ug,肾清除率为 21.2 10.4ml/hr,s肾排泄剂量百分比为0.040.02%,说明尿中原形药物排泄比例小，大多数药物在 体内被转化成代谢产物，稳态时的平均药物浓度为78.5012.50ng/ml,波动度（%F）为779.98 286.30%,在给予含丁苯酞50mg的氯化钠注射液100ml,每12小时1次的情况下，第五 次连续给药起丁苯酞谷浓度不再增加，以达到稳态，观察蓄积比RO）为1.190.32，稳态 蓄积比RS为1.020.18，基本没有蓄积现象。