医学免疫学：抗原提呈与抗原提呈细胞

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1、1抗原提呈与抗原提呈细胞2抗原提呈细胞（antigen-presenting cell,APC）能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。3APCAPC的分类的分类 专职APC（professional APC）:树突状细胞、单核/巨噬细胞、B细胞 非专职APC(non-professional APC):内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、活化的T 靶细胞：通过MHCI类分子向CD8+T细胞提呈抗原的细胞42011年诺贝尓生理学与医学奖年诺贝尓生理学与医学奖 Ralph M.Steinman：奖，发现奖，发现DC及其在适应性免疫中的作用及其在适应性免疫中的作用6树突

2、状细胞树突状细胞(dendritic cells,DC)一般特性 来源、分类 迁移、发育 生物学功能7DC的一般特点的一般特点 能高表达MHC-类分子；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；能活化未致敏T细胞；树突状细胞是体内抗原提呈功能最强的APC，可以激发初次免疫应答；抗原提呈效率高。8DCDC的分类的分类 根据来源的不同分为：n髓系DC（myeloid DC）（DC1）处理加工提呈抗原，启动免疫应答。n淋巴系DC(lympoid DC)（DC2）主要指浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC)，一旦活化即快速释放大量型干扰素参与抗病毒

3、感染，故又称为干扰素产生细胞（Interferon-Producing Cell，IPC）。10DC的分类的分类 未成熟DC（immature DC）表型：高表达与吞噬有关的受体，不表达CD14，低表达CD40、CD80等共刺激分子和黏附分子功能：较强的抗原摄取、加工处理能力；可诱导免疫耐受 成熟DC（mature DC）表型：低表达与吞噬有关的受体，高表达CD40、CD80、CD86等共刺激分子和黏附分子功能：较强的抗原提呈能力11静止及活化的静止及活化的DC的形态特征的形态特征未成熟未成熟 DC DC成熟成熟 DC DC未成熟未成熟DC和成熟和成熟DC的特点的特点特点特点未成熟未成熟DC成

4、熟成熟DC主要功能主要功能摄取、处理抗原摄取、处理抗原提呈抗原提呈抗原存在部位存在部位非淋巴组织，器官非淋巴组织，器官外周淋巴组织外周淋巴组织表达表达MHCII类分子类分子 半衰期半衰期 数量数量/细胞细胞1010小时小时10106 6 100 100小时小时 7 710106 6共刺激分子的表达共刺激分子的表达/+/+表达表达FcR,CR,TLR,甘露糖受体甘露糖受体+-迁移的倾向性迁移的倾向性炎症组织炎症组织外周淋巴组织外周淋巴组织14DC的分类的分类 淋巴样组织中的DC 并指状DC（interdigitating DC,IDC）:淋巴组织T细胞区;朗格汉斯细胞衍生而来；高表达MHCI类和

5、类分子；抗原提呈功能强，启动初次免疫应答。滤泡DC(follicular DC,FDC):淋巴结浅皮质区;高表达FcR、补体受体;识别免疫复合物形式存在的抗原；参与体液免疫和维持免疫记忆。胸腺DC：皮质/髓质交界处和髓质部分，参与T细胞在胸腺的阴性选择，生命周期很短，仅2-3周。15DC的分类的分类 非淋巴样组织中的DC朗格汉斯细胞（Langerhans cell,LC）：位于表皮和胃肠上皮未成熟DC细胞；胞浆内含有Birbeck颗粒；具有较强的吞噬抗原能力。间质性DC:主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近的未成熟DC；形态各异；摄取抗原。16DC的分类的分类 体液中的

6、DC血液DC:包括来自骨髓的DC前体细胞，及迁移中携带抗原的LC和间质DC隐蔽细胞（veiled cell）:输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC17常见的DCIDCIDC18循环循环DCDC几类几类DC的分布及其主要特性的分布及其主要特性细胞名称细胞名称体内分布体内分布MHC-IIFcRC3RBirbeck颗粒颗粒滤泡滤泡DCDC淋巴滤泡淋巴滤泡+/-+-并指状并指状DCDC同上，淋巴组织同上，淋巴组织胸腺依赖区胸腺依赖区+-胸腺胸腺DCDC胸腺胸腺+？+朗格汉斯细朗格汉斯细胞胞表皮粒层及基层；表皮粒层及基层；胃肠上皮层胃肠上皮层+间质间质DCDC实质性器官间质实质性器官间质毛细血管附近毛细血

7、管附近+？+隐蔽隐蔽DCDC淋巴结输入管淋巴结输入管+？-20DC的分化发育的分化发育 前体阶段：维持DC数量 胎肝，骨髓，外周血等 未成熟期：摄取加工抗原 实体组织,非淋巴组织(LC)；表达与摄取抗原有关的受体等;产生细胞因子,具有趋化作用，或炎性介质作用 迁移期：归巢 淋巴管、外周血中 成熟期：呈递抗原 外周免疫器官T细胞区21DC的迁移及功能特征的迁移及功能特征前体阶段未成熟期迁移期成熟期外周免疫器官骨髓非淋巴组织血流上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质炎性因子、抗原等刺激24DC迁移成熟过程中生物学特性的变化25DC的生物学功能的生物学功能 抗原提呈与免疫激活抗原

8、捕获：受体介导的内吞作用；巨吞饮作用；吞噬作用DC对抗原的加工和处理激活初始T细胞26DC的生物学功能的生物学功能 免疫调节作用:分泌多种细胞因子和趋化因子；DC1(IL-12)/DC2(IL-4)免疫耐受的维持与诱导 T细胞的阴性选择与中枢耐受；未成熟DC与免疫耐受27DC与疾病防治 DC参与多种疾病过程的发生：感染性疾病、肿瘤、器官移植、自身免疫病、过敏性疾病等28单核单核/吞噬细胞吞噬细胞 包括骨髓内的前单核细胞，外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞。骨髓中的髓样干细胞受某些细胞因子的作用发育成前单核细胞。前单核细胞进一步发育成为单核细胞进入血流。移行至全身各组织器官内，发育成熟为巨噬细

9、胞。29巨噬细胞（巨噬细胞（Macrophage,Macrophage,MM）30巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能吞噬杀伤作用杀伤靶细胞参与并促进炎症反应加工、提呈抗原免疫调节3132B细胞的抗原提呈作用细胞的抗原提呈作用 B细胞能持续表达MHC-类分子，能有效提呈抗原给CD4+Th细胞（可提呈可溶性Ag），也表达B7-1分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用。机制：BCR，内吞作用，抗原分子水解，与MHC-类分子形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+T细胞。333435TCR-抗原肽-MHC 三元体MHC-抗原肽-TCR 三元体37抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈 抗原加工或处

10、理抗原加工或处理（antigen processing）将胞质内自身产生的或摄入胞内的抗原分子降解并加工成一定大小的多肽片段,使多肽与MHC分子结合,然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面。抗原的提呈抗原的提呈（antigen presentation）在与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。38抗原的处理和提呈的四条途径抗原的处理和提呈的四条途径 MHC类分子途径 MHC类分子途径 交叉提呈 脂类抗原的CD1分子提呈途径39内源性抗原与外源性抗原内源性抗原与外源性抗原外源性抗原外源性抗原(exogenous Ag)：

11、来源于细胞外的、并非由抗原提呈细胞合成的抗原，如吞噬的细胞、细菌、蛋白质等。内源性抗原内源性抗原(endogenous Ag)：在抗原提成细胞内合成的抗原，如病毒蛋白、肿瘤抗原等。4041MHC类分子途径（胞质溶胶途径）类分子途径（胞质溶胶途径）-内源性抗原的处理及提内源性抗原的处理及提呈呈 细胞内Ag细胞内蛋白酶体810个氨基酸残基的多肽内质网腔结合MHC类分子细胞表面内源性抗原的降解内源性抗原的降解Proteasome 蛋白酶体Ubiquitin 泛素Ag peptides抗原肽2004诺贝尔化学奖发现泛素介导的蛋白降解Aaron CiechanoverAvram HershkoIrwin

12、 Rose26s 蛋白酶体组成:2个19s 帽子:识别 1个20s 核心:降解细胞内Ag细胞内蛋白酶体810aa多肽 内源性抗原的降解内源性抗原的降解蛋白酶体蛋白酶体45抗原抗原加工加工相关转运物相关转运物Transporter associated with antigen processing，TAP抗原肽（抗原肽（812aa）4748MHC类分子途径（溶酶体途径）类分子途径（溶酶体途径）-外源性抗原的处理及提呈外源性抗原的处理及提呈 外源性Ag吞噬/吞饮内体/溶酶体1017个氨基酸残基的多肽结合MHC类分子细胞表面 1.外源性抗原的摄取和加工外源性抗原的摄取和加工细胞外Ag内体1030a

13、a多肽50Proteases produce 1030 amino acids long peptides from antigens内体Endosomes外源性抗原的外源性抗原的摄取和加工摄取和加工Increasein acidityCell surfaceTo lysosomes（溶酶体）UptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin（组织蛋白酶）proteases are activated by the decrease in pHNeed to prevent newly synthesised,unfolded self proteins fr

14、om binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by non-covalently binding to the immature MHC class II molecule and forming a complex内质网MHC II 分子合成和转运分子合成和转运Ia相关的恒定链（Ii链）Ii链：与MHC II类分子的a，b链形成(abIi)3九聚体，防止MHC II类分子被降解CLIP：Ii链上与MHC II类分子的抗原肽结合槽结合的部分，防止内源性抗原肽与MHC II类分子结合EndosomesCell

15、 surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide(MHCII类分子相关的恒定链多肽类分子相关的恒定链多肽CLIP)(abIi)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesiclesMHC II 分子合成分子

16、合成 和转运和转运HLA-DM 辅助辅助 CLIP与抗原肽结合槽解离与抗原肽结合槽解离MIIC compartmentMHCII类分子腔室类分子腔室HLA-DMReplaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanismSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMMIIC compartment sorts peptide-MHC complexes for surface expression orlysosomal degradationSur

17、face expression of MHC class II-peptide complexesExported to the cell surface(t1/2=50hr)Sent to lysosomes for degradation 5860Figure 3-19抗原处理两条途径的比较抗原处理两条途径的比较MHCI类途径类途径MHCII类途径类途径抗原的主要来源内源性抗原外源性抗原降解抗原的酶结构蛋白酶体内体、溶酶体处理抗原的细胞所有有核细胞专职抗原提呈细胞抗原与MHC分子结合的部位内质网溶酶体及内体中MIIC参与的MHC分子MHC I类分子 MHC类分子伴侣分子TAP、钙联素Ii链

18、，钙联素提呈对象CD8+T细胞CD4+T细胞62交叉提呈交叉提呈（cross-presentation）指APC能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHC类途径提呈给CD8+T细胞(CTL)。内源性抗原在某些情况下也能通过MHC类途径加以提呈。交叉提呈的机制交叉提呈的机制64交叉提呈的意义交叉提呈的意义 交叉提呈与抗感染感染 交叉提呈与自身耐受 交叉提呈与肿瘤免疫65脂类抗原的脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径 n脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别；脂类抗原可与表达于APC表面的CD1分子结合而被提呈。nCD1是一类MHC样分子，包括CD1a-e五个成员，与2m组成二聚体。CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免疫应答；CD1d将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与固有免疫应答。66CD1分子67CD1CD1分子抗原提呈途径分子抗原提呈途径68脂类抗原的脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径 nCD1分子既可以提呈外源性脂类抗原也可以提呈自身脂类抗原。nCD1限制性T细胞 DN T、CD8+T、T、NKTnCD1抗原提呈意义：在机体抗微生物感染和对脂类抗原的应答中起重要作用。69小小 结结 抗原提呈细胞的概念 专职抗原提呈细胞的种类 DC的种类、特点和生物学功能 比较外源性抗原和内源性抗原的提呈过程Thanks！