镇静催眠和抗癫痫药概要课件

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1、-镇静催眠和抗癫痫药概要 第第3章章 中枢神经系统中枢神经系统(xtng)药物药物 Central Nervous System Drugs 第一页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要第一节第一节 镇静镇静(zhnjng)(zhnjng)催眠药催眠药 sedative-hypnoticssedative-hypnotics睡眠的作用睡眠的作用失眠的危害失眠的危害失眠怎么办？失眠怎么办？第二页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要作用：镇静作用：镇静(zhnjng)(zhnjng)、催眠、抗癫痫、抗焦虑、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思

2、睡状态的药物。l催眠药催眠药:引起类似引起类似(li s)(li s)正常睡眠状态的药物。正常睡眠状态的药物。小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡 19981998年预计有年预计有21602160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为万美国人患有失眠，在欧洲和日本为30703070万万.第三页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要基本结构基本结构理化性质理化性质构效关系构效关系分类分类命名命名合成通法合成通法临床应用临床应用基本结构基本结构化学命名化学命名发展及常用药物发展及常用药物构效关系构效关系地西泮地西泮分类分类(fn li)(fn

3、li)：1 1、巴比妥类（、巴比妥类（2020世纪世纪(shj)(shj)初）初）3 3、新型、新型(xnxng)(xnxng)镇静催眠药（镇静催眠药（2020世纪世纪9090年代）年代）2 2、苯并二氮杂卓类（、苯并二氮杂卓类（2020世纪世纪6060年代）年代）第四页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要一、苯并二氮杂卓类一、苯并二氮杂卓类发展：发展：2020世纪世纪6060年代发展的一类药物，疗效好，安全年代发展的一类药物，疗效好，安全(nqun)(nqun)作用：作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药有些也用作抗癫痫药基本结构基本结构发展及常

4、用发展及常用(chn yn)(chn yn)药物药物化学命名化学命名构效关系构效关系代表药物：地西泮代表药物：地西泮主要主要(zhyo)(zhyo)内容：内容：第五页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要1 1，4-4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓卓卓N氮杂卓氮杂卓N苯并氮杂卓苯并氮杂卓NN苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓第六页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）1960年临床。年临床。结构结构(jigu)(jigu)简化后得到地西泮（安定）。简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用（二）发展及常用(chn yn)(chn yn)药药物物地西泮的代谢地西泮的代谢(dix

5、i)(dixi)产物产物地西泮的取代基改变产物地西泮的取代基改变产物NNClNHCH3O第七页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要 在在4,54,5位并入四氢噁唑环，可使作用位并入四氢噁唑环，可使作用(zuyng)(zuyng)增强。增强。R R1 1R R2 2R R3 3R R4 4NamesNamesH HF FBrBrH H卤沙唑仑卤沙唑仑HaloxazolamHaloxazolamH HClClClClH H氯噁唑仑氯噁唑仑CloxazolamCloxazolamCHCH3 3ClClClClH H美沙唑仑美沙唑仑MexazolamMexazolamH HF FClClCHCH2

6、2CHCH2 2OHOH氟他唑仑氟他唑仑FlutazolamFlutazolamOR1NONR4R3R2第八页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要 在苯二氮卓环在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加位上并合三唑环，增加(zngji)(zngji)了对代了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:NNNNClR2R1留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定(zhndng)用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压

7、碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效。第九页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要小结：苯二氮卓类药物的结构小结：苯二氮卓类药物的结构(jigu)(jigu)类型类型母环：母环：1 1，4 4苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓第十页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（三）苯二氮卓类药物的构效关系（三）苯二氮卓类药物的构效关系(gun x)(gun x)1 1、均含有、均含有1,3-1,3-二氢二氢-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮的母核，结构中七酮的母核，结构中七元元(q yun)(q yun)亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构

8、。亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。2 2、1 1位位N N上引入长链烃基可延长作用；上引入长链烃基可延长作用；3 3位的一个位的一个(y)(y)氢原子可被羟基取代，氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。虽然活性稍有下降，但毒性很低。7 7位引入吸电子基团（如位引入吸电子基团（如-NO2）能增强）能增强生理活生理活 性，性，5 5位苯环的位苯环的22位引入吸电子基团（如位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。）可使活性增强。3 3、在、在1,2 1,2 位或位或4,54,5位并入杂环，例如：在位并入杂环，例如：在1,2 1,2 位并入三唑环或咪唑环，在位并入三唑环或咪唑环，在4,

9、54,5位并入位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。性增强。第十一页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要地西泮地西泮化学名：化学名：1-甲基-5-苯基(bn j)-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示标示(bio sh)(bio sh)氢氢第十二页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要NNOCl124571 1、性质、性质(xngzh)(xngzh)：遇酸：遇酸(或碱液或碱液)受热易被水解受热易被水解 -水解性水解性第十三页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药

10、概要在胃酸作用(zuyng)下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度 可逆性水解可逆性水解(shuji)(shuji)第十四页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要2 2、药物、药物(yow)(yow)代谢代谢HNNOClOH第十五页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要3 3、药物、药物(yow)(yow)作用作用第十六页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要二、新型二、新型(xnxng)(xnxng)镇静催眠药镇静催眠药1 1、酒石酸唑吡坦、酒石酸唑吡坦2 2、阿吡坦、阿吡坦3 3、佐匹克隆、佐匹克隆(k ln)(k ln)第十七页，共四十五页。-镇静催眠

11、和抗癫痫药概要唑吡坦的介绍(jisho)NNON136第十八页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要内容(nirng)小结第十九页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要癫痫的分类癫痫的分类作用：中枢抑制作用作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构抗癫痫药的结构(jigu)(jigu)类型类型典型药物典型药物大发作、大发作、小发作小发作精神运动性发作精神运动性发作局限性发作局限性发作1 1、环内酰脲类、环内酰脲类2 2、苯并二氮杂卓类、苯并二氮杂卓类3 3、其他类、其他类苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平卤加比卤加比巴比妥类巴比妥类氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类乙内酰胺类垩唑酮类垩唑酮类丁二酰亚胺

12、类丁二酰亚胺类第二十页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要环内酰脲类环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5 苯妥因 R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H 三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3 苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3第二十一页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（一）基本结构（一）基本结构(jigu)(jigu)通式：巴比妥

13、酸的通式：巴比妥酸的5 5，5-5-双取代衍生物双取代衍生物一、巴比妥类一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物巴比妥类药物NNHHOOOHHNNOOOHHRR5 5，5-5-双取代双取代第二十二页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要代表代表(dibio)(dibio)药物：苯巴比妥药物：苯巴比妥第二十三页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（二）理化（二）理化(lhu)(lhu)性质：性质：弱酸性弱酸性溶于溶于氢氧化钠氢氧化钠(qn yn hu n)(qn yn hu n)或或 碳酸钠溶液碳酸钠溶液NNOOOHHRR1 1、通过、通过(tnggu)(tnggu)成

14、成NaNa盐增加水溶性，可制成注射剂盐增加水溶性，可制成注射剂2 2、钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用、钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用3 3、钠盐水溶液避免与空气接触、钠盐水溶液避免与空气接触第二十四页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要 2 2、水解、水解(shuji)(shuji)性：性：酰脲结构易水解酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、水解速度与温度、pHpH有关有关(yugun)(yugun):10%10%溶液于溶液于3535贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22%22%如于如于11贮存，二个月基本无变化贮存，二个

15、月基本无变化pH,pH,水解水解第二十五页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要3 3、与重金属铜、汞、银形成、与重金属铜、汞、银形成(xngchng)(xngchng)盐的性质（可用于盐的性质（可用于鉴别）鉴别）吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液硫酸铜试液(sh y)(sh y)反反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。H2O-PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-+H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN第二十六页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要b

16、.b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色(bis)(bis)胶状沉淀，胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中 H g(N O3)2N H4O HHNNHOOOR1R2H gN O3NNOOR1R2O HH gO HNNOOR1R2O N H4第二十七页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要c.c.银盐反应：遇硝酸银试液银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成，生成(shn chn)(shn chn)银盐沉银盐沉淀淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3H

17、NNOORRONaAgNO3Na2CO3AgNO3第二十八页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（三）构效关系（三）构效关系(gun x)(gun x)：作用的强弱作用的强弱(qin ru)(qin ru)和快慢与解离度、脂水分配系数有关；和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与作用时间的长短与5 5，5-5-取代基的代谢难易有关。取代基的代谢难易有关。第二十九页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要取代取代(qdi)(qdi)基的结构要求基的结构要求第三十页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（五）命名（五）命名(mng mng)(mng mng)：化学命名化学命名(mng m

18、ng)(mng mng)：以以2 2，4 4，6 6（1H1H，3H3H，5H5H）嘧啶三酮为母体）嘧啶三酮为母体NN通用通用(tngyng)(tngyng)名：名：-barbital-barbital，-巴比妥、巴比妥、-比妥比妥根据作用时间长短分为：根据作用时间长短分为：长时、中时、短时、超短时四类。长时、中时、短时、超短时四类。（四）分类：（四）分类：加氢加氢第三十一页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（六）合成方法（六）合成方法(fngf)：NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2B

19、r第三十二页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（七）临床应用：（七）临床应用：镇静镇静(zhnjng)(zhnjng)、催眠、抗癫痫、抗焦虑、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围缺点：成瘾性、耐受性、安全范围自自2001-04-092001-04-09起，法国起，法国(f u)(f u)暂停所有含苯巴比妥的产品用暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。于非癫痫适应症。使用使用(shyng)(shyng)受受限限第三十三页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要二二、*苯妥英钠苯妥英钠 sodium phenytoinsodium phenytoin（一）化学名：（一）化学名

20、：5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑咪唑(m zu)(m zu)烷二酮钠盐烷二酮钠盐NHNOONa15第三十四页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要NHNOONa15(二）理化二）理化(lhu)(lhu)性质性质1 1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用，钠盐水溶液不能与空气长时间接触。配伍使用，钠盐水溶液不能与空气长时间接触。2 2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制。、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制。3 3、成盐反应：与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。、成盐反应：与吡啶硫酸铜

21、试液反应显蓝色。苯妥英钠水溶液苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色与二氯化汞试液反应，生成白色(bis)(bis)沉淀，但不溶于氨试液中。沉淀，但不溶于氨试液中。第三十五页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要(三）体内三）体内(t ni)(t ni)代谢代谢NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物第三十六页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要(四）四）作作 用用 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效效(wxio)(wxio)。亦可用于。亦可用于三叉神经痛三叉神经痛和和洋地黄洋地黄引起的心律不齐。引起的心律不齐。第三十

22、七页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要安息香辅酶合成安息香辅酶合成(hchng)(hchng)-二苯乙醇酮的合成二苯乙醇酮的合成(hchng)(hchng)二苯乙二酮的合成二苯乙二酮的合成(hchng)(hchng)苯妥英钠的合成苯妥英钠的合成(hchng)(hchng)苯妥英钠的合成苯妥英钠的合成第三十八页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要二、卡马西平二、卡马西平 carbamazepinecarbamazepine(一）结构一）结构(jigu)(jigu)特点特点2 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构具有尿素

23、的结构 NONH2第三十九页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要NONH22 2）稠和环各原子按顺序标以）稠和环各原子按顺序标以1 1，2 2，3.3.。3 3）稠和环并稠和环数字）稠和环并稠和环数字-母环字母母环母环字母母环 母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大的数字从大 到小。到小。第四十页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要(三）理化性质三）理化性质1 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定(ydng)(ydng)波长下波长下有最大吸收。有最大吸收。2 2、光照条件下形成二聚体和、光

24、照条件下形成二聚体和1010，11-11-环氧化物（图），变环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。成橙黄色。避光保存。3 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，吸收，药效药效。干燥保存。干燥保存。第四十一页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH（四）代谢：在肝脏广泛代谢，代谢物主要（四）代谢：在肝脏广泛代谢，代谢物主要(zhyo)(zhyo)自尿排出，自尿排出，一部分自粪便排出。一部分自粪便排出。1010，11

25、11位环氧化物也具有抗癫痫活性位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药。诱导肝药酶，联合用药。第四十二页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要（五）（五）作用作用(zuyng)(zuyng)第四十三页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要相关相关(xinggun)(xinggun)药物药物NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine第四十四页，共四十五页。-镇静催眠和抗癫痫药概要内容(nirng)总结第3章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs。1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解-水解性。白色有光泽的结晶或白色结晶粉末，弱酸性。酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出(fn ch)氨气.。a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用，钠盐水溶液不能与空气长时间接触第四十五页，共四十五页。