磷酸二酯酶抑制剂

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1、磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras, PDEs)是一个多基困大家族，是一种抑制 磷酸二酯酶活性的药物。选择性的磷酸二酯酶3, 4，5抑制剂在心衰哮喘阳痿 等疾病中，具有广泛的应用前景。通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-III，抑 制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca+内流，产生正性肌力作用。 除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量 而具有扩血管作用。药理作用：磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶的抑制使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。各种制剂如氨 力农(amrinone)、米力

2、农(mlrinone)、依诺昔酮(enoximone)和伊马唑咀 (imazodan)等短期的血流动力效应如增加心排血量，降低左室充盈压效果 明显，但长期口服氨力农、米力农、依诺昔酮、伊马唑咀改善心脏运动耐 量的效果令人失望。米力农和大剂量依诺昔酮还增高病死率和室性心律失 常发生率。磷酸二酯酶抑制剂拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使 cAMP或cGMP)的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。有些磷酸 二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。主要品种：1、1型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统 紊乱中有一定意义。主要品种有：Vinpoeetin

3、、Phenothiazine、SCH51862、2型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗心绞痛、心律失常、高血压和心衰 中发挥作用。主要品种有：EHNA3、3型磷酸二酯酶抑制剂：许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰。可调节T淋巴细胞功能，人类T细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同.能强有力地抑 制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。主要品种有：氨力农 Amrinone 米力农 Milrinone氨力农和米力农属强心药，其通过抑制3型磷酸二酯酶(PDE3)，阻碍 心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜

4、上的 钙通道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用。本类药物为 毗啶联毗啶酮类 化合物，性质相对稳定。4、4型磷酸二酯酶抑制剂：新型抗炎药物可抑制免疫和炎症细胞。用 于哮喘的治疗.能减少特异反应性的病人的皮肤病变部位的炎症。主要品种有：Rolipram , roflumilast、Denbufylline、CDP840、CP80633、Ro20 1724 1-pyridy|naphthalen5、5型磷酸二酯酶抑制剂：使胞内cGMP升高将有利于高血压、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和心绞痛的治疗，且PDE5抑制剂尚有拭血小板和抗血栓活性。此外，PDE5抑制荆能降低肺动脉压力并对心率影响极少，有 望

5、成为新型的选择性的肺动脉扩张荆。主要品种有：西地那非 Sildenafil ， tadalafil，vardenafil Zaprinast ， Viagm CSilaenaft1) ， E4021Sidenafil，被认为是目前治疗勃起障碍(ED)首选而且疗效确切的药 物。6、6型磷酸二酯酶抑制剂：PDE6是光感受器细胞进行光转换级联反应过程中重要的酶。它的活性受异三聚体 G蛋白的调控。视杆细胞PDE6全酶 是一个四聚体蛋白质，它包括a、B两个大催化亚基和两个具有PDE6抑制 作用的小7亚基。在暗反应光感受器，7亚基有低水平的PDE6活性。遇光 后，视色素视紫红质激活视网膜G蛋白(即转导子)

6、，使7亚基发挥抑制PDE6 的活性。而且，除了水解eGMP的活性部位，a、p两个催化亚基有高亲和力 的非催化cGMP的结台位点这些非催化位点不直接调控在活性位点的cGMP的催化，丽是调控7亚基对催化亚基的亲和7、7型磷酸二酯酶抑制剂：PDE7A1和PDE7A2是同一基因在表达上不 同接合的变型，二者的mRNA均在多种组织中普遍表达口 。然而蛋白质的 表达则有严格限制，提示PDE7的功能角色使其蛋白质的翻译受到高度调控。 在T淋巴细胞中已发现PDE7A1活性和蛋白质。抑制PDE7可能有利于治疗 某些免疫功能紊乱。8、其他磷酸二酯酶抑制剂：目前还认定了 PDE8、PDE9、PDE10和PDE11。

7、 PDESA是一种cAMP选择性酶，对非选择性PDE抑翩剂1BMX不敏感，但可 被Dipyridimole所抑制。PDE9A是一种高度亲和性的cGMP专一的PDE，可 被Zaprinast轻度抑制。PDE9缺乏与PDE2、5、6相似的cGMP结合的立体 异构区域。PDEgA的mRNA在肾脏高度表达III。PDEOA水解cAMP和cGMP， 其RNA在警丸和脑组织中高度表达 。结论：磷酸二酯酶抑制剂超家族的多样性和复杂性为多种疾病的治疗提供了 新的线索。必须设法了解PDEs作用的细胞内微环境及这些酶之间的相互影 响和作用机制 对PDEs结构及PDEs抑制剂的研究有利于探索河功酶的选择 性，因而有利于新型高选择性抑制剂的研制。