血脂治疗策略指南新进展

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1、 指南新进展与糖尿病指南新进展与糖尿病 患者血脂治疗策略患者血脂治疗策略 背背 景景2001年美国胆固醇教育计划年美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家委员会第三次报告成人治疗专家委员会第三次报告（ATP III）发布了胆固醇治疗指南，此指南是基于循证医学证据的。）发布了胆固醇治疗指南，此指南是基于循证医学证据的。自自ATP III公布后，又有公布后，又有5个重要的观察临床终点的临床试验发表，这个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是（以发表时间顺序）：些试验是（以发表时间顺序）：HPSPROSPERALLHAT-LLTASCOT-LLAPROVE IT这些研究探讨了以前的降胆固醇临

2、床试验没有研究的问题这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有研究的问题NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39ATP III补充说明的要点（一）补充说明的要点（一）在高危患者，推荐的在高危患者，推荐的LDL-C目标是目标是100mg/dL，但是当病人危险度很高时，将目标值定为，但是当病人危险度很高时，将目标值定为70mg/dL也是一种选择，病人非常高危时，也是一种选择，病人非常高危时，即使基线即使基线LDL-C 100mg/dL，也可以应用这，也可以应用这一一70mg/dL的目标值；当高危病人的目标值；当高危病人TG高，而高，而HDL低时，可以考虑与降低时

3、，可以考虑与降LDL药物合并使用贝药物合并使用贝特类或烟酸。特类或烟酸。NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39ATP III补充说明要点（二）补充说明要点（二）在中等高危（在中等高危（2个以上的危险因素，个以上的危险因素，10年冠心年冠心病风险病风险1020）的患者，推荐的）的患者，推荐的LDL-C目标是目标是130mg/dL，但是将目标值定为，但是将目标值定为100mg/dL也是一种治疗的选择，当病人基也是一种治疗的选择，当病人基线线LDL-C在在100到到129mg/dL之间时，可以应之间时，可以应用后一种目标值。用后一种目标值。NCEP Repor

4、t.Circulation.2004:110;227-39ATP III补充说明的要点（三）补充说明的要点（三）当在高危或中等高危患者使用降当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度药物治疗时，建议治疗强度应达到应达到将将LDL-C水平降低水平降低3040。ATP III补充说明的要点（四）补充说明的要点（四）当病人处于高危或中等高危且有生活当病人处于高危或中等高危且有生活方式相关的危险因素（如肥胖、体力方式相关的危险因素（如肥胖、体力活动活动少少、高、高TG、低、低HDL或代谢综合或代谢综合征）时，无论征）时，无论LDL-C水平如何，都应水平如何，都应采用治疗性采用治疗性的的

5、生活方式改变。生活方式改变。对于低危病人，新近的研究并不改变治疗的目标值和开始治疗水平。NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39 ATP III补充说明的要点（五）补充说明的要点（五）危险分层（一）危险分层（一）极高危极高危(Very high risk)存在确立的心血管病，加以存在确立的心血管病，加以 (1)多种重要危险因子，尤其糖尿病多种重要危险因子，尤其糖尿病 (2)严重和控制不良的危险因子严重和控制不良的危险因子,尤其是继续吸烟尤其是继续吸烟 (3)代谢综合征的多种危险因子代谢综合征的多种危险因子 （尤其是（尤其是TG 200mg/dL+非非HDL

6、-C 130mg/dL且且HDL-C40mg/dL)(4)急性冠脉综合征急性冠脉综合征极高危有利于作出将LDL-C水平降至 20%中度高危中度高危(Moderately high risk)2+危险因子危险因子(10年危险年危险 10-20%)中度危险中度危险(Moderate risk)2+危险因子危险因子(10 年危险年危险 20%）100mg/dL(可选目标：可选目标：70mg/dL，尤其是，尤其是极高危患者极高危患者)100mg/dL#100mg/dL(100mg/dL;可选考虑可选考虑药物药物)中等高危：中等高危：2危危险因素（险因素（10年风险年风险1020）130mg/dL(可选

7、目标：可选目标：100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可选考可选考虑药物虑药物)中等风险：中等风险：2危危险因素（险因素（10年风险年风险10%）130mg/dL 130mg/dL 160mg/dL低危：低危：01危险因危险因素素160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL(160-190mg/dL；可选；可选考虑降考虑降LDL药物药物NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39LDL-C降低幅度与心脏事件减少（降低幅度与心脏事件减少（%）58项他汀临床试验（治疗者项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者；安慰

8、者71962）Law MR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低降低(mmol/l)试验时间试验时间0.2-0.70.8-1.41.5P值值第第1-2年年619330.015第第3-5年年1931500.001第第6年后年后 2130520.026现有的他汀类研究结果表明现有的他汀类研究结果表明他汀类的临床获益与服药时间相关他汀类的临床获益与服药时间相关治疗时间越长治疗时间越长,获益越大获益越大LDL-C降低幅度越大降低幅度越大,获益越明显获益越明显LDL-C降低降低1.5mmol/l,获益最明显获益最明显相当于服用他汀后相当于服用他汀后LDL-C降低降低40%.他汀类药物（他汀

9、类药物（mg ）脂质和脂蛋白水平的改变脂质和脂蛋白水平的改变阿阿托托 伐伐辛辛伐伐洛洛伐伐普普伐伐氟氟伐伐TC LDL-C HDL-C TG102040801020408020408020404080-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%相当于辛伐他汀相当于辛伐他汀40mg可达到使可达到使LDL-C下降达下降达40%，TC下降下降30%的目标的目标Circulation,2000;101:57舒降之 40mg：全面针对各主要血脂参数*在心脏保护

10、研究中的4-6周的随机分组前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降达48%或更多1 Heart protection study collaborative group,Lancet 2002;360:7-222 Data on file,MSD3 Crouse JR etal,Am J cardil 1999;83:1476-14774 Stein EA et al,Am J Cardiol 1998;82:311-316同时降低LDL-C 和TG，并升高HDL-C舒降之 40mg每10人中9人达到LDL-C 目标水平5,6服用舒降之 40毫克辅以饮食治疗3个月,每10人中9人可达到LD

11、L-C目标水平3mmol/L(116mg/dL)(根据冠心病患者血脂干预策略研究)5基于随机抽样的数据显示,服用舒降之 40毫克治疗4个月时,每10人中9人可达到LDL-C目标水平3mmol/L(116mg/dL)(根据心脏保护研究)65 Pedersen TR et al Clin Ther 2000;22(8):949-9606 Armitage J et al Heart 2000;84:357-360 20,536 名高危患者摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22;MRC/BHF Heart

12、Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741;HPS Group communication.心脏保护研究心脏保护研究(HPS)高危人群分布高危人群分布冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管疾病其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280治疗中的治疗中的高血压患者高血压患者=8,457DM=5,963CHD=13,386HPS 入组病人更接近临床病人入组病人更接近临床病人HPS病人特点及ATP III CHD和CHD等危症预防干预不再是针对单一的危险

13、因素(LDL-C 或TC)，而是针对危险分层*包括冠脉及非冠脉血管再通手术.摘自Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.HPS：舒降之：舒降之40mg对不同血管事件的作用对不同血管事件的作用患者百分比患者百分比%015510安慰剂安慰剂(n=10,267)舒降之舒降之(n=10,269)相对危险性相对危险性=27%p0.0001主要冠脉事件主要冠脉事件11.8%8.7%中风中风5.7%4.3%血管再通手术血管再通手术*11.7%9.1%相对危险性相对危险性=25%p0.0001相对危险性相对危险性=24%p

14、0.0001发生事件发生事件患者数患者数12128985854441205939SE=standard error of the mean摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.舒降之舒降之40mg:持续使用带来更大临床益处安慰剂安慰剂 舒降之舒降之 随访年期随访年期患者百分比患者百分比%01234561020300每1000名分布舒降之治疗患者所获得的益处(平均 SE)5 320 435 546 554 760 18危险性下降危险性下降24%(p4 x ULN43(0.42%)32(0.31%)肌肉

15、:CK 4 10 x ULN19(0.09%)13(0.05%)CK 10 x ULN11(0.11%)6(0.06%)Myopathy*10(0.10%)4(0.04%)*肌肉症状伴有 CK 10 x ULN ALT:丙氨酸转氨酶 CK:肌酸激酶舒降之舒降之40mg天天:安全性检测安全性检测HPS:临床启示临床启示 广泛的高危人群一级或二级预防，舒降之40mg治疗显著降低总死亡率和主要血管事件:-冠心病和非冠心病患者(DM,Stroke,PVD)-胆固醇范围6.0mmol/L-病人年龄 40-80,包括男性和女性 再次证实“治疗时间越长，获益越大”证实舒降之40mg 的疗效和安全性基于基于H

16、PS研究中的有力证据研究中的有力证据FDA批准：舒降之批准：舒降之40mg作为冠心病和冠心病高危患者的起始剂量作为冠心病和冠心病高危患者的起始剂量n人群中筛选需治疗的血脂水平人群中筛选需治疗的血脂水平n只有血脂水平高于正常者获益只有血脂水平高于正常者获益n从小剂量开始调整从小剂量开始调整 n目标是正常水平目标是正常水平n有流行病学和观察资料为基础有流行病学和观察资料为基础 n心血管高危人群心血管高危人群n血脂基线低者也能获益血脂基线低者也能获益n从临床试验证实的剂量开始从临床试验证实的剂量开始n目标是继续维持治疗目标是继续维持治疗n以随机临床试验证据作为基础以随机临床试验证据作为基础2004年

17、年7月月20日日Circulation报道报道40例冠心病患者例冠心病患者舒降之舒降之40mg/d,治疗治疗12个月个月(2例未达标增例未达标增至至80mg/d)LDL-C降低降低42.6%冠脉内超声检测斑块体积冠脉内超声检测斑块体积Jensen LO,et al.Circulation,2004;110:265-270辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积（IVUS测定）测定）*ATPUPDATELDL-C降低百分比与降低百分比与CHD危险的关系危险的关系 优先考虑LDL-C降低达标。现有的他汀类按临床实验所采取的剂量服用，使LDL-C水平降低30%-40%。五年间

18、CHD的危险亦下降30%-40%在考虑药物治疗时，宜服用足够剂量，以使主要冠心病事件危险降低30%-40%。用最小剂量的药物治疗使LDL-C稍有降低，仅仅达到LDL-C的目标，不是应用降脂药的明智方法。2001 年发表的年发表的ATP III将糖尿病视为将糖尿病视为CHD 等危症等危症 糖尿病作为冠心病等危症糖尿病作为冠心病等危症10年内患年内患CHD危险危险 20%患患CHD后死亡率高后死亡率高心肌梗死急性期死亡率高心肌梗死急性期死亡率高心肌梗死后死亡率高心肌梗死后死亡率高DMDM治疗中的难题与挑战治疗中的难题与挑战难题难题 动脉粥样硬化是糖尿病的一个重要并发症动脉粥样硬化是糖尿病的一个重要

19、并发症，但未得到，但未得到足够足够的重视的重视挑战挑战循证医学证实，循证医学证实，降低冠心病危险的治疗降低冠心病危险的治疗是有效的。新的挑战是合理控制成年糖尿是有效的。新的挑战是合理控制成年糖尿病患者血糖的同时，如何有效地降低冠心病患者血糖的同时，如何有效地降低冠心病危险性病危险性 Adapted from Folsum AR et al Diabetes Care 1997;20:935-942;American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S33-S49.冠心病危险增加的百分比冠心病危险增加的百分比(%)LDL-C

20、 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 收缩压 10 mmHg 15 HbA1c 水平 1%11 吸烟也是冠心病的主要危险因素Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.这些数据支持在糖尿病患者中通过降低这些数据支持在糖尿病患者中通过降低LDL-C可减少可减少CHD危险。危险。在在 UKPDS 中中LDL-C 是糖尿病患者最强的冠心病危险是糖尿病患者最强的冠心病危险预测因子预测因子糖尿病的血脂异常及其治疗糖尿病的血脂异常及其治疗糖尿病血脂异常的特点糖尿病血脂异常的特点糖尿病患者降脂治疗选用哪糖尿病患者降脂治疗选用

21、哪类药物？类药物？糖尿病常见的血脂异常糖尿病常见的血脂异常脂蛋白结构和大小变化（小而密脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）甘油三酯轻至中度升高甘油三酯轻至中度升高胆固醇逆转运障碍胆固醇逆转运障碍:HDL-C低下低下载脂蛋白糖化载脂蛋白糖化脂蛋白氧化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修饰。升高和修饰。Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.每每10,000 人人/年的心血管年的心血管死亡率死亡率糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病总胆固醇总胆固醇(mmol/L)0204060801001201407.3160胆固醇水平低的糖尿病患者的

22、心血管死亡危险性高于胆固醇胆固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危险性高于胆固醇水平高的非糖尿病患者水平高的非糖尿病患者糖尿病降脂治疗糖尿病降脂治疗糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；降低冠心病危险性；治疗主要是针对降低治疗主要是针对降低LDL-C；对于已有冠心病者治疗目标值为对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL);降脂治疗首选他汀类。降脂治疗首选他汀类。ATP-心脏保护研究对心脏保护研究对DM提供了详尽的分析提供了详尽的分析 医学启迪医学启迪 根据HPS的结果,每天辛伐他汀40 mg 应该常规用于糖尿病患者

23、 舒降之40 mg 是唯一在广泛糖尿病患者中得到证实的他汀类药物降低主要冠脉事件降低中风危险降低冠脉和非冠脉的血管重建降低外周大血管并发症进展的危险(包括外周血管重建,截肢 和下肢溃疡)Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.高危人群降高危人群降LDL-C当前趋势：当前趋势：许多高危患者的许多高危患者的LDL-C没有获得应没有获得应有降低有降低LDL-C很难降至很低很难降至很低LDL-C2.6mmol/L者也应降脂者也应降脂LDL-C降得低些，临床获益则大些降得低些，临床

24、获益则大些亚洲人是否需要较大剂量他亚洲人是否需要较大剂量他汀类？安全性如何？汀类？安全性如何？GOALLS 研究研究(Getting to Appropriate LDL-C Levels with Simvastatin)STATT研究研究（Simvastatin Treats Asians To Target）*美国：美国：2.6mmol/L(100mg/dl)欧洲：欧洲：3.0mmol/L(115mg/dl)Chung N et al.Clin Ther 2001;23:858-870Garmendia F et al.Curr Med Res Opin 2000;16(3):208-2

25、19.133名（亚洲人）名（亚洲人）评价舒降之评价舒降之20-80mg/日在疗效和耐受性日在疗效和耐受性目的目的达到达到LDL-C推荐目标推荐目标*的病人百分比的病人百分比主要终点主要终点多中心、逐步加量直至治疗达标的开放研究多中心、逐步加量直至治疗达标的开放研究研究设计研究设计既往有冠心病史的患者，既往有冠心病史的患者，LDL-C为为115-180mg/dl，TG400mg/dl研究对象研究对象198名（名（92%非亚洲人）非亚洲人）病例数病例数STAATGOALLSGOALLSSTATT试验设计试验设计Visit 1（-6周）周）Visit 2（1周）周）Visit 3（6周）周）Visi

26、t 4（10周）周）Visit 5（14周）周）洗脱期洗脱期辛辛 伐伐 他他 汀汀 治治 疗疗20mg 40mg*80mg*根据根据LDL-C水平调整剂量，目标值为水平调整剂量，目标值为LDC-C100mg/dlSTATT&GOALLS第第14周时相似的平均剂量使绝大多数亚洲和非亚洲周时相似的平均剂量使绝大多数亚洲和非亚洲人达到人达到LDL-C治疗目标治疗目标78928794020406080100LDL-C100mg/dLLDL-C115mg/dLSTATTGOALLS-Non-Asians28.627.5达到达到 LDL-C 5 倍正常上限或倍正常上限或 ALT 3 倍倍.#STATT 中

27、中3个退出研究中的个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人舒降之治疗病人舒降之治疗36天后高甘油三脂血症天后高甘油三脂血症 1(1)+1(1)#因严重实验室检查异常退出研究因严重实验室检查异常退出研究 0(0)0(0)严重的实验室检查异常严重的实验室检查异常7(4)18(14)*与药物相关的实验室检查异常与药物相关的实验室检查异常15(8)21(16)实验室检查异常实验室检查异常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAll Asian(N=133)舒降之舒降之40mg对国人的疗效对国人的疗

28、效和安全性如何？和安全性如何？舒降之舒降之40mg国内经验国内经验显著降低显著降低LDL-C和和TC-30%-33%-33%-42%4W12W舒降之20mg舒降之40mg-25%-31%-32%-36%4W12W舒降之20mg舒降之40mg舒降之舒降之40mg国内经验国内经验2周显著降低周显著降低LDL-C和和TC-31%-46%-25%-38%-50%-40%-30%-20%-10%0%舒降之舒降之20mg舒降之舒降之40mgLDL-CTC*P=0.02*P=0.04舒降之舒降之40mg国内经验国内经验:具有良好的安全性具有良好的安全性5(11.9%）4(9.5%)ALT6(14.3%)4(

29、9.5%)CK3(7.1%)3(7.1%)胃肠道反应胃肠道反应3(7.1%)3(7.1%)与用药不相干的肌痛与用药不相干的肌痛（CK未超过上限）未超过上限）舒降之舒降之40mg舒降之舒降之20mg最新结果：最新结果：A TO Z舒降之舒降之20/40mg优越的安全性和良好的耐受性优越的安全性和良好的耐受性 停药比例（由于）:肝酶升高1%肌肉相关的副反应10XULN 伴肌肉症状.横纹肌溶解:肌病的一种 CK10,000 IU/L.*注意:40 mg 剂量仅用一个月.HPS中40mg有更好的数据.小小 结结他汀类为冠心病防治带来一埸革命他汀类为冠心病防治带来一埸革命能有效地预防冠心病能有效地预防冠

30、心病是治疗冠心病最有效的药物之一是治疗冠心病最有效的药物之一他汀降低他汀降低LDL-C幅度愈大，获益越显著幅度愈大，获益越显著他汀服用时间越长，冠心病患者获益越大他汀服用时间越长，冠心病患者获益越大糖尿病应以降低糖尿病应以降低LDL-C为首要目标为首要目标较大剂量他汀是安全的。较大剂量他汀是安全的。强化他汀治疗强化他汀治疗心血管疾病防治的潮流变化心血管疾病防治的潮流变化 （2004新英格兰医学杂志述评）新英格兰医学杂志述评）In the menagement of atherosclerotic vascular disease,statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death,heart attack,and stroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。效已超越所有其他类的药物。Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564