靶控输注技术在肥胖人群中的应用进展

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1、靶控输注技术在肥胖人群中的应用进展 研 究 生：何娟指导老师：王琛 靶控输注技术在肥胖人群中的 应用进展文献综述 提纲 背背 景景12模型介绍模型介绍现现 况况34展展 望望n体重指数(Body Mass Index,BMI)(kg/m2)n n n Obese Class III(OB 3)40 nWHO 统计n 2021年全世界 5亿成人为肥胖n WHO Fact Sheet#311,March 2021肥胖的定义和流行Its not just the way fat looksIts a health problem as well肥胖的生理病理变化n身体成分 瘦体重LBM总体重TBWn

2、心血管 CO增加，循环容量增加，高血压n呼吸 呼吸储藏及顺应性下降，OSA n内分泌 2型糖尿病n肾脏 GFR增加，CKDn肝脏 脂肪浸润 CYP增加n其他 影响药物的药代动力学肥胖对药物代谢动力学的影响Janmahasatian S,et al.Clin Pharmacokinet.2005;44(10):1051-1065男性，男性，170cm170cm。TBW,LBWTBW,LBW和脂肪重量与和脂肪重量与BMIBMI的关系图的关系图肥胖的生理病理变化n身体成分 瘦体重LBM总体重TBWn心血管 CO增加，高血压，缺血性心脏病n呼吸 呼吸储藏及顺应性下降，OSA n内分泌 2型糖尿病n肾脏

3、 GFR增加，CKDn肝脏 脂肪浸润，CYP增加n其他 影响药物的药代动力学TCI 系统工作图示Egan TD.Anesthesiology,2003,99(5):1214-1219.TCI 系统效能评价n评价指标n 运作误差PEn 运作中位误差MDPEn 绝对运作中位误差MDAPEn TCI系统不准确性的评定的重要指标n应用适宜的药代动力学模型之后，TCI系统的MDAPE在20%30%之内 Glass PSA,Shafer L.In:Millers Anesthesia,7th ed.New York:Churchill Livingstone,2021,825-858.100%mppCCP

4、EC传统房室药代动力学TCPK模型K10K12K21K13K31keo 分布容积分布容积 1 1：中央室容积；：中央室容积；2 2：快平衡室容积：快平衡室容积 3 3：慢平衡室容积：慢平衡室容积 速率常数速率常数 k10k10：不可逆去除的速率常数；：不可逆去除的速率常数；kijkij：各室间药物转运速率常数；：各室间药物转运速率常数；keokeo：效应室的去除速率常数：效应室的去除速率常数异丙酚常用药代模型模型参数模型参数Marsh1Schnider2分布容积分布容积（L/kg）（L）V10.2284.27V20.46318.9-0.391*(Age-53)V32.893238速率常数速率常

5、数min-1min-1K100.1190.443+0.0107*(WT-77)-0.0159*(LBM-59)+0.0062*(HT-177)K120.1120.302 0.0056*(Age-53)K130.0420.196K210.0551.29-0.024*(Age-53)/18.9-0.39*(Age-53)K310.00330.00351 Marsh B,White M,et al.Br J Anaesth,1991,67(1):41-48.2 Schnider TW,Minto CF,et al.Anesthesiology,Anesthesiology,1998,88(5):11

6、70-1182.异丙酚在肥胖人群中的PK变化n诱导阶段诱导阶段 异丙酚的初始分布容积与异丙酚的初始分布容积与LBWLBW相相关而不与关而不与TBWTBW相关。相关。n维持阶段维持阶段 药物的分布容积和去除率随着药物的分布容积和去除率随着TBWTBW增加相应增加增加相应增加1 Upton RN,Ludbrook GL,et al.Anesth Analg,1999,89:545-552.2 Servin F,Farinotti R.Anesthesiology,1993,78:657-665.LBWJames in Schnider modeln男性男性BMI42 kg/m2BMI42 kg/m

7、2，女性，女性BMI35 kg/m2BMI35 kg/m2时时LBMLBM随着随着TBWTBW的增加出现减小的趋势的增加出现减小的趋势 nk k1010=(WT-77)-0.0159(WT-77)-0.0159(LBMLBM-59)+0.006259)+0.0062(HT-177)(HT-177)n肥胖患者尤其是肥胖患者尤其是病态肥胖病态肥胖患者应用患者应用SchniderSchnider模型模型用药时会发生药物输注剂量大大增加的情况用药时会发生药物输注剂量大大增加的情况Green B,Duffull S.Clin Pharmacol Ther,2002,72(6):743-744.James

8、公式缺陷LBM男性=1.1WT-128(WT/HT)2 LBM女性=1.07WT-148(WT/HT)2 De Baerdemaeker LEC,et al.Continuing Education in Anaesthesia,Critical Care&Pain,2004,4:152-155LBWJames in Schnider modeln男性男性BMI42 kg/m2BMI42 kg/m2，女性，女性BMI35 kg/m2BMI35 kg/m2时时LBMLBM随着随着TBWTBW的增加出现减小的趋势的增加出现减小的趋势 nk k1010=(WT-77)-0.0159(WT-77)-0

9、.0159(LBMLBM-59)+0.006259)+0.0062(HT-177)(HT-177)n肥胖患者尤其是肥胖患者尤其是病态肥胖病态肥胖患者应用患者应用SchniderSchnider模型模型用药时会发生药物输注剂量大大增加的情况用药时会发生药物输注剂量大大增加的情况Green B,Duffull S.Clin Pharmacol Ther,2002,72(6):743-744.K10 of Schnider model Schnider模型模型K10 代谢速率常数代谢速率常数)与总体重关系曲线与总体重关系曲线LBWJames in Schnider modeln男性男性BMI42 k

10、g/m2BMI42 kg/m2，女性，女性BMI35 kg/m2BMI35 kg/m2时时LBMLBM随着随着TBWTBW的增加出现减小的趋势的增加出现减小的趋势 nk k1010=(WT-77)-0.0159(WT-77)-0.0159(LBMLBM-59)+0.006259)+0.0062(HT-177)(HT-177)n肥胖患者尤其是肥胖患者尤其是病态肥胖病态肥胖患者应用患者应用SchniderSchnider模型模型时会发生药物输注剂量大大增加的情况时会发生药物输注剂量大大增加的情况Green B,Duffull S.Clin Pharmacol Ther,2002,72(6):743

11、-744.Marsh 与 Schnider 模型 在输注初始阶段在输注初始阶段15 min内和维持阶段内和维持阶段Marsh模型模型Schnider模型模型TTPE模式及模式及keo模式计算出的使靶浓度维持在模式计算出的使靶浓度维持在5ug/ml时药物剂量与时药物剂量与TBW关系曲线关系曲线瑞芬太尼药代模型模型参数模型参数 Minto分布容积分布容积LV15.1-0.0201*(Age-40)+0.072*(LBM-55)速率常数速率常数min-1K102.6 0.0162*(Age-40)+0.0191*(LBM-55)/V1K122.05 0.0301*(Age-40)/V1K21K12V

12、1/9.82-0.0811(Age-40)+0.108*(LBM-55)K130.076-0.00113*(Age-40)/V1K31K13V1/5.42Minto CF,Schnider TW,et al.Anesthesiology,1997,86(1):10-23.Marsh 正常体重 VS 肥胖评价指标评价指标正常体重正常体重（总体重）（总体重）肥胖肥胖（总体重）（总体重）肥胖肥胖（调整体重）（调整体重）MDPE(%)16.2-16.3-31.7MDAPE(%)24.1 20.631.7Wobble(%)21.9 8.2 7.4Divergence(%h-1)-7.6NANA麻醉效果麻

13、醉效果平稳平稳低血压低血压平稳平稳1 Swinhoe CF,Peacock JE.Anaesthesia,1998,53(suppl 1):61-67.2 La Colla,Albertin A,et al.Eur J Anaesthesiol.2021 26(5):362-369Marsh模型在正常体重患者使用和肥胖患者中使用的比较模型在正常体重患者使用和肥胖患者中使用的比较LBM与TBW关系Minto 正常体重 VS 肥胖效能评价效能评价正常体重正常体重(James)肥胖肥胖（James）肥胖肥胖(Janmahasatian)MDPE(%)-15-53.4-18.9 MDAPE(%)20

14、53.420.5 Wobble(%)16 3.32.6 Divergence(%h-1)5 1.41.9 1 Mertens MJ,Engbers FHM,et al.Br J Anaesth,2003,90(2):132-1412 La Colla L,Albertin A,et al.Clin Pharmacokinet,2021,49(2):131-139.Minto模型在正常体重患者和肥胖患者的评价模型在正常体重患者和肥胖患者的评价现况nMarshMarsh模型模型 n 用用TBWTBW作为体重输入项提高了模型执行效能但增加了药作为体重输入项提高了模型执行效能但增加了药物副反响。物副反

15、响。nSchniderSchnider模型及模型及MintoMinto模型模型n JamesJames公式计算公式计算LBWLBW的缺陷使得的缺陷使得SchniderSchnider和和MintoMinto模型不模型不适合应用于肥胖尤其是病态肥胖患者。假设是用适合应用于肥胖尤其是病态肥胖患者。假设是用JanmahasatianJanmahasatian公式替代公式替代JamesJames公式，两模型的执行效能可公式，两模型的执行效能可大大提高大大提高传统房室TCPK模型局限性TCPK模型不能模型不能广泛适用所有人群广泛适用所有人群数学描述数学描述只能反映特定只能反映特定临床目标临床目标的数学描

16、述的数学描述模型参数与模型参数与生理变化的关联性小生理变化的关联性小不能预测不能预测生理病理改变引起生理病理改变引起的药代动力学变化的药代动力学变化生理关联性小生理关联性小生理药代动力学模型PBPK 模型 建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学根底上的整体模型，它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待，房室间借助血液循环连接。预测任何组织器官中的药物预测任何组织器官中的药物 浓度及代谢产物的时间过程浓度及代谢产物的时间过程定量的描述病理、生理参数定量的描述病理、生理参数 变化对药物处置的影响变化对药物处置的影响将动物中获得的结果外推至将动物中获得的结果外推至 类类异丙酚Levitt模型n对

17、不同输注方式能较好的描述对不同输注方式能较好的描述n对长时输注有更好的预测能力对长时输注有更好的预测能力n能描述生理变化对药代动力学的影响能描述生理变化对药代动力学的影响 Levitt模型 VS Schnider模型模型类别个体化效能（WRE%）平均效能（WRE%）Levitt 模型团注+持续输注15.020,0Schnider 模型（持续输注）14.1823.0（无协变量）17.39（5个协变量）Levitt DG,Schnider TW.BMC Anesthesiology,2005,5:4注：注：WRE:权重剩余误差权重剩余误差 WRE表示运作误差误差表示运作误差误差PE绝对值的平均值绝

18、对值的平均值异丙酚团注后肺内滞留异丙酚Levitt模型n对不同输注方式能较好的描述对不同输注方式能较好的描述n对长时输注有更好的预测能力对长时输注有更好的预测能力n能描述生理变化对药代动力学的影响能描述生理变化对药代动力学的影响Levitt(黑)VS Schnider(红)Levitt DG,Schnider TW.BMC Anesthesiology,2005,5:4两模型在拟合长时输注两模型在拟合长时输注5 5天镇静的比较天镇静的比较Male with 21%body fat,age 53,weight 77 kg and height 177 cmFemale with 47%body fat,age 53weight 77 kg and height 150 cm异丙酚Levitt模型n对不同输注方式能较好的描述对不同输注方式能较好的描述n对长时输注有更好的预测能力对长时输注有更好的预测能力n描述生理变化对药代动力学的影响描述生理变化对药代动力学的影响Levitt拟合Servin实验Levitt DG,Schnider TW.BMC Anesthesiology,2005,5:4Levitt模型对模型对Servin实验的拟合实验的拟合展望PBPK模型是实现TCI技术在肥胖人群及其他更广泛人群使用的有效手段