常用临床科研方法设计原则与应用

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1、常用临床科研方法设计原则与应用 郑州大学公共卫生学院 张卫东教授内容n常用临床科研方法分类n病例对照研究设计原则与应用n队列研究设计原则与应用n随机对照实验设计原则与应用n诊断试验评价设计原则与应用nOR、RR、HR区别与联系常用临床科研方法分类常用临床科研方法分类观观察察法法实实验验法法数数理理法法描述性研究描述性研究 分析性研究分析性研究 横断面研究横断面研究病例报告病例报告,分析分析生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验性研究实验性研究 临床试验临床试验现场试验现场试验社区干预社区干预数学模型数学模型 产生假设产生假设 检验假设检验假设 验证假设验证假设 病例对

2、照研究设计原则与应用病例对照研究设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点基本原理病例对照未暴露暴露未暴露acbd（1）a/a+c=b/b+d 暴露因素与疾病无关（2）a/a+cb/b+d 暴露因素为疾病危险因素（3）a/a+cb/b+d 暴露因素为疾病保护因素回顾性暴露n主要应用主要应用1.探索疾病的病因或危险因素。2.药物有害作用的研究。3.疾病预后研究。4.评价疾病预防与治疗措施的效果。n设计要点设计要点 匹配匹配 研究对象选择研究对象选择 样本含量估计样本含量估计 研究因素确定研究因素确定 匹配匹配：即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。匹配的目的匹

3、配的目的：排除匹配因素对研究结果的干扰。与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因素，可能是混杂因素，可选为匹配因素素，可能是混杂因素，可选为匹配因素。匹配的优点（1）增加流行病学效率。（2）排除非研究因素的影响。匹配的缺点：（1）选择对象复杂。（2）需匹配因素多时，难以决定合适的匹配因素。1.成组匹配：就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。2.个体匹配：以每一病例为单位，选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照，组成计数和分析的单位。1:1,1:2,1:3,1:4个体匹配病例与对照不匹配的病例对照研究病例人群 随机抽样 病例组对照人群 随机抽样

4、对照组研究对象的选择：1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。（1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。（2）病例来源：1）来源于医院：2）来源于社区（3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。（1）对照应代表病例的源人群。（2）对照的来源：1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；3）社区团体人群中的非该病病例或健康人；4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。样本含量的估计1.影响样本大小的因素(1).研究因素

5、在对照组中的暴露率P0；(2).估计该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR。(3).希望达到的检验显著性水平，即假设检验第类错误的概率；(4).希望达到的检验把握度（1-），为统计学假设检验第类错误的概率.2.估计方法非匹配病例对照研究20120011)()1()1()1(2PPPPPPZPPZNP1=(ORP0)/(1-P0+P0OR)P0（P0P1）/2Z0.05=1.96 Z0.10=1.28n病例组为经胃镜确诊的胃溃疡患者中的Hp感染者 n6个月内无消化性溃疡及溃疡病史，无慢性胃炎，功能性消化不良，胃癌等Hp相关疾病的Hp感染者为对照n暴露因素：毒力基因包括vacA的亚型s1a,

6、s1b,s1c,s2,m1,m2a,m2b；cgaA、babA2、iceA1、iceA2 实际研究中往往同时探索几个因素，而每个因素都有各自的 OR及P0，这时估计样本大小常以最小的OR和最适合的P0为准进行估计，以使所有的因素都能获得较高的检验效率。P=OR/(1+OR)RR/(1+RR)m为结果不一致的对子数则需要的总对子数M为：M m/(P0q1+P1q0)P0、P1为对照组、病例组的暴露率P1=(ORP0)/(1-P0+P0OR)q11P1，q01p022)2/1/()1(2/PPPZZm1：1个体匹配设计个体匹配设计n研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，0.05，0.1 1:1病例对

7、照研究 对照组暴露比例p00.3,OR=2先求P10.46,P=2/3,m=90M=186（三）对象的选择：1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。（1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。（2）病例来源：1）来源于医院：2）来源于社区（3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。（1）对照应代表病例的源人群。（2）对照的来源：1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；3）社区团体人群中的非该病病例或健康人；4）病

8、例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。队列研究设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点研究因素的选择1.变量的选择 兴趣变量、协变量2.变量的规定 定义、测量方法基本原理暴露组暴露组非暴露组非暴露组随访发病发病未发病未发病发病发病未发病未发病随访abcda/(a+b)c/(c+d)比较比较结论结论队列研究的应用队列研究的应用1.病因研究病因研究2.预防措施评价预防措施评价3.预后研究预后研究设计要点设计要点n确定研究因素确定研究因素n确定研究结局n确定研究现场和人群n确定样本大小确定样本大小n确定随访期确定随访期确定研究因素确定研究因素研究因素研究因素：暴露因素、其它影

9、响结局的因素：暴露因素、其它影响结局的因素 暴露因素暴露因素 选择：建立在大量研究基础上。选择：建立在大量研究基础上。定义：定义：测量：定性、定量测量：定性、定量 敏感、精确、简单、可靠的方法敏感、精确、简单、可靠的方法 询问、实验室测定、查阅记录询问、实验室测定、查阅记录 其它影响结局的因素其它影响结局的因素确定研究结局结局指研究者预期的结果事件。结局指研究者预期的结果事件。n 发病或死亡发病或死亡n 某些血清指标某些血清指标n 分子标志的变化分子标志的变化n 定性或定量定性或定量v一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟慢性慢性支气支气管炎管炎冠心冠心病病v结局的测量结局的测量 采

10、用国际或国内通用的标准采用国际或国内通用的标准确定研究现场和人群（一）研究现场n有足够符合条件的研究对象有足够符合条件的研究对象n领导重视、群众支持领导重视、群众支持n医疗条件较好，交通较便利医疗条件较好，交通较便利n发病率较高发病率较高（二）研究对象的选择（二）研究对象的选择1.选择研究对象的两种基本方式选择研究对象的两种基本方式（1）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，然后另外选择一组非暴露人群；这组非暴然后另外选择一组非暴露人群；这组非暴露人群称为外对照组。露人群称为外对照组。（2）选择一个暴露因素分布不均匀的人群，）选择一个暴露因素分布不均匀的人群，将

11、其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，将其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，这个非暴露组叫内对照组。这个非暴露组叫内对照组。2.暴露人群的选择暴露人群的选择（1）职业人群）职业人群（2）特殊暴露人群）特殊暴露人群（3）一般人群）一般人群（4）有组织的人群团体）有组织的人群团体3.对照人群的选择：应注意其与暴露人群的对照人群的选择：应注意其与暴露人群的可比性可比性（对照人群除未暴露于所研究的因（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。与暴露人群相同）。（1）内对照：在同一研究人群中，无暴露或）内对照：在同一研究人群中，无

12、暴露或暴露水平最低的人员。暴露水平最低的人员。（2）特设对照（外对照）：）特设对照（外对照）：（3）总人口对照：）总人口对照：（4）多重对照：）多重对照：确定样本大小确定样本大小（一）影响样本大小因素（一）影响样本大小因素（1）一般人群中所研究疾病的发病率水平）一般人群中所研究疾病的发病率水平p0：p0越接近越接近0.5，所需观察的人数越少。，所需观察的人数越少。（2）暴露人群的发病率）暴露人群的发病率p1：dp1p0，d值越值越大，所需观察人数越少。大，所需观察人数越少。（3）显著性水平：）显著性水平：0.05或或0.01（4）把握度：）把握度：1-0.9公式公式201200111112PP

13、PPPPZPPZN条件条件 暴露组和对照组样本含量相等暴露组和对照组样本含量相等P已知已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量，计算样本量 根据上述条件根据上述条件 Z=1.96，Z=1.282，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即，即2541人人注意事项：注意事项：（1）暴露组与对照组的比例：通常采用两组）暴露组与对照组的比例：通常采用两组等量的方法。等量的方法。（2）通常按）通常按10%来估计失访率，故计算出来来估计失访率，故计

14、算出来的样本量再加的样本量再加10%做为实用样本量。做为实用样本量。随访期随访期随访期：可根据潜隐期确定。随访期：可根据潜隐期确定。可参考他人经验可参考他人经验随访间隔随访间隔 观察期长短观察期长短 结局变化的速度结局变化的速度 人力、物力人力、物力 例如：例如：1-2年年 队列研究设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点随机对照实验设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）

15、对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局基本原理基本原理主要应用主要应用 1.干预措施的效果评价 2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果 3.探讨疾病的病因 4.医疗保健措施的评价设计要点设计要点n三要素n四原则三要素1.研究对象 根据目的确定 代表性 入选标准 排除标准2.研究因素n根据目的确定根据目的确定n明确的定义明确的定义n客观的测量方法客观的测量方法n试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应理因素（受试药物）的净效应n如果问题是：某种中药能否治疗维生素如果问题是：某种中药能否治

16、疗维生素A缺缺乏症乏症 试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 设立空白对照设立空白对照 不能回答所提出的问题不能回答所提出的问题 应设计为：应设计为：试验组试验组中药中药 对照组对照组空白或安慰剂空白或安慰剂n如果问题是：如果问题是：中药中药+猪肝猪肝是否比单用猪是否比单用猪肝更好？肝更好？试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 对照组：猪肝对照组：猪肝 n如果要同时回答上述两个问题如果要同时回答上述两个问题 试验组试验组1：中药：中药 试验组试验组2：猪肝：猪肝 试验组试验组3：中药：中药+猪肝猪肝 对照组：空白或安慰剂对照组：空白或安慰剂n处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，处理因素还可以考虑设

17、计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。最佳剂量。-低剂量组低剂量组 -中等剂量组中等剂量组 -高剂量组高剂量组 3.结局变量n要求：客观、敏感、特异、可行。u猪蹄甲和穿山甲对炎症的治疗效果的效应变量猪蹄甲和穿山甲对炎症的治疗效果的效应变量 体重体重 阑尾重量阑尾重量 阑尾体积阑尾体积 四原则 对照 随机 盲法 重复 1.设立对照组 （1）为什么必须设立对照组 1）通过对照组可取得研究指标的数据差异 2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响（2）影响实验效应的因素 1）不能预知的结局 2）向均数回归 3）霍桑效应 4）安慰

18、剂效应 5）潜在的未知因素的影响（3）常用的对照形式 标准疗法对照 安慰剂对照 空白对照 实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰剂或传统药物结果1结果2比较结论安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样，但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。n对照组的可比性 除实验因素外其他因素与实验组无差异布拉福德布拉福德 .希尔希尔 爵爵士士 (Bradford A.Hill,1897-91)英国著名医学统计学家英国著名医学统计学家流行病学家流行病学家世界第一个随机对照世界第一个随机对照临床试验的设计者临床试验的设计者2.随机化分组 （1）目的：平衡实验组、对照组已知和

19、未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚 （2）常用分组方法n例1：将12个实验单位随机等分为A、B、C 3组 先将12个实验单位编号。然后从随机数字表为每个单位查12个两位随机数字，将随机数字排序，得序号，并规定序号14者为A组、58者为B组、912为C组。编号123456789101112随机数字序号组别 个随机数字 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 01 15389 85205 18850 39226 42249 90669 96325 23248 60933 26927 02 85941 4

20、0756 82414 02015 13858 78030 16269 65978 01385 15345 03 61149 69440 11286 88218 58925 03638 52862 62733 33451 77455 04 05219 81619 10651 67079 92511 59888 84502 72095 83463 75577 05 41417 98326 87719 92294 46614 50948 64886 20002 97365 30976 06 28357 94070 20652 35774 16249 75019 21145 05217 47286 7

21、6305 07 17783 00015 10806 83091 91530 36466 39981 62481 49177 75779 08 40950 84820 29881 85966 62800 70326 84740 62660 77379 90279 09 82995 64157 66164 41180 10089 41757 78258 96488 88629 90279 10 96754 17676 55659 44105 47361 34833 86679 23930 53249 27083 11 34357 88040 53364 71726 45690 66334 6033

22、2 22554 90600 71113 12 06318 37403 49927 57715 50423 67372 63116 48888 21505 80182 13 62111 52820 07243 79931 89292 84767 85693 73947 22278 11551 14 47534 09243 67879 00544 23410 12740 02540 54440 32949 13491 15 98614 75993 84460 62846 59844 14922 48730 73443 48167 34770 16 24856 03648 44898 09351 9

23、8795 18644 39765 71058 90368 44104 17 96887 12479 80621 66223 86085 78285 02432 53342 42846 94771 18 90801 21472 42815 77408 37390 76766 52615 32141 30268 18106 19 55165 77312 83666 36028 28420 70219 81369 41943 47366 41067编号编号123456789101112随机随机数字数字15389 8520518850392264224序号序号371292410111685组别组别AB

24、CCAACACBBB3、盲法的应用 目的:排除主观因素的影响.(1).单盲：只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组 (2).双盲：研究对象和研究者都不了解实验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部实验 (3).三盲：不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚 开放实验：研究者和研究对象均知道实验组和对照组的分组情况，实验公开进行4重复 适宜样本含量 多次实验样本量计算：样本量计算：非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算：22122211)()1()1()1(2ppppppZppZNp p1 1：对照对照组

25、发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生率组发生率：（：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z:为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的标准正态差简表值的标准正态差简表(或或)单侧检验时单侧检验时Z Z(或或Z Z*)双侧检验双侧检验Z Z0.0050.0052.582.582.812.810.0100.0102.332.332.582.580.0250.0251.961.962.332.330.050.051.

26、641.641.961.960.10.11.281.281.641.640.20.20.840.841.281.28*双侧检验时双侧检验时Z Z与单侧检验时相同与单侧检验时相同 例如：例如：假设假设对照对照组的发病率为组的发病率为40%，通过，通过干预措施干预措施发病率下降发病率下降到到20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定水平为水平为0.01，水平为水平为5%，把握度（把握度（1-）为）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？少人？p1=40%，p2=20%，Z和和Z可从表可从表6-1 查出，双侧检验查出，双侧检验时时Z为为2.58，Z为

27、为1.64,p=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式代入公式:22)2.04.0()8.0(2.0)6.0(4.064.1)7.0)(3.0(258.2N18404.034.704.004.167.1 2即每组需观察即每组需观察184例例 连续变量样本量计算：连续变量样本量计算：222)(2dZZNa：为估计的标准差：为估计的标准差d d：为两组连续变量均值之差：为两组连续变量均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式 多组共用一个对照组时，则共用对照组的样本含量应随处理组数多组共用一个对照组时，则共用对照组的样本含量应随处理组数而增加

28、。而增加。K K为处理组数（不含对照组）为处理组数（不含对照组）kNn 例如：例如：假设合理膳食可以假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低照组降低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得，已知从其他资料获得胆固醇方差胆固醇方差为为（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本设计为双侧检验，本设计为双侧检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各组样本数。，试计算各组样本数。为为2525，d d为为1515，从表查得，从表查得Z Z为为1.961.96，Z Z为为1.641.64，代入公式，代入公式：721525)64.19

29、6.1(2222N即每组需观察即每组需观察72例例 诊断实验评价设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点 评价对象评价对象金标准金标准阳性（病人）阳性（病人）阴性（健康人）阴性（健康人）诊断试验诊断试验诊断试验诊断试验阳性阳性(a)阴性阴性(c)阳性阳性(b)阴性阴性(d)真实性评价基本原理真实性评价基本原理 设计要点n确定金标准n选择研究对象n样本含量估计n盲法评判结果n主要指标1.确定确定“金标准金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称标指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称标准诊断。准诊断。1)1)活检活检 2)2)手术发现手术发

30、现 3)3)微生物培养微生物培养4)4)尸检尸检 5)5)特殊检查和影像诊断特殊检查和影像诊断6)6)长期随访的结果长期随访的结果2.2.选择研究对象选择研究对象 原则：代表性原则：代表性 病例组：按金标准确诊为病例组：按金标准确诊为“有病有病”的病例的病例 对照组：按金标准确诊为无目标疾病的其对照组：按金标准确诊为无目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例。他病例，特别是与该病容易混淆的病例。正常人一般不宜纳入对照组。正常人一般不宜纳入对照组。3.3.样本大小的计算样本大小的计算样本量有关的因素 灵敏度 特异度 显著性检验水平 容许误差金标准金标准 筛检试验筛检试验 患者患者非患者非患

31、者合计合计 阳性阳性真阳性真阳性A假阳性假阳性BR1阴性阴性假阴性假阴性C真阴性真阴性DR2合计合计C1C2N 筛检试验评价筛检试验评价整理表整理表主要评价指标u灵敏度与假阴性率灵敏度与假阴性率特异度与假阳性率特异度与假阳性率正确指数正确指数似然比似然比相对危险度RR（relative risk）010ncnaIIRRe 意义意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍多少倍Ie：暴露：暴露组率组率Io：非暴露组率：非暴露组率RR、OR、HR区别与联系区别与联系RR与关联强度与关联强度RR关联强度关联强度0.91.01.01.1 无无0.70.81.21.4弱

32、弱0.40.61.52.9中中0.10.33.09.9强强0.110很强很强病例对照研究无法计算病例对照研究无法计算RR。比值比（odds ratio，OR）：ORad/bc 又称优势比，交叉乘积比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值OR95%可信区间：OR 95%C.I.=）（2/96.11OR 暴露史 病例 对照 合计 有 a b abn1 无 c d cdn0合计 acm1 bdm0 abcdt病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表风险比（hazard ratio,HR）nHR=暴露组的风险函数h1(t)/非暴露组的风险函数h2(t),t指在相同的时间点上n风险函数（风险函数（hazard function）也称为危险率函数，用）也称为危险率函数，用h(t)表示，其定义为：表示，其定义为：nh(t)=lim(在时间在时间t生存的个体死于区间（生存的个体死于区间（t，tt）的概率）的概率/t)t0n Cox比例风险模型可以得到HR。nHR和RR1、多数认为HR与RR意思一样，但HR有时间因素在内，换句话说，包含了时间效应的RR就是HR；2、可以这样理解，生存资料中，RR考虑了终点事件的差异，而HR不仅考虑了终点事件的有无，还考虑了到达终点所用的时间及截尾数据；n谢谢！