FDA检查准备工作及注意事项

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1、QSR820&FDA工厂检查美国对医疗器械企业的质量体系要求Wendy Zou2011.09.16说明个人观点1.如果真的要完完全全的落实法律法规程序办法的要求，公司要有专人专职负责人来处理。同样的，供应商也要有专人专职负责人来处理。2.企业最高管理者一定要全力支持管理者代表。（如果管理者代表不适任或无法推动QMS，就立即换人）3.成立专案小组，负责质量管理系统的执行。（非一人可成事）4.各公司就自己所负责的内容，先行查核，如有不足则改。5.要制定供应商的质量协议，其中应该包括质量不良的惩罚条款。6.如果一切就绪，再找专家复核一次，如此应可以面对FDA了。PS：1.项次2&项次3，就像权利义务

2、一样，既然要求质量，就一定要 有赏罚的机制。（FDA检查是攸关公司存亡的大事）试问：如果没有通试问：如果没有通过，不能出口美国，怎么办？过，不能出口美国，怎么办？2.FDA人员一般现场审核要3-4天，所以公司要特别注意，因为重头戏真的是在供应商这个部分。美国的医疗器械法规体系美国国会是法律的制定机构，其制定的联邦食品、药品和化妆品法案（FDA）是美国关于医疗器械管理医疗器械管理的最高法律性质文件。美国食品药品监督管理局（FDA）是负责医疗器械管理的政府机构。其根据各相关法律授权制定的各类法规性质的文件编号为21CFRXXXXX。（XXXX为阿拉伯数字）其中21CFR820是FDA根据联邦食品、

3、药品和化妆品法501，502,510,513,514,515,518,519,520,522,701,704,801,803条款的授权而制定的规范医疗器械企业质量体系要求的法规，也就是Quality System Regulation,简称QSR820或QSR。1.根据法律规定，例行检查。（大多数情况）2.制造被销往美国类器械或有510（K）的器械，容易被抽到。3.为国外大公司做OEM的。4.产品在美国市场发生质量事故。补充资料补充资料CFR美国联邦法美国联邦法规规QSRQSR质量管理体系法规（质量管理体系法规（21 CFR Part 82021 CFR Part 820）21 CFR PAR

4、T 820,即QSR（以前叫做cGMP）21是联邦法规的代码，820是有关于医疗器械的法规。QSR=QSR820=21 CFR820都是一样的。如果产品要出口到美国，那么就要遵守QSR。成品要遵守QSR，原材料和半成品则不需要，但也鼓励遵守QSR。美国为消费大国，ISO13485是美国最低的法规要求。MDR医疗器械（事故）报告（21CFR Part 803）21 CFR PART 803,即MDR（医疗器械不良反应报告）PS：美国和欧盟是两大体系，互不相关，所以法规认定不同。记住，货物出口欧盟，所有包装与现行出货美国是不一样的。补充资料FDA查厂依据 -食品药品及化妆品法案 21 CFR PA

5、RT 820,即(以前叫做cGMP)21 CFR PART 803,即(医疗器械不良反应报告)21 CFR PART 801,有关标签的规定21 CFR PART 807,厂商注册,510(K)等方面的相关规定 Quality System Inspection Technique (质量体系检查技术)的四个部分:(management control),(design control),(p&pc),(CAPA)要想办法找到这些法规，并纳入程序。（很重要）补充资料lFDA根据抱怨查厂一定是生产量很大，出口美国。l如果要查厂，FDA只来一个人，快则2天，慢则4天。l要看的文件最好能翻译成英文，

6、尤其是相关的程序文件。l特别注意第一印象，诚为上策。环境清洁要特别注意，不要采取拖延战术。l在美国境内有可能突击检查，但是美国境外不可能。lFDA一年查300家，其中10%22%在中国，因为中国出口很大，所以频率很高。FDA可委托第三方来检查，但一般都是自己来。l美国坚持QSR，但是QSR与ISO13485并无差别，总体上是一样的。lFDA更强调内审，要保留内审相关资料（建议每半年审核一次）l内审的所有记录，不合格事项，要给被审核部门签字，不是用来检查而已。l人员培训方面要有法律法规的规定，公司应建立识别培训的需要。l技术在变，专业的知识也要加强，所以要加强员工培训教育。补充资料工厂检查的结论

7、l FDA不发任何证书。l 工厂检查的最好结果，就是审核员在现场没有任何书面评价。（事后会收到审核报告EIR）l 如有任何观察项，则会当场出具FDA 483表。l 所有书面评价都必须在规定时间内正式回复，越快越好。l 警告信；（如有重大缺陷）QSR Hold.在此整改期间。l 对国外厂商，所有产品到达美国海关将自动扣留。l 对美国厂商，FDA将通知其他政府部门，以供其在采购招标时考虑。l 对美国厂商，FDA将暂停办理其出口许可证的审批。l 拒绝FDA的工厂检查，或者工厂检查中发现FDA认为比较严重的与QSR不 符的问题，则该工厂的所有的产品被视为“假冒伪劣”。哪里可以找到QSR820相关的信息

8、呢？谁要遵守QSR820？21CFR820.1规定：所有在美国和波多黎哥境内的、或者有产品出口到美国和波多黎哥境内的医疗器械企业必须按QSR的要求建立质量体系。各企业可以根据实际的情况，满足QSR中与自己活动相关的条款。QSR820不适用于医疗器械零件生产商，但FDA鼓励这类企业以QSR820中适用的条款为指导。QSR820不适用于人血和血制品的生产商，此企业应遵循21CFR606的规定。法规体系法规体系FD&C Act Medical Device Amendment(1976-5-28)21 CFR Part 800-898 联邦法典第21大章800-898部分法规主要关注医疗器械的安全性

9、和有效性法规主要关注医疗器械的安全性和有效性医疗器械分为医疗器械分为3 3类类CLASS I(general control)例如:检查手套,洗耳球CLASS II(special control)例如:注射器,静脉留置针CLASS III(PMA)PS：FDA不喜欢QMS，不要只有ISO13485和CE等法规，也要有QSR820呢！谁来检查企业是否符合QSR820?FDA下属的CDRH（器械与放射健康中心）是专职负责医疗器械企业管理的政府机构，其根据FDA的授权安排检查员到各企业进行工厂检查。对美国境内企业一般每2年检查1次，境外企业不定期检查。所有检查费用均由FDA承担。在欧洲和美国本土，

10、FDA也授权TUV等第三方机构进行工厂检查，但企业要支付相应的费用。（在亚洲和非洲则否，可能以后会有，是趋势）无论谁来检查，都只是一个符合性的检查，不颁发任何证书，不属于认证活动。1.FDA一年会安排审核计划书，每年10月到次年6月。（照理讲每2年查一次）2.2006年境外300多家被抽查，全世界共有1万多家，亚洲就属中国被抽最多，大约30-40家，原因是中国出口较多，所以被查的机会也较多。3.被审核结果如果OK，在网上查不到信息；如果NG，那在网上查得到。（坏事传千里）4.公司曾经被查，但历史上有问题的比较被容易再查。（历史遗留问题）5.顾客投诉或出口美国量大容易被查。6.运气不好也会被查。

11、（西门子一年出货大型机台只有几年，也被查）如何检查企业是否有符合QSR820？QSIT（质量体系检查技术）是FDA检查员的必修课程，也是FDA专门编制的检查员手册。该文件详细介绍了检查方法、关注点。无论对FDA检查员还是企业内审员/供应商审核员都具有参考价值。1.TUV检查，是商业行为，根据计划，安排时间，侧重技术。FDA检查，是政府行为，任何时候想看什么就什么，所有东西要先准备好。专业背景有可能差距很大，也许来个是学电子的审核员。2.TUV检查，2人，带检查表，不带走文件，记录审核发现。FDA检查，1人，有权根据实际状况调整审核时间，待愈长，愈不妙。3.FDA检查员来查厂前，可先电话查询其背

12、景资料，方便因应。4.FDA检查人员走前可能会copy一些文件，大约100-200页，如果拒绝，其可能会认为无此程序，故需配合。如文件要保密，可加盖保密章。5.FDA专业问题可能比较浅，但是QMS应该会很强，有关文件部分的记录、SOP等等是不是有落实执行？都会逐条讨论确认。（所以不可敷衍行事）6.FDA工作语言是英文，所以要安排翻译人员，如果FDA检查人员是华人，那可能更惨，看得懂中文，文件资料瞒不过。QSR的概况 现行版本的QSR820颁布于1996年10月7日，正式生效于1997年6月1日，也成为美国医疗器械行业的现行良好生产规范（Current Good Manufaturing Pra

13、ctice），简称cGMP。全文一共15个章节：QSR820QSR820ISO13485ISO13485QSR820QSR820ISO13485ISO13485A总则I不合格产品8.3B质量体系要求4.1 5.6.2 8.2.2J纠正与预防措施8.5.2 8.5.3C设计控制7.3K标签与包装控制D文件控制4.2L搬运、储存、发运与安装7.5.1 7.5.5E采购控制7.4M记录4.2 8.5.1 F识别与可追溯性7.5.3N服务7.5.1G生产与过程控制7.5 6.3 6.4 7.6O统计技术8.1H验收活动8.2.4QSR820的概况FDA认为，企业的质量管理体系涉及到7个主要流程：2.设

14、计控制流程1.管理流程5.生产与过程7.纠正预防措施6.记录与文件3.设备与设施4.物料控制1.管理流程（1）质量手册资料企业应该建立质量方针质量方针，应确定质量工作人员的职责、权限和相互关系，应书面任命一名管理者代表管理者代表，应定期多次进行管理评审管理评审。检查：管理评审报告、管理者代表任命书、关键岗位（QA/QC、客服专员、灭菌技术员等）的岗位说明书、组织结构图、书面的质量方针。常见问题：组织结构图与实际情况不符，某些职能无部门负责，某些职能多部门交叉混淆，管理评审报告资料不齐。1.有关质量工作人员的职责要考虑与FDA接口的问题。（要设对FDA窗口）要建立文件向QSR报告的程序，不要只有

15、ISO13485&CE。2.有关组织结构图与实际情况不符，FDA会一一核对。(很重要)（公司人事变动，组织结构也许变动，要能对得上）3.产品在美国注册510K，进入美国市场销售，企业要注意每年是否要更新资料？4.FDA人员代表美国政府会看质量手册，看管理者代表职责权限。FDA要求每年自觉更新表单资料？有没有有关注册讯息更新？要有专人来负责，不做是不会怎样，不过被查到就惨了。（很重要）1.管理流程（2）内审资料企业应该进行内审，并且保留相关资料。（包括内审、发现的不合格、不合格的整改及整改后的重新审核）。内审报告应该发给被审核要素的责任部门。检查：内审报告、内审检查表或其他形式的记录、内审的发现

16、、内审员的资质、不合格项的整改报告、整改效果的评价报告、内审报告的发放记录。常见问题：QSR820不在审核的范围内、内审检查表缺失或记录不完整、内审检查表中的记录与实际现场不符、不合格项没有采取纠正预防措施、整改效果验证方法不明。1.内审的目的就是为了改进，所以很重视纠正预防措施。2.内审的依据除了ISO13485以外，也要注明QSR820.3.内审一定会看，而且是100%。（要特别注意）查看审核的执行过程是不是按计划书执行？是不是做得到？内审员的资格要说明，可以在企业的程序文件中规定。除了QSR820以外，也希望能符合美国其他相关法规。检查表的记录不可只有打勾，最好手写记录。希望内审员要有文

17、件规定，是不是符合规定的要求？1.管理流程（3）人力资源员工应具备相应学历、行业背景及工作经验相应学历、行业背景及工作经验，接受相应的培训，以确保有能力履行职责。公司应建立识别培训需求的程序，培训应保留记录。通过培训，员工应该知道他们的错误行为会导致器械故障。检查：关键岗位培训教材/记录/考核、培训计划、关键岗位任职资格要求。常见问题：质量管理人员没有接受过QSR820培训、培训效果没有评价或评价方法不合理或评价结果与实际培训效果有差异，专业技能培训缺乏。1.1.FDAFDA要看的是详细的培训记录，不管是用什么形式。要看的是详细的培训记录，不管是用什么形式。2.2.QSRQSR就是就是FDAF

18、DA的法规要求。的法规要求。3.3.培训记录的管理，要特别注意。培训记录的管理，要特别注意。FDAFDA希望看到详细的记录，交了什么东西。希望看到详细的记录，交了什么东西。（PSPS：将教材内容或心得报告等等所有有关资料存档备查）：将教材内容或心得报告等等所有有关资料存档备查）4.4.评价效果例如考试，其实没有一定的标准，只要能证明学会了都可以。尤评价效果例如考试，其实没有一定的标准，只要能证明学会了都可以。尤其是负责灭菌岗位的人员，如何证明学会了呢？其是负责灭菌岗位的人员，如何证明学会了呢？PS PS：个人认为：参加培训者如果事后能针对上课资料制作教案，安排对自个人认为：参加培训者如果事后能

19、针对上课资料制作教案，安排对自己所属部门或相关人员内部训练教育，不仅取之于公司资源，也用之于公己所属部门或相关人员内部训练教育，不仅取之于公司资源，也用之于公司人员。所谓教学相长，教然后知困，才会知道学然后之不足的感觉。司人员。所谓教学相长，教然后知困，才会知道学然后之不足的感觉。2.设计控制流程我们的企业可以删减设计控制吗？QSR820规定，生产下列医疗器械的企业必须对设计过程来进行控制：1.按FDA的分类为类和类的产品。2.用计算机软件控制的类产品。3.部分类器械：例如：气管插管、外科手套、保护性约束器材等等。但1997.6.1前就已经开始生产的产品可以豁免设计控制。1.ISO13485不

20、强制规定是否可以删减。2.FDA820则法规规定类和类则一定要设计控制。3.FDA&欧盟产品的分类有些不一样，所以一定要上网查询。2.设计控制流程（第1步、第2步、第3步）第1步：设计的策划规定设计开发项目、涉及到的相关部门、各自的职责权限、部门间的接口。第2步：设计的输入必须建立相应程序以确保器械的设计要求符合器械的预期用途（包括使用者和病人的需要）。该程序应该包括解决输入内容矛盾或不清时的处置办法。输入内容及其审批应保留记录。第3步：设计的输出必须建立相应程序建立相应程序以确保器械的设计输出都经过适当的评审，以评估输出是否符合输入的要求，验收的准则必须得到规定。输出的评审与批准必须保留记录

21、，而且应当是设计历史记录（DHF）的一部分。对器械设计进行评审的人员应当包括设计相关职能代表、与设计项目无责任关系的人、相关的专家。设计的策划设计的输入设计的输出2.设计控制流程（第4步、第5步）第4步：设计的验证必须建立相应程序对设计的验证进行规定。验证报告应当包括设计内容、验证方法、日期、参与人员等。验证记录应当是设计历史记录（DHF）的一部分。1.FDA习惯copy与当初申请510K互相check。2.透过FDA510K的申请，随时可以拿到K号，但验证如果与当初申请的资料不符，那会很惨。第5步：设计的确认必须建立相应程序对设计的确认进行规定。器械的确认应包括器械所带的软件确认以及产品的风

22、险分析。确认报告应当包括设计内容、确认方法、日期、参与人员等。确认记录应当是设计历史记录(DHF)的一部分。设计的策划设计的输出设计的输入设计的确认设计的验证1.在美国境内要做的临床的确认。2.FDA一般是不会要求临床的数据，一般第三类的产品才会要求。（伦理学）2.设计控制流程（第6步）第6步：设计的转化必须建立相应程序，确保产品的设计结果能够正确地转移到生产流程中。设计的策划设计的输入设计的输出设计的输出设计的转化设计的验证1.ISO13485无此名词。2.把一个产品从设计的阶段转移到生产流程的阶段。3.例如样品模到量产模。工厂要移到另一个场地。4.要进行验证，并且提供相应的数据。5.生产工

23、序的改变，也行要做临床试验，法律虽无此规定，但至少要考虑危害分析。2.设计控制流程（第7步）第7步：设计的更改必须建立相应程序建立相应程序对设计更改的流程进行规定。设计更改的记录、确认、验证、评审等必须保留记录。设计的策划设计的输入设计的输出设计的输出设计的转化设计的验证1.是指设计变更。2.出口USA，相关的设计资料都要备齐。设计的更改2.设计控制流程检查：项目计划书、设计输出评审报告、型式试验报告、临床研究报告、设计变更评审记录。常见问题：销往美国的产品在设计验证或设计确认阶段，存在下列缺失：1.没有考虑到美国的标准或美国人权的特殊要求。2.风险管理报告缺失或风险识别不完全。3.设计评审记

24、录缺失或自己评审自己。4.设计变更后风险管理报告没有及时的更新。5.设计变更带来新的质量隐患没有进行必要的验证或确认。3.设备与设施（1）企业应对生产设备的调整、清洁、保养来建立计划。保养活动应由记录（包括人员和日期）。企业应根据计划对生产设备进行检验，作为选择保养项目的依据。检验活动应有记录（包括人员和日期）有校正要求的设备应该要有有关使用范围限制或允许公差的标识。检查：设备保养指导书、保养记录、设备上的计量器具的校正记录与标示。常见问题：没有设备保养书或指导书内容规定过于笼统。校正记录不完整。缺少校正标识。1.FDA在审核前会要求提供工厂平面图，一一查核，一个都跑不掉。2.只要看得到的东西

25、都要有相应资料，提供每天在用的使用记录。购买新的设备，旧的不用也不报废，但是要有维修保养的记录。3.FDA关注自动化的生产设备，以往中国强调手工，美国注重自动化。射出机应该要有温度计或湿度计等等。（生产设备也要有校正）4.检验设备仪器校正的相关资料，校正的标识。（计量测试院OK）5.千万不要跟FDA人员吵架，但是可以解释。3.设备与设施（2）企业应建立程序企业应建立程序，确保检验、测量和试验设备（包括机械的、电子的、自动的）得到校正、检验、保养、审批。程序中应该包括设备储存、防护和搬运的有关规定。设备的校正应尽可能可以溯源到美国或国际标准美国或国际标准。没有相关美国或国际标准美国或国际标准时，

26、可以使用企业内部的标准企业内部的标准。标准应规定设备的精度范围及精度不符合要求时的补救措施，并评估对产品质量的影响。检查：计量设备校正计量、校正标识、校正不合格后的补救措施记录。常见问题：校正人员/机构没有资质，企业内部标企业内部标准品没有建立/建立过程没有记录，校正不合格品后只更换了设备，没有评估对产品的影响。1.FDA人员毕竟是美国人，不了解中国国情，如果有道理，是可以解释的。2.如果设备的精度范围及精度不符合要求时，要评估对产品的危害风险危害风险。4.物料控制（1）采购控制必须建立程序文件，供应商供应商评审应当包括对潜在供应商潜在供应商进行评估和选择，根据评估结果确定对供应商供应商的控制

27、类型和范围、并保持相关记录。采购资料应包括对产品的规范要求（包括质量要求）。可能时，应与供应商供应商签订质量协议，规定供应商供应商提供的产品或服务变动时，应提前通知。检查：供应商评审的相关规定与记录、质量协议、采购合同。常见问题：合格供应商的标准没有规定。评审记录不充分。定期重新评审没有执行。质量协议没有签订。采购物料变动后没有重新评价对产品的影响。补充资料1.评价供应商，除了要相关的证书之外，还要有相应的考核办法。（先规定合格标准，然后评审打分）2.要求证书（营业执照、生产许可证、ISO证书等等）是消极的作法。3.现在通过ISO的认证太多了，通过不代表什么。4.积极的作法是：现场考核，眼见为

28、实，自律不是客观。（说不如做）5.采购关键的原材料，要求供应商提供稳定的产品（质量协议质量协议）。（FDA一般会带走质量协议质量协议的文件）6.协议内容双方要互相规范。（一定要签啦，必查。如果没有，验证不符合项）。如果委外灭菌也是一样的。7.公司委托xxx加工，通过CE的认证，可以销往欧盟，所以生产工艺要跟申请CE认证时一样，符合CE技术的指标。FDA同理可证。8.记录保持多少年？SIP&SOP的变动批准谁要负责？成品放行谁来签名？产品的设计变更谁来通知？都要有签字的书面资料。（质量协议）。9.FDA关注销售USA的合同评审，相关记录等等。10.FDA是不会关注价格问题，商业利益等等问题，准许

29、涂改价格，不管反倾销等问题，但是要告诉销售的渠道。4.物料控制（2）采购控制必须建立程序文件，确保产品在搬运、储存期间不会发生混淆、损坏、退化混淆、损坏、退化、污染或其他负面影响。、污染或其他负面影响。废弃或次品不会搬运。对于有保存期限所要求的产品，应建立合理的库存流转方式。企业应建立程序，确保只有经过审批获准发放的产品才可以发运。购买合同应经过评审，以确保不明确和错误的地方得到澄清。企业应保留产品的发送记录，包括收件人姓名和地址、被发送产品的名称数量、装运日期控制号。检查：仓库台帐、发货记录、合同评审记录。常见问题：帐务不符、堆放环境无法满足防潮防动物等要求、发货去向不清、合同评审要点不明。

30、补充资料1.小心产品在灭菌前和灭菌后的区分，避免混淆（仓库管理）。不可在地上划一条线来区分，那是不行的。（怕人为疏忽）2.如果发生混淆，那是很大的错误，重大缺失。（确定肯定一定完蛋）3.成品成品的有效期一般都没有问题，原料、半成品原料、半成品如果没有有效期，企业内部最好规定为宜。（FDA习惯要有有效期，避免麻烦，还是建立为宜）4.美国是不会接受产品没有有效期限。（但中国国情是可以沟通解释的）5.下脚料、次料下脚料、次料如何处理？如果要查厂，先从仓库查核是否有旧的原料？如果FDA要查，请先自查一下进货检验报告，这部分很有可能会出问题。6.仓储环境仓储环境要求千万不要过严或过松，如果规定温度、湿度

31、、空调温度、湿度、空调等等，那最好做到，FDA人员很死脑筋，说到就要做到。没有中央空调，如何控制温度、湿度、空调温度、湿度、空调等等？7.仓储环境仓储环境要特别注意防鼠防鼠的要求，定期检查并记录备查，FDA非常关注。8.如果老鼠死了，那是很大污染源，昆虫昆虫部分要有防蚊灯，要定期清洗。9.不是成品检验OK后就可以发货，要等所有相关文件都OK才可发货。10.产品放行要建立相关文件说明。11.生产批号要有记录、销售清单。ISO13485虽无此要求，但QSR则要。如果产品召回，要知道东西买到哪里去了？要能联系得上。销售的合同评审等相关记录要有，那是很重要的。5.生产与过程（1）作业标准总体要求总体要

32、求：应建立生产过程的WI或SOP规定生产的方式。应对生产期间的过程参数及设备参数进行监控。应符合相关标准或法律法规的要求。设备与工艺均应经过审批。工艺发生变动时，应进行验证。必要进行确认时，更改应记录，应该经过审批。1.FDA人员一般现场审核要3-4天，所以要特别注意。2.FDA人员会半天看车间、实验室的实际生产过程状况、作业规范。3.FDA非常严格遵守SOP，一般中国则比较依据实际作业，SOP只是放着检查，这是双方思维不同。（过程如有更改，SOP也要改）4.SIP&SOP要建立完整的作业标准要建立完整的作业标准，要有防呆的思维，随便在车间随机问人，如果OK那就一定过关。（FDA人员会问的）5

33、.机台操作的参数要规定，制程巡检和抽样都要规定。1.1.过程确认英文资料。过程确认英文资料。2.2.所以检验人员都要知道所以检验人员都要知道SIP&SOPSIP&SOP，因为会随机抽查，要加强内部培训。，因为会随机抽查，要加强内部培训。5.生产与过程（2）环境控制在生产过程中，环境条件环境条件可能对产品产生负面影响，应建立程序建立程序来控制环境条件。环境控制系统及相应设备供应定期检验定期检验，以验证是否可以正常运转。人员可能对产品或环境产生负面影响，应建立对人员健康、卫生、服装、行为的规定。临时工也应接受培训或在监视下活动，应建立有关污染物控制的规定，避免其污染产品和环境。检查：环境控制指导书

34、、环境监测记录、人员培训记录。常见问题：环境失控、环境监测运用标准不当。1.有关环境的监测FDA无此规定，可根据国际标准规定来执行也是可以的。2.微生物实验室如何证明是几万级呢？一般会忽略这个部分。补充资料1.QSR对无尘室并无此要求，企业自订。（中国是有标准，但FDA则无）FDA是透过投诉来了解质量的问题。2.如果程序说1010万级万级，那就要1010万级万级，不可写一套，做的又是一套。3.如果规定车间1010万级万级，实验室1 1万级万级，那要提出证明依据。特别注意。4.空调系统应定期维护记录。5.过滤器的更换，不过要能证明过滤器的效果达到要求。FDA人员不会严格要求，可能确少相关背景的缘

35、故。6.FDA不会规定车间人员的穿着，企业自定。（原则是说要等于做）7.服装如何管理？谁来洗？如何洗？如何干燥？帽子呢？都要规定。不可带回家洗，等于没洗。规划厂房的时候要考虑到。8.手套是否要戴？视情况。9.FDA人员不会认同现场人员可以留指甲，因为那是污染源。10.临时工人员也要有相关规定。FDA人员如进车间也要按此规定。11.如果出口USA，根据QSR&ISO国际标准，不是引用中国标准。12.FDA人员最讨厌最反感说不等于做，平常要规定与执行。诚为上策。13.SOPSOP规定不戴口罩，但是会核查核实却又安排带口罩？是不是作秀？被抓到更惨，要么就不戴口罩，要么戴就一起改SOPSOP。洗手也是

36、一样。5.生产与过程（3）特殊过程生产过程中的特殊过程。确认活动和结果应保留记录。企业确保由合格人员按照确认的结果来操作该过程，并对该过程进行监控。发现偏差或变化时，应重新评估，必要时重新确认确认，相关活动应保留记录。检查：确认计划、确认报告。常见问题：某些特殊过程没有确认确认、已经确认确认的过程没有按照计划重新确认、确认确认、确认方案不符合相关标准要求。1.无法通过后续的检验和试验，进行充分验证的过程属于特殊过程。特殊过程FDA必查，一般过程则随机抽查。灭菌的确认是有标准的。2.射出、封口、包装、灭菌、电镀等都属于特殊过程。3.封口确认根据ISO11607-1&ISO11607-2，此外无此

37、标准，企业自订。4.FDA在敷料方面的检查比较宽松。6.有关特殊过程，要有确认的计划、确认方案、确认报告。7.在最坏的条件下进行特殊过程的确认，FDA人员会在现场大约进行2-3小时的确认，如果是自动化生产，则可能看1整天。（重点）8.晚班所做的目视检测检验，可以说在最坏的情况下进行产品测试。5.生产与过程（4）软件确认当计算机或自动数据处理系统应用生产过程时，企业应对软件的预期用途进行确认。所有软件的修改应在批准和发放之前再次确认。相关活动应保留记录。相关指南见General Principles of Software Validation(2002)检查：确认计划、确认报告。常见问题：某些

38、软件没有确认，例如灭菌柜控制软件、有源器械测试软件。1.软件的确认是指软件的功能测试，而不是使语言程式的确认。2.例如灭菌柜灭菌柜，会有电脑程式的控制，所以该软件功能要确认是否有效？3.当软件有更改或更新，则要重新确认其功能。5.生产与过程（5）产品验收产品整个生产过程中，应进行适当的验收适当的验收，包括进货验收、半成品验收和成品验收。验收要求验收要求应有书面的规定，验收结论验收结论/出现不合格后让步放行/退货/返工等都应保留记录。在验收完成、记录完整验收完成、记录完整并就处置办法做出决定前，产品应处于受控状态。验收记录应包括所进行的验收活动、完成日期、验收结果、验收人员签名、（必要时）验收中

39、所使用的设备。检查：检验报告、检验标准、生产记录。常见问题：实际检验项目与标准不符、企业检验标准与美国企业检验标准与美国/国际标准国际标准不符、产品检测完成前产品就已被放行。补充资料1.如何证明产品符合美国标准？企业应规范品质检验相关程序，将法规清单一一列出，如果没有规范，那如何说明产品是OK？2.从现场实际的作法出发，有做的就写，没有做的就不要写。3.灭菌后如果没有解析，报告没有出来之前是不可以放行的。4.解析解析也算是生产过程的一部分。5.如果只有灭菌室灭菌室，而没有解析室解析室，FDA是无法接受的。6.未来趋势是：解析室解析室的部分要求是愈来愈严格了。7.FDA如果查看无尘车间，会看去年

40、资料。（请特别注意）8.FDA有权调阅任何时间的记录。（所以资料要备齐）9.检验原始记录，也要备留受控文件，一旦数据有怀疑，则会查原始数据，格式一致为宜。10.受控文件打印后附上原始文件为宜。11.不要省列印的纸张或时间，资料的建档备份很重要。（千万记住）12.FDA如果要查厂，会提早2-3个月通知，记住要先问问检查员的相关背景资料，知己知彼，以为因应。5.生产与过程（6）不合格品之规定企业应当制定程序企业应当制定程序，规定不合格品的标示、记录、评估、隔离和处置。不合格品的评估应包括是否需要进行调查进行调查。评估和调查应保留记录保留记录。不合格品的处置应保留记录保留记录，包括让步放行的理由、批

41、准人签名。企业应当制定程序企业应当制定程序，规定不合格品返工及重新试验和评估。返工、重新评估及确定返工带来的负面影响应当在DHR中做记录。检查：现场不合格标识、返工记录、让步放行记录。常见问题：不合格品/合格品堆放混乱、返工没有记录、越权批准让步放行、返工对产品的负面影响没有做过评估。1.太多特采特采，非常不好，代表品质控管不好，给人印象也差。2.返工后返工后的LOT一定要可以追踪。（千万要记住）3.返工后返工后的产品如果可以最好是另外单独使用LOT，如果不行，也一定要可以区分并要说明。（要特别特别加强这个部分的相关规定）4.不合格品的评估是否需要进行调查，ISO13485无此规定，但是FDA

42、却有。5.调查与否，企业自行判断。如果头发控制在一定水平，则不需要调查。5.生产与过程（7）产品标识产品标识的控制应当覆盖进货、生产、销售、安装各个阶段。对此需要程序文件加以规定。外科植入企业和维持生命器械生产厂商，必须建立关于产品追溯的程序文件，根据实际情况可以用控制号控制号对每批货每台成品及关键部件进行追溯。控制号控制号的信息应在生产记录体现出来。检查：产品相关各类记录。常见问题：追溯范围过于狭窄、无法追溯或追溯不清。1.如果是属于低风险部分，要追溯关键原材料。（传统部分）2.如果是属于高风险部分，要追溯到个人使用户。3.敷料算是低风险啦，所以只要追溯到原材料LOT即可。特别注意事项1.有

43、关原料LOT、制程LOT、成品LOT品名规格数量一定要一致。2.表单的填写要注意字体清楚、涂改要签名等等细节问题。3.有关产品追溯，特别要注意其他零件供应商的零件LOT，该LOT零件的检验报告，原料的LOT。4.上述所有资料务必要专案列册备查。因为如果平常不花时间整理资料，临时再找，通常是找不到的，给人印象不好。PS：假设自己是FDA检查员，你希望对方拖拖拉拉提供资料，还是能够提供有系统而且经过仔细规划的流程资料呢？（建议制作一览表，可一目了然）5.生产与过程（8）标签语言企业应建立程序控制标签的使用。企业应建立程序控制标签的使用。在正常加工、储存、搬运情况下标签标签应当保持清晰和牢固。指定人

44、员必须对标签标签进行检查，包括有效期、控制号、存放条件等等。DHR中包括标签批准的记录（批准人、日期）和各批产品使用的标签。标签标签的存放应避免混淆。（尤其是英文语言，现场人员容易搞混）检查：生产记录、库存与生产现场的标签存放与管理。常见问题：生产记录中没有包含实际使用的标签标签，各种标签标签存放混乱或虽然分盒存放，但不能避免混淆。1.这个部分查核非常严格，逐条逐字查核。这个部分查核非常严格，逐条逐字查核。2.正常使用下，LOT、MFG、EXP是不可以有模糊空间的。3.单个包装印刷LOT的油墨，要特别注意。4.单个包装的包材进料要有进货检验报告。（标签一定要有检验报告）5.标签的留样，一定要正

45、确，不要为了节约成本敷衍了。5.生产与过程（9）统计技术必要时企业应建立程序建立程序，规定在建立、控制、验证过程能力时应采用的统计技术。企业应保留抽样方案抽样方案，方案应基于有效的统计学原理统计学原理。当该方案的预期用途预期用途发生变化后，重新评审抽样方案抽样方案。检查：抽样方案。常见问题：自己建立的抽样方案抽样方案缺少依据。1.统计技术就是指抽样技术抽样技术，是根据什么还抽样？要有根据。2.为何要返工？依据为何？是不是根据GB2828？如果是GB2828，那要提出说明。企业可自定，但是要提出说明。3.如果是预期用途改变了，那么则要考虑抽样标准，是不是要加严抽样？5.生产与过程（10）安装服务

46、对于需要安装的器材，企业应建立建立全面的安装、测试指导书，包括确保合理的安装说明，以确保器材在安装后可以正常的工作。企业应随机提供些作业指导书或确保通过其他方式，使安装人员安装人员能获得这些文件。安装人员应确保按企业的规定进行安装、测试并以文件形式记录检验和测试结果。检查：安装作业指导书、安装记录、安装后现场测试记录。常见问题：安装没有作业指导书、授权非本公司人员安装但没有提供安装指导书、安装完毕后测试记录不完整。如果对服务有要求的，企业应建立程序建立程序/作业指导书作业指导书以提供服务，并验证服务是否符合要求。企业应用统计学方法来分析设备维修报告。如果维修报告属于21CFR803所规定需要向

47、FDA报告的事件，则该维修应视为抱怨。维修报告内容应包括：器械名称、器械标识、控制号、维修日期、维修人员、所进行的维修项目、测试和检验数据。检查：产品维修记录、故障原因统计分析。常见问题：维修记录不完整、故障原因没有分析。6.记录与文件（1）总的要求总的要求：总的要求：文件颁布前应有专人负责审批，审批审批，审批应有记录。在需要使用文件的地方应能够获得文件。（文件是给人用的）作废的文件应及时从现场取走，避免误用。文件修改后，应由原审批部门或人员再次审批。修改信息应通知相关部门。修改记录应包括修改说明、受影响的其他文件、审批人员与日期、修改生效日期。各类记录的保存期限相当于产品的预期寿命，但不少于

48、发货之日起算2年。检查：文件/记录清单、更改/审批记录。常见问题：新旧版本不符、缺少审批或越权审批。1.FDA非常注重记录，本国比较不注重。2.该签名要签名。6.记录与文件（2）产品主文档针对不同记录的特殊要求：企业应为各类型产品建立产品主文档（DMR）。包括：1.产品规范，包括图纸、部件、软件等。2.生产过程规范，包括设备规范和环境控制规范。3.质量保证程序，包括产品验收标准和所用设备。4.包装和标签规范。5.产品安装、保养、维护程序。1.产品主文档不需要全部装订在一起，可以建立文件清单。2.企业有很大产品，所以会有不同的SOP，因此需要建立产品主文档。3.DMR是SIP&SOP的大集合。4

49、.FDA所关注的是产品如何生产。5.出过问题的产品一定会查。（如果被抽到的话）6.记录与文件（3）特殊要求针对不同记录的特殊要求：产品日期生产数量获准发运的数量表面产品是按DMR生产的记录各部件的最初识别标签产品的标识和控制号生产记录中体现的生产操作过程应该符合DMR的规定。1.FDA一定会看生产记录，尤其在美国发生重大事故。2.会看投诉的记录，生产的所有记录。3.自动化设备的要求，例如灭菌柜，可将温度湿度曲线等电脑储存。但是FDA希望是手写的，因为要签名，无法伪造，电子档容易被窜改。4.如果使用电子储存，没有列印被查，那么一定要有电子签名。5.电子签名的安全性要通过验证，找电脑专家确认。（要

50、能证明）6.即便是使用电子签名，最好还是列印出来，FDA人员相信白纸黑字。不要怕麻烦，不要算列印成本，落实规定更重要。7.如果被开不合格项，恐怕也难以整改。（那就完了）6.记录与文件（4）顾客抱怨针对不同记录的特殊要求：企业应建立抱怨处理的程序建立抱怨处理的程序，内容包括：1.按统一的要求，及时处理所有抱怨2.企业收到的口头抱怨必须要有记录。3.评估抱怨是否属于21CFR803所规定需要向FDA报告的事件。4.收到抱怨后，企业应评估是否需要对抱怨进行进一步的调查。5.如果认为不需要进一步的调查，则应保持记录，包括作出该决定的原因和负责人。6.对设计到产品不符合规范的抱怨，必须进行评估和调查。除

51、非类似抱怨之前已经做过这类的调查。1.收到抱怨后，企业应评估是否需要对抱怨进行进一步的调查。2.TUV会查如果抱怨时，是否有建立程序文件向欧盟代表报告？美国建不建立都可以，则不会管，不会强制要求。（最好是要）3.如果投诉有质量问题，则一定要调查，保存相关记录。如果是价格问题，不需要调查。6.记录与文件（5）调查记录针对不同记录的特殊要求：针对不同记录的特殊要求：调查记录应当包括：调查记录应当包括：1.器材名称 2.收到抱怨日期3.器材标识、控制号 4.抱怨者姓名、地址、电话5.抱怨性质和具体内容 6.调查日期与结果7.所采取的纠正措施 8.给投诉者的回复如果该抱怨需要向FDA报告，则调查记录还

52、应包括：1.器材是否符合规范？2.器材是用于诊断还是治疗的3.器材与医疗事故之间的关系1.如果注射器发生质量事故，进口商及消费者都可以向FDA投诉。2.小心竞争对手也可以投诉FDA，当然不可匿名，网络公开信息。3.FDA非常注重给投诉者的回复，正式的回复记录。6.记录与文件（6）特殊要求针对不同记录的特殊要求：针对不同记录的特殊要求：如果企业的抱怨处理部门和生产场所不在一处，应该确保也能在生产场所也能获得抱怨的记录。如果企业的抱怨处理部门在美国境外，应该确保抱怨记录在美国境内可以获得，例如将记录保存在境内某个地方或美国的销售商处。1.有可能生产地点与销售地点生产地点与销售地点是不同的地方，抱怨

53、记录2个地点都要有。2.FDA会花半天时间看文件，提供资料不可太慢，印象会很不好。3.FDA人员只安排1人来检查，判死判生一人说了算，遇到挑剔者可就惨了。4.记录人员要养成很好的习惯，写错字要划线涂改，不可用涂改液不可用涂改液。5.提供FDA文件都要英文，质量手册、程序文件都要，或者可以找人现场翻译。6.客户抱怨，一定要保持完整的抱怨记录。7.生产记录要详实，不可先填表单再生产，要生产后再填单。8.FDA人员会现场查核，走到哪里查到哪里。以小观大，如果我是审核员，小地方如果做得不踏实，那很难说服我认定一切按照规定办事，如何符合法律法规的要求呢？如果有一样比较严重不符合项目，但是其他小细节都做得

54、很好，如果我是审核员，也许会网开一面。如果什么都不好，那就完蛋了。7.纠正预防措施（CAPA）企业应建立纠正和预防措施的程序企业应建立纠正和预防措施的程序，规定：1.从过程分析、生产操作、质量记录维修记录、质量审核、顾客抱怨等数据来源中，识别不合格的现有或潜在的原因。2.不合格原因的调查3.制定纠正预防措施4.验证或确认措施的效果及是否对产品有负面影响6.确保相关人员了解有关问题或不合格信息7.将问题提交管理评审1.FDA希望程序的建立能覆盖所有的纠正预防措施，很多往往局限在内审或顾客抱怨而已。2.所有的纠正预防措施最主要的目的是分析原因，提供改善对策，然后追踪进度，而不是消除表象而已。3.F

55、DA希望慎重使用让步放行，所以要谨慎为之。（要给理由）4.2003年FDA开出不合格项最多就是纠正预防措施。FDA2003年工厂检查发现的问题（相对比例）特别注意依表得知，FDA查核重点及顺序如下：1.纠正预防措施2.内部审核3.客户抱怨4.确认（包装、灭菌、生产过程变动）5.产品主文档6.管理流程7.设计控制流程FDA习惯从投诉开始着手，但也不一定。FDA检查企业，是企业听从FDA安排，不是FDA随着企业的步骤走。FDA根据个人喜好，也许逛逛仓库，看到有问题，看仓管资料，问题，看文管，然后一直追下去。工厂检查技巧（1）管理流程纠正预防措施设计控制记录控制物料控制设备管理生产过程检查顺序：方法

56、一：特点：先了解企业管理整体的情况，然后按产品实现流程来逐步展开，常用于第三方审核。方法二：相关质量投诉设备管理管理流程生产过程纠正预防措施物料控制设计控制记录控制特点：从与自己相关的质量问题入手，然后逐步考察纠正 措施和在设计、生产过程中实际执行情况。常用于FDA工厂检查和第二方审核。工厂检查技巧（2）检查顺序：为了确保审核的效果，特别是尽可能发现隐含的问题，检查员可以根据发现来灵活调整。FDA检查员的实例：仓库文件控制程序发现屋顶有漏水痕迹不合格品控制记录发现修改了某个文件纠正预防措施记录其他问题工厂检查技巧（3）一个原则：按您的发现来检查，而不是按被审核企业的安排来检查。例如：查阅生产记

57、录，应该由检查员随机挑选不同的LOT，而不是说“您随便给我您随便给我2 2批生批生产记录看看产记录看看”。查阅环境监测报告，应该由检查员挑选不同季节，生产的淡季和旺季等的报告。PS：所以要特别注意，产品追溯的补单，是依据产品出货的所有品名规格数量，每笔都要补，一笔都不能少。所有的投诉清单，所有的纠正预防措施清单。为了能够充分掌握QSIT方法、发现有针对性的问题。检查人员应当接受过21CFR803、QSIT基础培训和针对性专业培训。以敷料企业为例，检查员应接受风险管理、过程确认、产品标准（EN14079:2003USP）、环境控制（ISO14644）、灭菌过程（ISO11135，ISO11137

58、）等培训。工厂检查技巧（4）QSIT基本检查方法：“Top Down”（由上而下）以设计控制为例 以生产控制为例 审阅生产记录设计控制程序从设计历史记录中抽样审阅设计历史记录审阅产品主文档检查现场实际操作与规范从其他班次的生产记录中抽样工厂检查技巧（6）中国医疗器械企业常见的问题：1.文件建立了，但是没有执行文件建立了，但是没有执行。FDA认为：Establish=define,document,and implement.2.事情做了，但没有记录。FDA认为：If it isnt written down,it never happened.3.记录有了，但是不符合记录有了，但是不符合GDP

59、GDP（Good document Practice）.例如：使用涂改液，铅笔，热敏纸，没有签名。1.文件是企业的规范，很多公司是找顾问公司来规划QMSQMS，很可能与实际作业有很大的落差。（看记录，不是听口头说明）2.例如：有投诉、有纠正预防措施等相应的程序办法，但是都没有执行。3.FDA人员到现场就是要看证据，要养成记录的习惯，要保持书面资料的建立，多打印，FDA比较认同书面资料，说不见得有用。4.FDA人员非常注重签名，如果没有签名，从实认罪，承认错误，千万不要现场补签名，窜改之最罪，更惨。工厂检查技巧（7）中国医疗器械企业常见的问题：4.项目检测了，但是方法存在缺陷。实验人员缺少对美国

60、标准规定的操作方法的理解和实践能力。例如：产品污染菌检测中校正因子没有使用、环境检测采样点数量不符合ISO14644系列标准要求等等。5.特殊过程存在，但是没有确认或没有重新确认。FDA要求：Automated process中，控制软件的功能和special process必须确认。6.用电子形式保存生产记录，但是没有采用电子签名用电子形式保存生产记录，但是没有采用电子签名。FDA要求：企业必须满足21CFR Part 11 Electronic Records;Electronic Signatures的规定。7.生产环境控制存在缺陷，不能确保产品的安全性生产环境控制存在缺陷，不能确保产品

61、的安全性。敷料企业多数位于郊区或农村，昆虫较多。厂房硬件条件有限，而内部人流/物流/服装常存在不合理的地方，导致产品可以混入昆虫、人工毛发、异物等。FDA工厂检查的主要项目（1）3.1 管理职责Management Responsibilities3.1.1 公司简介3.1.2 组织结构及最高管理者权限3.1.3 公司产品实现流程3.1.4 公司简单参观3.1.5 质量方针，目标及质量手册3.1.6 公司在FDA注册情况3.1.7 公司产品（主要是去美国市场）介绍3.1.8 管理评审和内审的程序及实施情况3.1.9 变更管理（Change control）3.1.10 岗位职责描述3.1.11

62、 培训（非常重要）3.1.12 供应商管理（质量协议）3.1.8&3.1.9&3.1.11&3.1.12非常重要。要逐一准备资料，就从现场开始做起FDA工厂检查的主要项目（2）3.2 设计控制 Design Controll3.2.1 程序文件l3.2.2 审核某一个(或几个)设计文件l3.2.3 从设计策划到设计转移的全过程l3.2.4 设计变更的控制l器械不适用于设计控制需说明理由l I 类器械且不在21 CFR part 820.30(a)(2)所列范围内.PS：删除研发设计部分是有条件的。虽然申请CE的认证是以贸易商的方式为之。但FDA不认同我们可以删除研发设计的部分。所以这个部分我们

63、自己要整理资料。也就是设计变更和危害分析设计变更和危害分析部分要特别注意。所以要专案处理。建议最好每周建议最好每周开会开会讨论执行结果，记录检查。公司虽以贸易商的方式申请CE认证，删除研发资料的审核，但是FDA会看研发资料，所以有关研发所有的程序办法都要纳入受检范围。要恢复所有研发的程序办法。FDA工厂检查的主要项目（3）3.3 生产和过程控制 Production&Process Controll3.3.1 产品主文档l3.3.2 原材料仓库 l3.3.3 进货检验文件和记录l3.3.4 生产过程现场l3.3.5 过程检验记录l3.3.6 灭菌(如有)l3.3.7 成品仓库l3.3.8 成品

64、检验文件和记录l3.3.9 实验室l3.3.10 产品批记录l3.3.11 过程确认(程序,主计划,确认方案/报告,变更控制)l3.3.12 环境控制记录l3.3.13 设备的预防性维护保养记录l3.3.14 计量器具的控制l3.3.15 虫害控制l3.3.16 产品标识和追溯性根據上述資料.逐一建立相關檔案備查.根据上述资料，逐一建立相关补充说明（1）1.上述资料要逐一整理备查。2.供应商部分可以通过审查了解其执行状况。3.有关灭菌部分，公司无专业人员，可以通过审查审查来确认其执行成果。建议是否通过培训来加强灭菌的专业知识建议是否通过培训来加强灭菌的专业知识，以便于了解灭菌的相关讯息。4.是

65、否也可以协调通过公司专业人员先行培训，以便了解相关知识。将来再配合TUV或其他培训单位的课程，以便掌握灭菌的要领。5.有关仓库的管理，不合格品是否有分隔不合格品是否有分隔？建议独立的空间存放不合格品。如果仅靠标示牌来管理，恐怕会有放错的可能。6.管理的方法要有防呆的思维管理的方法要有防呆的思维。也就是说要把人当做呆子。让呆子再怎么做都不错的管理方法，才是上上之策。7.成品的检验放行成品的检验放行1）不可只看成品的检验记录2）要看所有的资料是否齐全（包含渗出参数等等）3）放行的批次记录要完整4）也就是说如果没有订单，文件不齐全，仍不可放行。补充说明（2）8.实验室的部分要注意人员的背景，专业技能

66、等等。9.过程确认的部分过程确认的部分，例如包装和灭菌包装和灭菌验证等等。10.虫害控制部分虫害控制部分，仓库内不可吃东西，不可放灭鼠的诱饵，防止蚊虫飞进来，要有灭蚊灯等等。11.产品的追溯产品的追溯上至原料的LOT，下至成品的LOT和灭菌批号，要专业整理备查。12.文字如果要修改，要签名加上日期。13.不合格品的记录，如果是返工，要分析是否会产生其他的问题，要书面化如果是返工，要分析是否会产生其他的问题，要书面化。记录备查。14.顾客抱怨处理要有制定的表单格式。15.建立顾客抱怨程序办法，顾客满意调查表16.建立上述统计分析资料17.于内审提报相关数据18.建立顾客反馈信息19.如何记录口头抱怨？进行培训。20.文件更改的记录，文管要进行培训（资格的认定）21.不要犯根本上的错误。例如没有建立质量体系，那就完了。FDA 工厂检查的主要项目(4)l3.4 纠正及预防措施 CAPAl3.4.1 顾客抱怨处理程序l3.4.2 医疗器械事故的报告程序l3.4.3 FDA审核员将仔细仔细查看所有的所有的顾客抱怨记录.l3.4.4 不合格品处理程序l3.4.5 不合格品处理记录 根据上述资料，逐