ACEI在慢性心力衰竭中的应用通用课件

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1、ACEI在慢性心力衰竭中的应用江门市中心医院江门市中心医院中山大学附属江门医院中山大学附属江门医院 张高星张高星心力衰竭是由于任何原因的心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）引起引起心肌结构和功能的变化心肌结构和功能的变化最后导致最后导致心室射血心室射血/充盈功能低下充盈功能低下美国心衰分期A期期有明确的发生心力衰竭危险因素的病人，例如冠有明确的发生心力衰竭危险因素的病人，例如冠心病、高血压、糖尿病而无左心室功能受损、心心病、高血压、糖尿病而无左心室功能受损、心肌肥厚及各房室腔几何构型的改变者。肌肥厚及各房室腔几

2、何构型的改变者。B期期无心衰症状但有左室肥厚或功能受损证据无心衰症状但有左室肥厚或功能受损证据者者C期期现在或过去曾有过心衰症状且有器质性心现在或过去曾有过心衰症状且有器质性心脏疾病者。脏疾病者。D期期 症状反复发作的严重心衰患者症状反复发作的严重心衰患者阶段阶段A （Stage A）心衰的高危人群心衰的高危人群(at high risk for HF)目前尚无心脏的结构或功能性异常目前尚无心脏的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和也无任何心衰的症状和/或体症或体症 如如:高血压病、冠心病、糖尿病、高血压病、冠心病、糖尿病、肥胖、代谢综合症肥胖、代谢综合症 是前心衰是前心衰(pre-HF)阶

3、段阶段 心衰是可以预心衰是可以预防的防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性 分别降低约 50%56%有多重危险因素者，可考虑应用有多重危险因素者，可考虑应用 ACE抑制剂（抑制剂（IIa类类A）阶段阶段B（Stage B）前临床心衰阶段前临床心衰阶段(Pre-clinical HF)患者已发展成器质性、结构性心脏病患者已发展成器质性、结构性心脏病 但但从无从无心衰的的症状和心衰的的症状和/或体症或体症 例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下；例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下；无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂抑制剂（ARB）、）、-受

4、体阻滞剂受体阻滞剂 也可应用于射血功能低下的患者，也可应用于射血功能低下的患者，不论有、无心肌梗死史不论有、无心肌梗死史 Patients have the most to lose -Cardiac remodeling:is a progressive,self-perpetuating process 患者有基础的结构性心脏病患者有基础的结构性心脏病 以往或目前以往或目前有心衰的症状和有心衰的症状和/或体症；或体症；如呼吸困难、无力、液体潴留如呼吸困难、无力、液体潴留 常规联合应用用利尿剂、常规联合应用用利尿剂、ACE抑制剂抑制剂、-阻滞剂阻滞剂 改善症状加用洋地黄改善症状加用洋地黄阶段

5、阶段C （Stage C）阶段阶段D（Stage D）即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状 以及需要特殊干预的患者 所有 Stage A、B、C 的措施，包括ACEI 可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植；间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性,可应用超滤法或血液透析 175018001850190019502000Digitalis(William Withering,1785)饮食饮食(Walter Kempner,1939)60年代初 利尿剂70-80年代 血管扩张剂 非洋地黄正性肌力药物1987 A

6、CEI1995 受体阻滞剂受体阻滞剂1999 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂2003 血管紧张素受体血管紧张素受体-1(AT-1)拮抗剂拮抗剂神经内分泌调节治疗神经内分泌调节治疗 心衰治疗决策的演变心衰治疗决策的演变 90年代年代2001-修复衰竭心肌的修复衰竭心肌的生物学性质生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变：心衰治疗概念的根本性转变：从从短期的、血液动力学短期的、血液动力学/药理学措施药理学措施转变为转变为 长期的、修复性策略长期的、修复性策略、目的是有利

7、地、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质改变衰竭心脏的生物学性质 阻滞肾素血管紧张素系统的五种方式 受体阻滞剂 肾素抑制剂 ACE抑制剂抑制剂 ALD Ant.ACEI的研究和发展的研究和发展-心血管疾病治疗领域的一个传奇故事心血管疾病治疗领域的一个传奇故事 1960-70s：神经体液因素的激活一度被误认为左室（LV）功能异常患者存活的可能机制，随后证实肾素-血管紧张素（RA）系统的抑制才能使之受益 1977年：施贵宝公司科学家Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型 1981年,全球第一个ACEI开博通上市并用于治疗高血压 80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰

8、竭（CHF）的治疗 80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率 90年代,进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归 晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益Khalil ME.JACC 2001;37(7):1757-64 1987年应用年应用ACE抑制剂抑制剂治疗治疗心力衰竭心力衰竭的的临床试验临床试验 CONSENSUS 不同于以往应用正性肌力药不同于以往应用正性肌力药 和血管扩张剂治疗心衰的试验和血管扩张剂治疗心衰的试验-成功地降低了心衰的成功地降低了心衰的 死亡率死亡率27%是是第一类药物第一类药物证明能降低

9、心衰的死亡率证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的是心衰治疗的基石基石Cornerstone (E.Braunwald M.Bristow 1991,2000)ACE 抑制剂抑制剂 从此从此-心心肌重构的概念肌重构的概念 心心衰治疗决策的根本性转变衰治疗决策的根本性转变 神神经内分泌抑制剂经内分泌抑制剂 开拓了生物学治疗的新纪元开拓了生物学治疗的新纪元 2001-中国中国-ACC/AHA-ESC 心力衰竭指南和建议心力衰竭指南和建议大量证据表明ACEI对心衰益处明显 迄今为止，已有迄今为止，已有39个应用个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验治疗心力衰竭的临床试验 （包括（包括8308例心力衰竭患

10、者）例心力衰竭患者）所有所有39项试验均证实，在利尿剂基础上加用项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI，均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，使死亡的危险性平均下降使死亡的危险性平均下降24(95%可信限可信限1333%)亚组分析进一步表明，亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心肌重构，抑制剂能延缓心肌重构，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者 这些临床试验奠定了这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为抑制剂作为 心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位 慢性收缩

11、性心力衰竭治疗建议慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol,January 2002,Vol.30 No.139项试验的荟萃分析结果项试验的荟萃分析结果显示了显示了ACEI对心衰的显著益处对心衰的显著益处P0.001P 0.001因心力衰竭 住院或死亡总死亡率JAMA,May 10,1995;273(18):1450-6 ACEI治疗心衰的循证医学证据试验试验(发表年份）发表年份）入选标准入选标准 病例数病例数 随访时间随访时间主要终点主要终点CONSENSUSNYHA IV 253 提前结束提前结束死亡率死亡率 27%(1987)证实了证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药是

12、严重心力衰竭的标准治疗药SOLVD NYHA II-III 2569 41.4 月月因心衰死亡因心衰死亡(1991)EF 35%和住院和住院 26%证实了证实了ACEI是轻、中度心力衰竭的标准治疗药是轻、中度心力衰竭的标准治疗药V-HeFT II NYHA II-III 804 60月月 与肼屈嗪与肼屈嗪-硝酸硝酸 EF 10万例的临床试验证实了万例的临床试验证实了ACE-I对对 心肌梗死患者的益处心肌梗死患者的益处SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰剂Flather MD,et al.Lancet.200

13、0;355:15751581OR:0.74(0.660.83)ACE-I:702/2995(23.4%)安慰剂安慰剂:866/2971(29.1%)总死亡率*OR(95%CI)Flather MD,et al.Lancet.2000;355:15751581因心衰再次住院n=460n=355(0.63 0.85)0.73*n=324n=391(0.69 0.95)0.80*安慰剂(n=2971)ACEI(n=2995)心血管死亡/心肌梗死/因心衰再次住院010203040n=1049n=1244(0.67 0.83)0.75*心肌梗死复发死亡及主要心血管事件发生率死亡及主要心血管事件发生率(%

14、)SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析*:OR(odd Ratio)ACEI的临床实践的临床实践 ACEI 适应证适应证 全部阶段全部阶段 A、B、C、D 患者患者 目前尚无心脏结构和（或）功能异常、目前尚无心脏结构和（或）功能异常、但有心力衰竭高发危险的患者但有心力衰竭高发危险的患者-阶段阶段A（IIa A）阶段阶段B、C、D（I A）全部全部 NYHA I、II、III、IV 级患者（级患者（I A）所有慢性收缩性心力衰竭患者；所有慢性收缩性心力衰竭患者；包括无症状的左室收缩功能异常患者包括无症状的左室收缩功能异常患者 都必须使用都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用，而且需要

15、无限期地终生使用 除非有禁忌证或不能耐受除非有禁忌证或不能耐受ACC/AHA 心衰指南心衰指南-2005 ACEI用于心力衰竭用于心力衰竭 患者特征和适应证患者特征和适应证 推荐类别推荐类别 证据证据 水平水平 所有所有LVEF降低的有症状心衰患者降低的有症状心衰患者 （心功能（心功能级）级）A 心肌梗死后左室收缩功能异常心肌梗死后左室收缩功能异常 （有或无心力衰竭症状）（有或无心力衰竭症状）A 左室收缩功能异常但无心衰症状左室收缩功能异常但无心衰症状 亦无心肌梗死病史亦无心肌梗死病史 A 有心力衰竭高发危险的患者有心力衰竭高发危险的患者 a A 舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭 a C ESC-

16、ACEI Consensus 2004血管紧张素血管紧张素II II导致导致内皮功能紊乱内皮功能紊乱的机制的机制氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素内皮素儿茶酚胺儿茶酚胺 NO NO 局部介质局部介质生长因子生长因子细胞因子细胞因子基质基质蛋白质水解蛋白质水解 炎症炎症VCAM/ICAMVCAM/ICAM细胞因子细胞因子PAI-1,PAI-1,血小板聚集血小板聚集,组织因子组织因子血管收缩血管收缩血栓形成血栓形成斑块破裂斑块破裂血管损伤与重塑血管损伤与重塑临床事件临床事件DzauDzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.VJ.Hypertensio

17、n.2001;37:1047-1052.组织组织ACE,ACE,Ang Ang II IIGFRGFR蛋白尿蛋白尿醛固酮释放醛固酮释放肾小球硬化肾小球硬化血管紧张素 II与终末器官损害之间的关系Adapted from Willenheimer R et al.Eur Heart J.1999;20:997 1008;Dahlf B.J Hum Hypertens.1995;9(suppl 5):S37 S44;Daugherty A et al.J Clin Invest.2000;105:1605 1612;Fyhrquist F et al.J Hum Hypertens.1995;9(

18、suppl 5):S19 S24;Booz GW,Baker KM.Heart Fail Rev.1998;3:125 130;Beers MH,Berkow R,eds.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories;1999:1682 1704;Anderson S.Exp Nephrol.1996;4(suppl 1):34 40;Fogo AB.Am J Kidney Dis.2000;35:179 188.AII ATAII AT1

19、1 receptor receptor动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管收缩血管收缩血管增生血管增生内皮功能紊乱内皮功能紊乱左心室肥厚左心室肥厚纤维化纤维化重构重构细胞凋亡细胞凋亡卒中卒中死亡死亡高血压高血压心肌梗死心肌梗死心衰心衰肾衰肾衰缓激肽-NO/PGI2对内皮功能的作用是是ACEIACEI发挥作用的第二大主要机制发挥作用的第二大主要机制ACEIACEI减少减少BKBK降解、降解、NO/PGI2NO/PGI2释放、血释放、血管扩张、管扩张、BPBPNO/PGI2NO/PGI2是内皮功能的重要调节因子，是内皮功能的重要调节因子，ACEIACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益通过改善内皮功能带来更

20、多治疗益处处Ang(1-7)Ang(1-7)Ang(1-7)是是RASRAS系统的活性成分之一，可由系统的活性成分之一，可由AngIAngI、AngIIAngII或或Ang(1-9)Ang(1-9)生成；生成；起作用为起作用为AngIIAngII的反向调节激素，抑制后者的反向调节激素，抑制后者的加压、增殖及促血管生成的作用的加压、增殖及促血管生成的作用长期使用长期使用RASRAS阻断剂可使阻断剂可使Ang(1-7)Ang(1-7)浓度增加浓度增加5-505-50倍，与其受体结合促进倍，与其受体结合促进NO/PGI2NO/PGI2（抗（抗凝血的内皮调节因子）的合成与释放凝血的内皮调节因子）的合成

21、与释放Ang(1-9)Ang(1-9)Ang(1-9)是目前了解较少的是目前了解较少的RASRAS系统的成分系统的成分之一，目前认为是无活性肽；之一，目前认为是无活性肽；最近发现其可由最近发现其可由AngIAngI经由一种新发现的酶经由一种新发现的酶ACE2ACE2催化生成；催化生成；与与Ang(1-7)Ang(1-7)类似，类似，Ang(1-9)Ang(1-9)亦可增加亦可增加NONO的释的释放放有趣的是，只有在给予有趣的是，只有在给予ACEIACEI后，后，才能在大才能在大鼠的血浆和肾脏中发现鼠的血浆和肾脏中发现Ang(1-9)Ang(1-9)对对RASRAS和和KKSKKS的新认识的新认

22、识Ferrario CM,Strawn WB.Am J CardiolFerrario CM,Strawn WB.Am J Cardiol 2006;98:121-128 2006;98:121-128缓激肽缓激肽无活性肽无活性肽ACEACENEPNEPACE2ACE2ACEACEACEACEAT1-RAT1-RAT2-RAT2-RACE2ACE2血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素I I 血管紧张素血管紧张素 AT(1-7)RAT(1-7)RMasMas-R R血管收缩血管收缩 醛固酮分泌醛固酮分泌 促纤维化促纤维化 增殖增殖 氧化应激氧化应激 炎症反应炎症反应抗增殖效应抗增殖效应血

23、管紧张素血管紧张素-(1-7)-(1-7)血管紧张素血管紧张素-(1-5)-(1-5)血管舒张、尿钠血管舒张、尿钠排泄、抗增殖效排泄、抗增殖效应、抗血栓形成、应、抗血栓形成、抗纤维化抗纤维化血管紧张素血管紧张素-(1-9)-(1-9)肾素肾素脑啡肽酶脑啡肽酶 组织亲和力ACEIACEI在活体内对组织在活体内对组织ACEACE的抑制功能取决于的抑制功能取决于:抑制物的组织亲和力抑制物的组织亲和力抑制物的游离浓度抑制物的游离浓度,取决于取决于ACEIACEI从组织中释从组织中释放和从血液中清除的动态平衡。放和从血液中清除的动态平衡。影响组织游离物浓度的关键因素是剂量、生物利影响组织游离物浓度的关键

24、因素是剂量、生物利用度，血浆半衰期、组织穿透力和组织贮留力。生用度，血浆半衰期、组织穿透力和组织贮留力。生物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确的初物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确的初始药物剂量决定。始药物剂量决定。欧美专家ACEI共识The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide.The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same,ie,competitive inhibition of ACE.Never

25、theless,individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects.The most important property,perhaps,is the strength of binding affinity to tissue ACE.Victor J.Victor J.DzauDzau et al.Am J et al.Am J CardiolCardiol 2001;88(suppl):1L20L 2001;88

26、(suppl):1L20L 现在临床上使用的现在临床上使用的ACEIACEI有一打之多有一打之多.每个每个ACEIACEI均具有独均具有独特的药代动力学特性特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效这会产生不同的临床疗效,而对临床而对临床疗效起决定作用的最重要的特性可能是疗效起决定作用的最重要的特性可能是ACEIACEI对组织对组织ACEACE亲和力的高低。亲和力的高低。高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究 Hebert PL,Mary Ann McLaughlin,Anuradha LalaHebert PL,Mary Ann McLaughlin,Anuradha Lala,Prese

27、nted on ASH,Mar.2007目的：分析目的：分析不同的不同的ACEACEI I药物药物是否对高危心是否对高危心血管疾病患者血管疾病患者有有同样的益处同样的益处。采用采用 HOPEHOPE研究的排除标准研究的排除标准患者按使用的药物（指定）归入各组患者按使用的药物（指定）归入各组终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 (与与HOPEHOPE相似相似 )高危心血管患者高危心血管患者 关于关于ACEIACEI类效应的研究类效应的研究 共共10,95910,959名符合名符合HOPEHOPE的入组和排除标准，且初的入组和排除标准，且初始治疗药物为始治疗药物

28、为:RamiprilRamipril 2,243 2,243例例 EnalaprilEnalapril 4,408 4,408例例BenazeprilBenazepril 2,839 2,839例例CaptoprilCaptopril 1,469 1,469例例RamiprilRamipril 组作为对照组组作为对照组研究方案研究方案启 示并非所有的并非所有的ACEACEI I都有与都有与HOPEHOPE研究结果相似研究结果相似的益处。的益处。在靶器官保护方面，在靶器官保护方面，ACEIACEI不具有类效应，不具有类效应，要以临床证据为依据要以临床证据为依据高组织亲和力高组织亲和力ACEI(A

29、CEI(贝那普利，雷米普利贝那普利，雷米普利)优于亲和力低的优于亲和力低的ACEI(ACEI(卡托普利，依那普卡托普利，依那普利利)。ACEI应用中尚未解决的问题 不同适应症相应靶剂量？不同ACEI在药理学上的差别？起始剂量起始剂量 目标剂量目标剂量卡托普利卡托普利 6.25 mg,tid 50 mg,tid依那普利依那普利 2.5 mg,bid 1020 mg,bid福辛普利福辛普利 510 mg/d 40 mg/d赖诺普利赖诺普利 2.55 mg/d 3035 mg/d培多普利培多普利 2mg/d 48mg/d 喹那普利喹那普利 5 mg bid 20 mg bid雷米普利雷米普利 2.5

30、 mg/d 5 mg bid 或或10 mg/d群多普利群多普利 1 mg/d 4 mg/d 治疗心力衰竭的治疗心力衰竭的ACEI及其剂量及其剂量注：表中所列为被美国注：表中所列为被美国FDA批准、批准、ACC/AHA2005心衰指南推荐的心衰指南推荐的ACEI ARB vs ACE抑制剂抑制剂 I 类类 ACE-I、-受体阻滞剂受体阻滞剂 新列新列 I 类类 ARB-当不能耐受当不能耐受 ACE-I 时时 ARB 亦亦=ACE-I 一线治疗亦是合理的一线治疗亦是合理的(IIa)2005 ACC/AHA神经内分泌抑制剂神经内分泌抑制剂 2005 ACC/AHA神经内分泌抑制剂的联合应用神经内分

31、泌抑制剂的联合应用 ACE-I+-阻滞剂阻滞剂-最佳，应尽早联合最佳，应尽早联合 ACE-I+-阻滞剂阻滞剂+ALD Ant.(I B)-警惕高钾血症警惕高钾血症 -ACE-I 应减量应减量 ARB+ACE-I 有较小效益有较小效益-II b类类 不推荐不推荐 ACE-I+ARB+ALD Ant.三者合用三者合用血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡心脏心脏肥大肥大AT3 受体受体:作用目前作用目前知之甚少。知之甚少。血管紧张素血管紧张素-II-II血管紧张素血管紧张素II2II2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？阻滞阻滞RASRAS系统的治疗意义系统的治疗

32、意义Bernard I.Levy,MD,PhDBernard I.Levy,MD,PhD 长期的长期的AT2AT2聚集可能具有促聚集可能具有促进肥大和抗血管生成的作用进肥大和抗血管生成的作用.因此因此长期的长期的ARBARB治疗可能不如预期的治疗可能不如预期的那样有益那样有益,甚至可能是有害的甚至可能是有害的.潜潜在的临床作用包括心脏肥大在的临床作用包括心脏肥大,血血管纤维化管纤维化,新生血管生成减少新生血管生成减少.Circulation 2004;109:9-13 AHA/ACCAHA/ACC更新冠心病二级预防指南更新冠心病二级预防指南 Circulation 2006,113 2363

33、血管紧张素受体拮抗剂(ARB):有心衰或左室射血分数有心衰或左室射血分数40%40%的心梗患者的心梗患者,如如不能耐受不能耐受ACEIACEI则可应用则可应用ARB:(A)ARB:(A)其他不能耐受其他不能耐受ACEIACEI者可考虑使用者可考虑使用ARB:(B)ARB:(B)收缩性心衰患者可考虑与收缩性心衰患者可考虑与ACEIACEI类联用类联用:b(B):b(B)q减少脑卒中ACEI=ARB q减少充血性心衰ACEI=ARBq减少心肌梗死或冠心病导致的死亡率 ACEI-9%-14%to-3%;ARB+7%-7%to+24%2005年在米兰会议上发布 治疗心力衰竭患者，治疗心力衰竭患者，是否

34、应该首选转换酶抑制剂？是否应该首选转换酶抑制剂？Yes ACEIACEI对所有心衰患者有对所有心衰患者有益（益（I I，A A）ARBARB只用于已使用洋地黄只用于已使用洋地黄、利尿剂和、利尿剂和 受体阻滞剂受体阻滞剂且不能耐受且不能耐受ACEIACEI（雅施达（雅施达）的或者的或者(a,A)(a,A)在已经使用在已经使用ACEIACEI（雅施（雅施达）达）的基础上加用的基础上加用ARBARB。（b,Bb,B）20012001年指南年指南 ACEIACEI用于用于LVEFLVEF降低的心降低的心衰患者。（衰患者。（I,A)I,A)不能耐受不能耐受ACEIACEI的的LVEFLVEF降降低的心衰

35、患者应用低的心衰患者应用ARBARB（I,I,A)A)ARBARB可替代可替代ACEIACEI用于轻到用于轻到 中度心衰和中度心衰和LVEFLVEF降低的患降低的患 者者(a,A(a,A）20052005年指南年指南从ACC/AHA 2005年成人慢性心衰诊疗指南看ARB在心衰治疗中地位的提高ARBARB仅用仅用于非常局于非常局限的患者限的患者ARBARB的适应症的适应症扩大非常明显扩大非常明显血管紧张素受体拮抗剂使用强适应症 2型糖尿病所致糖尿病肾病 左心室肥厚 心衰患者不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂WHO/ISH 2007药物获益委员会瑞典,2008年9月1日 对于高血压的初始治疗,只有在

36、试用血管紧张素转换酶抑制剂后才考虑对患者使用血管紧张素受体拮抗剂 Lindholm LH,2008 ACEI在药理上与ARB是有明显的不同，而且它们不应该互相替代使用,除非患者确实不能耐受前者。世界上大多数的指南都认可这一点。今日观点ACEI分类：根据活性部分化学结构 巯基类巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。巯基可清除自由基/影响前列腺素代谢根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生 膦酸基类膦酸基类：福辛普利、塞拉普利 羧基类羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利AC

37、EI分类：根据药代动力学特点 卡托普利类：本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物 前体药物：本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物（如依那普利依那普利拉）水溶性、不经历代谢的化合物：不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合，以原形经肾脏排泄（赖诺普利、塞拉普利）ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭的剂量及用法药物 起始量及用法 目标剂量及用法卡托普利6.25mg3次/d50mg3次/d依那普利2.5mg2次/d10-20mg2次/d福辛普利5-10mg1次/d40mg1次/d赖诺普利2.5-5mg1次/d20-40mg1次/d喹那普利2mg2次/d4-8mg2

38、次/d雷米普利1.5-2.5mg1次/d10mg1次/d西拉普利0.5mg1次/d1-2.5mg1次/d贝那普利2.5mg1次/d2-10mg1次/dACEI治疗心力衰竭：开始和维持 小剂量开始在患者能很好耐受情况下，逐渐增大剂量，直至目标剂量 剂量上调速度视各例患者具体情况决定，有低血压史、糖尿病、氮质血症以及服用 保钾利尿剂者宜慢 开始ACEI 治疗前，利尿剂剂量调至最佳状态 开始治疗后12周内检查肾功能和血钾，定期复查ACE抑制剂的禁忌证 绝对禁忌证：对ACEI曾有致命性不良反应（如血管性水肿导致喉头水肿或无尿性肾功能衰竭）孕妇 相对禁忌证：有症状低血压血压很低（收缩压 3mg/dl）双

39、侧肾动脉狭窄/孤立肾伴肾动脉狭窄血钾高（5.5 mmol/L）左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚性心肌病）ACE抑制剂的副作用 与血管紧张素系统被抑制有关的副作用，如低血压、肾功能恶化和钾潴留 与激肽系统被强化有关的副作用，如咳嗽和血管性水肿 其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等 Packer M,et al.Am J Cardiol 1999,83(2A):1A-38AACEI副作用：低血压(1)ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降，通常不伴症状，大多数患者能很好耐受 无症状收缩压降低（甚至90 mmHg）不是停药指征 伴肾功能恶化、视力模糊或晕厥的低血压最常发生在开始

40、治疗或调高剂量的最初几天内肾素-血管紧张素系统激活最显著的患者（临床特点为存在明显低钠血症，或最近快速利尿）易发生早期低血压反应 先用小剂量短效制剂如卡托普利 6.25mg，并严密监测血压。暂停利尿剂12天，有可能增加安全性 ACEI副作用：低血压(2)初次给药时发生有症状低血压的患者重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制减少患者对肾素-血管紧张素系统的依赖性。早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期ACE抑制剂治疗的很好的对象“首剂低血压”常无法预测抬高患者下肢有助于控制这种低血压严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量ACEI副作用：

41、肾功能恶化(1)以肾灌流量降低为特征的状况下（严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄），肾小球入球小动脉压力降低，肾小球滤过率依赖由A调节的出球小动脉收缩状况 ACEI 减少A、增加缓激肽，可引起选择性出球小动脉扩张肾小球滤过率降低/可逆性肾功能不全 用药后肌酐水平增高0.51.0 mg/dl时，可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害 最依赖肾素-血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者（心功能IV级或低钠血症），发生氮血症危险最大 ACEI副作用：肾功能恶化(2)减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制，使体内钠储备量增加后，肾功能通常能够改善，一般不须停止ACEI 的治疗 如患者因严重液体潴留无法减少利尿

42、剂剂量，则应征得患者同意，在忍受轻、中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗 为了保持无充血症状，某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl 和肌酐3mg/dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEIACEI副作用：肾功能恶化(3)血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI 的指征，特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状、尿钠排泄量并未减少（用或不用利尿剂时）动脉灌注压维持适当情况下，血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI 剂量，或用其他血管扩张剂代替 ACEI副作用：肾功能恶化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有肾功能不全患者虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾，

43、但仍有必要试用小剂量的ACEI。此时福辛普利可能较合适，其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量。在很多原发性肾脏疾病的患者中，ACEI 能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程ACEI副作用：咳嗽 无痰阵发性干咳，常伴咽后壁发痒感 通常在治疗最初几个月内发生 若不停药，持续存在，镇咳药无效 停药后114天内消失，少数患者 4 周才停止 再次给予同一或另一种ACEI 后咳嗽通常复发 停药后咳嗽消失，无长期不良后果 不会导致肺功能异常 哮喘患者并不特别容易发生ACEI 有关的咳嗽ACEI副作用：咳嗽(2)考虑其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除 由于长期ACEI 治疗给心力衰竭患者带来明确益处，故若咳嗽不很严重

44、，应鼓励坚持服药 部分患者在坚持服用依那普利的过程中，随着临床充血症状的改善，干咳趋向于减轻 持续咳嗽、影响生活者可改用ARBACEI副作用：血管性水肿(1)发生率0.1%0.2%，黑人发生率较高 通常在开始治疗后数小时1 周内、也可数年后发生 嘴唇、舌、口腔、咽喉、鼻或其他脸面部位的局限性肿胀为特征 发病机制涉及免疫过程、介质系统（如缓激肽、组胺、P物质和前列腺素）、ACE基因多态性和酶缺陷 少见，但可威胁生命，临床上必须提高警惕 发生血管性水肿的患者，终生避免使用任何ACEI 有血管性水肿病史的患者，不得尝试ACEI 治疗ACEI副作用：血管性水肿(2)一旦发生，立即停药。保护呼吸道，并酌

45、情使用肾上腺素、抗组胺药或皮质激素。停用ACEI 后，应立即考虑替代治疗高血压长期治疗的替代药物较多：阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、A受体拮抗剂心力衰竭长期治疗的替代药物缺少：肼屈嗪+硝酸异山梨酯。A受体拮抗剂？文献已报道A受体拮抗剂可引起血管性水肿ACEI治心衰：临床应用现状(1)治疗心力衰竭/左室收缩功能异常，效益公认 医疗中心/教学医院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推荐剂量使用率已明显增加 总体而言，ACEI使用率仍然太低在美国，应使用ACEI 的患者仅3050%正在使用ACEI 所用剂量常常明显低于目前推荐剂量ACEI 使用不足的原因大多数并非耐受性问题 ACEI治心衰：临床应用现状

46、(2)缺乏证据的想法/做法 某些患者（如血压偏低或轻度肾功能不全）副作用危险太大，应常规避免使用ACEI ACEI治疗过程中发生轻度无症状性血压降低或肾功能异常的患者，应立即停药 小剂量和大剂量同样有效，可减少副作用 剥夺患者通过ACEI 治疗得益的机会 ACEI治心衰：临床应用现状(3)基线血压偏低或治疗后血压降低的患者，对ACEI治疗的反应，同基线血压不低或治疗后不降低的患者一样好 治疗前肾功能不全或在治疗过程中肾功能一度恶化者，ACEI治疗后的死亡率降低幅度，与治疗前肾功能正常或在治疗过程中肾功能维持正常的患者一样大 ACEI 与与 阻滞剂阻滞剂 孰先孰后？孰先孰后？ACE抑制剂治疗心衰

47、抑制剂治疗心衰 每治疗每治疗74例可防止例可防止1例死亡例死亡 相对危险相对危险24%ACE抑制剂合并抑制剂合并 阻滞剂治疗心衰阻滞剂治疗心衰 每治疗每治疗21例可防止例可防止1例死亡例死亡 相对危险相对危险36%CIBIS III n=1010 NYHA class II or III LVEF 35%单药治疗单药治疗:比索洛尔比索洛尔 靶剂量靶剂量 10mg qd x6月月 n=505 或或:依那普利依那普利 靶剂量靶剂量 10mgbidx6月月 n=505 继以继以:上述二药合用上述二药合用x624月月 结果结果:二组间无论疗效或耐受性二组间无论疗效或耐受性,均无差别均无差别 提示:AC

48、E-I 或或 -blockers 均可作为首选药物均可作为首选药物 用于心衰患者用于心衰患者2005 ESC ACC/AHA 2005 应用中等剂量应用中等剂量ACEI 加加受体阻滞剂的患者受体阻滞剂的患者 较之增加较之增加ACEI剂量者剂量者-对改善症状和降低死亡的危险性更为有益对改善症状和降低死亡的危险性更为有益 患者在应用患者在应用受体阻滞剂前受体阻滞剂前 ACEI并不需要用足至高剂量并不需要用足至高剂量 因为因为受体阻滞剂的临床试验中受体阻滞剂的临床试验中 大多数患者并未用高剂量大多数患者并未用高剂量ACEI 患者已在应用中等剂量患者已在应用中等剂量ACEI者，加用者，加用阻滞剂阻滞剂

49、 即可使死亡即可使死亡 RR ESC 2005 应用应用 阻滞剂，应有应用阻滞剂，应有应用ACEI的背景的背景 应用中等剂量应用中等剂量 ACE I 及早加用及早加用 受体阻滞剂受体阻滞剂 既易于使既易于使临床稳定临床稳定 又能早期发挥又能早期发挥 阻滞剂阻滞剂 降低猝死降低猝死的作用的作用 和两者的和两者的协同作用协同作用ACEI与受体受体阻滞剂，孰先孰后并不重要 关键是:二药合用才能发挥最大的益处 2005 ACC/AHA神经内分泌抑制剂的联合应用神经内分泌抑制剂的联合应用 ACE-I+-阻滞剂阻滞剂-最佳，应尽早联合最佳，应尽早联合 ACE-I+-阻滞剂阻滞剂+ALD Ant.(I B)

50、-警惕高钾血症警惕高钾血症 -ACE-I 应减量应减量 ARB+ACE-I 有较小效益有较小效益-II b类类 不推荐不推荐 ACE-I+ARB+ALD Ant.三者合用三者合用ACEI不利的相互作用 抗酸药物降低ACEI的生物利用度 ACEI可增加血浆地高辛的水平 心力衰竭时水杨酸盐会降低ACEI的有效性用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感 非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用 多数专家认为，阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用

51、的临床做法 与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症ACEI的最佳选择：3RD原则 合适的种类合适的种类(Right Drug)：药代动力学、临床试验数据、组织亲和力、排泄途径等不同(须认真须认真考虑）考虑）合适的剂量合适的剂量(Right Dosage)：起始剂量、目标剂量（降压常用起始剂量，抑制循环中过于激活的降压常用起始剂量，抑制循环中过于激活的RASS，保护器官抑制组织中过于激活的，保护器官抑制组织中过于激活的RASS，一般，一般为降压常用起始剂量的为降压常用起始剂量的2-4倍，甚至更高倍，甚至更高。）合适的疗程合适的疗程(Right Duration)：降压，一般3-4周即能多数降低血压

52、，（保护器官减少心血管事件保护器官减少心血管事件需几年，需几年，Euorpa中为两年，其他试验中也相似，）中为两年，其他试验中也相似，）总结 ACEI的诸多有益作用是由的诸多有益作用是由Ang-(1-7)和和 缓激肽（缓激肽（BK）介导的）介导的 ACEI 抑制抑制ACE后：后：减少减少Ang的生成；提高的生成；提高Ang-(1-7)水平水平 (作用于作用于RAS系统）系统）减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平（作用于（作用于KKS系统）系统）ACEI抑制抑制RAS系统，激活系统，激活KKS系统，系统，其在降低血压、保护靶器官的作用中其在降低血压、保护靶器官的作

53、用中 起着同等重要的作用起着同等重要的作用 ACE-I对实验动物心肌重构和生存的有益影响优于对实验动物心肌重构和生存的有益影响优于ARBACEI治疗慢性心力衰竭：总结 减轻症状、改善运动、降低住院率/死亡率 左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率 死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者 左室收缩功能异常(LVEF35%或40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI 治疗 小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗 舒张性心力衰竭是由于左心室舒张期舒张性心力衰竭是由于左心室舒张期 主动松弛能力受损和心肌僵硬度增加主动松

54、弛能力受损和心肌僵硬度增加 （心肌细胞肥大伴间质纤维化）（心肌细胞肥大伴间质纤维化）致左心室在舒张期的充盈受损致左心室在舒张期的充盈受损 而使心搏量（即每搏量）减少，而使心搏量（即每搏量）减少，左室舒张末期压增高而发生心力衰竭左室舒张末期压增高而发生心力衰竭 多见于老年女性、有高血压、糖尿病、左室肥厚者多见于老年女性、有高血压、糖尿病、左室肥厚者 舒张性心力衰竭可与收缩功能障碍同时出现，舒张性心力衰竭可与收缩功能障碍同时出现，亦可单独存在亦可单独存在 单纯性舒张性心力衰竭的预后优于收缩性心力衰竭单纯性舒张性心力衰竭的预后优于收缩性心力衰竭舒张性心力衰竭的诊断依据：舒张性心力衰竭的诊断依据：有典

55、型心衰的症状和体症有典型心衰的症状和体症 但左室射血分数正常但左室射血分数正常 超声心动图检查无瓣膜异常超声心动图检查无瓣膜异常 积极控制血压积极控制血压 控制心率和心律：控制心率和心律：心动过速时，舒张期充盈时间缩短，心搏量降低心动过速时，舒张期充盈时间缩短，心搏量降低 慢性房颤应控制室率慢性房颤应控制室率(I C)房颤转复并维持窦性心律房颤转复并维持窦性心律,可能有助可能有助(IIb C)应用利尿剂。缓解肺淤血和外周水肿，但不宜过度应用利尿剂。缓解肺淤血和外周水肿，但不宜过度 逆转左室肥厚，改善舒张功能：可用逆转左室肥厚，改善舒张功能：可用ACE抑制剂抑制剂等等 如同时有收缩性心力衰竭，则

56、以治疗后者为主如同时有收缩性心力衰竭，则以治疗后者为主 单纯性舒张性心力衰竭的治疗单纯性舒张性心力衰竭的治疗PEP-CHF850例例70岁的舒张性心力衰竭患者岁的舒张性心力衰竭患者随机分组接受培哚普利或常规治疗随机分组接受培哚普利或常规治疗平均随访平均随访2.1年年结果：结果：培哚普利治疗未能显著减少主要终点事件培哚普利治疗未能显著减少主要终点事件（死亡或与心力衰竭相关的住院）（死亡或与心力衰竭相关的住院）但心功能显著改善、但心功能显著改善、6分钟步行距离显著增加、分钟步行距离显著增加、最初最初1年治疗期间的主要终点事件倾向于减少年治疗期间的主要终点事件倾向于减少（-31%，p=0.055）瓣

57、膜性心脏病心力衰竭瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重构，因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。国际指南国际指南 所有瓣膜性心脏病心力衰竭所有瓣膜性心脏病心力衰竭 (NYHA II 级及以上级及以上)有症状的重度瓣膜病变患者：有症状的重度瓣膜病变患者：如主动脉瓣狭窄伴有晕厥、心绞痛者如主动脉瓣狭窄伴有晕厥、心绞痛者 均必需进行手术置换或修补瓣膜均必需进行手术置换或修补瓣膜 因为有充分证据表明：因为有充分证据表明：手术治疗是有效和有益的，可提高长期存活率手术治疗是有效和有益的，可提高长期存

58、活率ACEI可应用于可应用于:有症状的重度有症状的重度AR患者，患者，因其它因素而不能手术者（因其它因素而不能手术者（I B）重度心衰和重度左室功能不全患者，重度心衰和重度左室功能不全患者，在换瓣手术前短期治疗在换瓣手术前短期治疗，以改善血液动力学异常（，以改善血液动力学异常（IIa C）无症状无症状AR 患者，已有左室扩大，而收缩功能正常，患者，已有左室扩大，而收缩功能正常，可长期应用，以延长其代偿期可长期应用，以延长其代偿期（IIb B）已经手术置换瓣膜，但仍有持续左室收缩功能异常已经手术置换瓣膜，但仍有持续左室收缩功能异常（IIb B）血管扩张剂不能应用于无症状的轻、中度血管扩张剂不能应

59、用于无症状的轻、中度AR；左室功能正常；左室功能正常 的患者的患者。因这类患者即使不治疗，预后也良好。因这类患者即使不治疗，预后也良好。血管扩张剂也不能应用于无症状的血管扩张剂也不能应用于无症状的AR伴左室功能异常的患者伴左室功能异常的患者 因这类患者是手术的对象，而血管扩张剂不能替代手术因这类患者是手术的对象，而血管扩张剂不能替代手术 2007 2007 中国心力衰竭指南中国心力衰竭指南 所有慢性收缩性心衰患者所有慢性收缩性心衰患者，包括，包括 B B、C C、D D各各个阶段人群和个阶段人群和NYHA NYHA、心功能各心功能各级患者级患者(LVEF(LVEF40%)40%)，都必须使用都

60、必须使用ACEIACEI，而且，而且需要终生使用需要终生使用，除非有禁忌证或不能耐受，除非有禁忌证或不能耐受(类，类，A A级级)。两者联用的循证医学证据 CHARM补充研究(CHARM-Added)发现坎地沙坦联用ACEI治疗能够有效地降低收缩功能代偿的CHF患者的心血管病死率或需要再住院率、降低心血管事件的发生率和病死率 VAL IANT虽然联用ACEI和ARB比单独使用不能够进一步降低死亡率或心血管事件发生率,但是能够降低因复发AM I或CHF而住院的累积住院率 美国食品药品管理局(FDA)正式批准坎地沙坦与ACEI联合用于NYHA级的CHF患者的治疗 美国心脏病学会和美国心脏病协会(A

61、CC/AHA)发布的ST段抬高型急性心肌梗死(STEM I)治疗指南(2004年修订版)明确了对于有HF症状并且LVEF40%的STEM I患者可以联合应用ACEI与ARB进行治疗试验试验目的目的ONTARGET试验计划年龄55岁处于发生CVD事件的高度危险，具有下列病史：冠状动脉疾病 外周动脉闭塞性疾病（PAOD）脑血管事件 伴有终末靶器官损害的糖尿病若ACEI不耐受，入选TRANSCEND纳入标准纳入标准The ONTARGET/TRANSCEND Investigators.Am Heart J 2004;148:5261ONTARGET试验计划心血管疾病心血管疾病有症状的充血性心衰有血

62、流动力学意义的瓣膜或流出道梗阻（例如，主动脉瓣或二尖瓣狭窄，无症状性纵隔肥大，人工瓣膜故障）缩窄性心包炎复杂的先天性心脏病病因不明的晕厥60/100 mmHg）心脏移植受者蛛网膜下出血性卒中The ONTARGET Trial Progamme protocol排除标准排除标准结论结论1.1.与雷米普利单药治疗相比，联合用药并不与雷米普利单药治疗相比，联合用药并不能在很大程度上降低终点事件能在很大程度上降低终点事件2.2.联合用药有更高的不良事件发生率联合用药有更高的不良事件发生率:与与低血压相关的事件，包括晕厥低血压相关的事件，包括晕厥 肾功能损害肾功能损害临床意义替米沙坦与雷米普利同样有效替米沙坦与雷米普利同样有效且耐受性稍好。且耐受性稍好。联合治疗并不比雷米普利好且联合治疗并不比雷米普利好且副作用增加。副作用增加。莫道桑榆晚莫道桑榆晚为霞尚满天为霞尚满天