EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗

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1、EGFR突变的非小细胞肺癌突变的非小细胞肺癌患者一线治疗患者一线治疗*中国未批准1970198019902000中位生存(月)12+6 2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978 8-102011贝伐单抗*2006埃克替尼2011克唑替尼*20212012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mu

2、tationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplificationl以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤Mok et al.,Expert Rev.Anticancer Ther.2021;10:16011611Figures adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol 2021;12:17580and Heist and Engelman,Cancer Cell 2021;21:448.e2迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志

3、物研究Barlesi F,et al.2021 ASCO Abstract 8000;Giaccone G,et al.2021 ASCO Abstract 7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因Koh Y,et al.2021 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2021.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%

4、STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%l明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率l评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能l评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)Kris MG,et al.2021 WCLC PL03.07.目的目的Kris MG,et al.2021 WCLC PL03.07.根据驱动基因选择适宜的靶向治疗助力根据驱动基因选择适宜的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期生存晚期肺癌患者实现长

5、期生存中位生存时间(年)伴驱动基因没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动基因并接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动基因的患者(n=361)PPFSORR症状改善QOLEGFR TKI化疗BSC患者XPDPDPDPD死亡死亡模式A模式B临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T,et al.2021 ASCO Abstract#7521;Inoue A,et al

6、.2021 ASCO Abstract#7519.Zhou C.et al.2021 ASCO Abstract#7520.一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治疗,N(%)184(100)104(100)194(100)108(100)后续全身治疗(%)78856365 化疗化疗(%)71475927 EGFR-TKI(%)44752656 厄洛替尼33421120 吉非替尼15421036 阿法替尼17-AZD929111-Dacomitinib-1-埃克替尼-63 联合EGFR-TKI3933 其他全身治疗

7、*(%)3234 放疗(%)172020Yang JCH,et al,2021 ASCO Abstract 8004.*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等Yang JCH,et al,2021 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945 48化疗(n=212)：中位24.3个月阿法替尼(n=419)：中位27.3个月HR=0.81;95%CI:0.66-0.99P=0.0374时间(月)OS(ITT)时间(月)吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60

8、.40.20.00481216242015.63.0P0.05Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2021;6(11):1872-1880.无恶化率Gridelli,et al.Lung Cancer 2021EGFR EGFR 基因敏感突变的NSCLCNSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFR TKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展TORCH研究显示，局部患者丧失后续研究显示，局部患者丧失后续TKI治疗时机治疗时机C。Grid

9、elli 2021 ASCO760位随机患者380位患者进入对照组760位患者进入研究组283位患者（74%）疾病进展319位患者（84%）疾病进展211211位患者（55%55%）接受二线TKITKI186186位患者（49%49%）接受二线化疗15位患者非进展性死亡21位患者非进展性死亡82位患者非进展性删失40位患者非进展性删失72位患者未接受二线TKI治疗133位患者未接受二线化疗Tumor response rates of second line EGFR TKI in pts with EGFR mutationsStudyEGFR TKIResponse rate%ISELGe

10、fitinib37.5INTERESTGefitinib42.1BR21Erlotinib27NEJ 002Gefitinib(Post chemotherapy failure)58.5ICOGENIcotinib59Thatcher et al.JCO 2021;Maemondo et al.NEJM 2021;Shepherd NEJM 2005;Douillard JY et al.JCO 2021;Shi YK et al.Lancet Oncol 2021l有可发现靶人群的能力l高度的抗肿瘤活性l癌症病症控制并改善生活质量l没有短期副反响且长期毒性可逆l给药方便l生存获益l本钱效益

11、优势Rossi A,et al.Cancer Treat Review 2021;39:489-497.EGFR-TKIYes for ALL!PDR4X培美培美曲塞曲塞+顺铂顺铂凯美纳凯美纳 125mg tid培美曲培美曲塞维持塞维持初治晚期初治晚期B/NSCLC年龄年龄18-75岁岁预期生存预期生存 12周周WHO PS 0-2可评价疗效可评价疗效EGFR19、21外显子突变外显子突变1:1治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测PDPI：石远凯教授：石远凯教授*培美曲塞500mg/m2 d1，顺铂75mg/m2 d1，21天一周期PDR全脑放化疗全脑放

12、化疗凯美纳凯美纳 125mg tid脑转移脑转移NSCLC一线或二线一线或二线年龄年龄18岁岁预期生存预期生存 12周周WHO PS 0-2可评价疗效可评价疗效EGFR19、21外显子突变外显子突变1:1PDPI：吴一龙教授本研究为随机、开放、平行对照、多中心III 期研究。预期入组受试者总数为170例，入组的二线患者不超过总病例数的30%l目标人群：目标人群：l 本研究人群为年龄本研究人群为年龄70岁，预计生存期至少岁，预计生存期至少12周，组织学或细胞学证实的、不宜接受根治手术周，组织学或细胞学证实的、不宜接受根治手术或放疗的非小细胞肺癌或放疗的非小细胞肺癌NSCLC患者并且患者并且EGF

13、R检测结果呈突变性。本次试验将采用单组检测结果呈突变性。本次试验将采用单组设计，所有合格的受试者将按照入组顺序依次进设计，所有合格的受试者将按照入组顺序依次进入研究入研究l 患者将接受埃克替尼患者将接受埃克替尼125mg tid治疗直至疾病治疗直至疾病进展、发生不能接受的毒性反响或出现满足其他进展、发生不能接受的毒性反响或出现满足其他特定标准的情况特定标准的情况本研究为单臂、开放性、期、单中心临床研究。完成全部入组患者总数为35例PI 上海胸科医院韩宝惠副院长 三家中心参与晚期NSCLC 适合EGFR-TKI治疗Icotinib125mg tid po主要终点:安全性ORRDCR中国开展的单臂

14、，开放，多中心研究数据收集时间：2021.82021.8，共收集6087例NSCLC患者X Hu,et al.Lung Cancer 86(2021)207-212.X Hu,et al.Lung Cancer 86(2021)207-212.特征一线(n=1026)二线(n=2829)三线/多线(n=2114)总计(n=6087)年龄 70 70 未知576(56.14%)444(43.27%)6(0.58%)2125(75.11%)698(24.67%)6(0.21%)1593（75.35%）512(24.22%)9(0.43%)4325(71.1%)1722(28.3%)40(0.7%)

15、性别 男性 女性480(46.78%)546(53.22%)1449(51.22%)1380(48.78%)1105(52.27%)1009(47.73%)3092(50.8%)2995(49.2%)病理类型 腺癌 非腺癌 其他774(75.44%)116(11.31%)136(13.26%)2296(81.16%)445(15.73%)88(3.11%)1615(76.40%)361(17.08%)138(6.53%)4783(78.6%)935(15.4%)369(6.1%)TNM分期 IIIB IV 其他108(10.53%)875(85.28%)43(4.19%)216(7.64%)2

16、556(90.35%)57(2.01%)121(5.72%)1948(92.15%)45(2.13%)452(7.4%)5488(90.2%)139(2.3%)吸烟状态 非吸烟 吸烟 戒烟671(65.40%)149(14.52%)206(20.08%)1893(66.91%)275(9.72%)661(23.37%)1425(67.41%)244(11.54%)445(21.05%)4093(67.2%)683(11.2%)1319(21.7%)治疗线数CRPR肿瘤缓解SDPDORR(%)DCR(%)一线总体人群(n=906)EGFR突变患者(n=144)812958043356170733

17、.456.381.295.1二线总体人群(n=2604)EGFR突变患者(n=3014)27876114113031295132330.349.580.392.4三线/多线总体人群(n=1768)EGFR突变患者(n=166)18351991104263189930.443.789.373.0其他总体人群(n=82)EGFR突变患者(n=5)0035330217042.760.067.9100.0合计总体人群(n=5519)EGFR突变患者(n=665)53121610315280828710485130.049.280.692.3X Hu,et al.Lung Cancer 86(2021)

18、207-212.凯美纳治疗凯美纳治疗EGFR基因突变患者后，近基因突变患者后，近3/4患者可出现肿瘤客观缓解患者可出现肿瘤客观缓解 1-8一线治疗各线治疗凯美纳治疗凯美纳治疗EGFR基因突变患者后，基因突变患者后，近近9/10患者可出现肿瘤控制患者可出现肿瘤控制1-8一线治疗各线治疗凯美纳一线治疗凯美纳一线治疗EGFR基因突变患者的基因突变患者的PFS/OS显著长于突变状态未知患者显著长于突变状态未知患者HR=0.27*95%CI:0.10-0.87P=0.032HR=0.21*P=0.046*多变量分析一项评估凯美纳作为一线或二线治疗中国晚期NSCLC患者的回忆性研究，总共连续入组82例患者

19、，其中一线治疗24例，二线治疗58例?中国原发性肺癌诊疗标准中国原发性肺癌诊疗标准?(2021年版年版)推荐凯推荐凯美纳一线治疗美纳一线治疗EGFR基因敏感突变患者基因敏感突变患者晚期NSCLC患者的药物治疗一线药物治疗。含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗根底上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲赛和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物MIMS恶性肿瘤用药指南 2021&2021 UBM Medical非小细胞肺癌治疗已进入个体化治疗时代，尽可能在治疗前进行基因检测，根据基因检测结果断定后续治疗策略lEGFR突变的NSCLC患者一线应首先选择EGFR-TKI治疗，患者能获得更长的生存获益和生活质量改善l凯美纳是国内第一个自主研发的小分子靶向药，目前已获得国家食品药品监管总局批准用于一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的适应症