医学微生物学课件：细菌感染与免疫

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1、细菌的感染与免疫细菌的感染与免疫Bacterial Infection and Immunity基本概念基本概念l感染感染 infection：细菌等微生物在宿主机体内生长：细菌等微生物在宿主机体内生长繁殖、释放毒性物质，引起机体不同程度的病理繁殖、释放毒性物质，引起机体不同程度的病理过程。过程。l 致病菌或病原菌致病菌或病原菌(pathogen):能感染宿主引起疾能感染宿主引起疾病的细菌称为致病菌。病的细菌称为致病菌。l 非致病菌非致病菌或非病原菌或非病原菌 nonpathogenl 条件致病菌条件致病菌 conditioned pathogen 或或 机会致病菌机会致病菌 opportun

2、istic pathogen 正常菌群与条件致病菌 正常菌群正常菌群 人体体表及与外界相通的腔道中存在细菌及人体体表及与外界相通的腔道中存在细菌及其他微生物群。在正常情况下，这些微生物对人其他微生物群。在正常情况下，这些微生物对人体无害，称为正常菌群体无害，称为正常菌群（normal flora)。鼻咽腔鼻咽腔 葡萄球菌、甲，丙型链球菌 肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等 外耳道外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌表皮葡萄球菌 口腔口腔甲，丙型链球菌 类白喉杆菌、肺炎球菌奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌螺旋体、放线菌、白色念珠菌 肠道肠道大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌

3、真菌、乳杆菌，双歧杆菌等 阴道阴道 大肠杆菌、乳杆菌 白念珠菌、类白喉杆菌 非致病性分枝等 皮肤皮肤葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、丙酸杆菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌人体内正常菌群的分布 眼结膜眼结膜白色葡萄球菌、干燥杆菌 尿道尿道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌微生态学 microecologyl研究微生物与微生物、微生物与宿主、微生物或宿主与研究微生物与微生物、微生物与宿主、微生物或宿主与外界环境相互依存、相互制约的科学。基本研究内容有外界环境相互依存、相互制约的科学。基本研究内容有微生态平衡微生态平衡（eubiosis)、微生态失调微生态失调（dysbiosis）和生态和生

4、态调整调整（microecological adjustment）。正常菌群在微生态平衡中的生理学意义：正常菌群在微生态平衡中的生理学意义：生物拮抗生物拮抗 营养利用营养利用 免疫促进免疫促进 抗衰老抗衰老 抗肿瘤抗肿瘤 l定义定义：机体正常菌群与宿主间的平衡状态及正：机体正常菌群与宿主间的平衡状态及正常菌群之间的平衡，在某些特定情况下被打破，常菌群之间的平衡，在某些特定情况下被打破，使原来不致病的细菌成了致病菌，称为条件致使原来不致病的细菌成了致病菌，称为条件致病菌或机会致病菌。病菌或机会致病菌。l引起机会感染常见的条件或因素引起机会感染常见的条件或因素：寄居部位的改变寄居部位的改变免疫功能

5、下降免疫功能下降菌群失调菌群失调条件致病菌条件致病菌 conditioned pathogenl正常菌群各菌种间的比例发生大幅度的变化为正常菌群各菌种间的比例发生大幅度的变化为菌群失调菌群失调。l如果引起宿主生理功能紊乱或病理损伤导致出如果引起宿主生理功能紊乱或病理损伤导致出现症状，则称为现症状，则称为菌群失调症或菌群交替症菌群失调症或菌群交替症（microbial selection and substitution）。）。l菌群失调时常导致二重感染或重叠感染菌群失调时常导致二重感染或重叠感染（superinfection）。）。菌群失调菌群失调 dysbacteriosis 医院获得性感染

6、医院获得性感染 Hospital Acquired Infection感染来源感染来源交叉感染交叉感染cross infection 在医院内，病人或医务人在医院内，病人或医务人员直接或间接传播引起的感染。员直接或间接传播引起的感染。内源性感染内源性感染endogenous infection（或自身感染）（或自身感染）由病人自身体内正常菌群引起的感染。由病人自身体内正常菌群引起的感染。医源性感染医源性感染nosocomial infection 在治疗、诊断或在治疗、诊断或预防过程中，因器械等消毒不严造成的感染。预防过程中，因器械等消毒不严造成的感染。指包括医院内各类人群所获得的感染。指包括

7、医院内各类人群所获得的感染。病原菌特点病原菌特点 1.致医院内获得性感染的微生物主要有三类，即致致医院内获得性感染的微生物主要有三类，即致病菌、条件致病菌、正常菌群。病菌、条件致病菌、正常菌群。2.多以细菌、真菌为主，某些病毒，衣原体亦可感多以细菌、真菌为主，某些病毒，衣原体亦可感染。染。3.G-菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌及厌氧菌菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌及厌氧菌感染有上升趋势，而感染有上升趋势，而G+的化脓性球菌引起的感染逐的化脓性球菌引起的感染逐渐下降。渐下降。4.医院内获得性感染的细菌适应性强，对常用的抗医院内获得性感染的细菌适应性强，对常用的抗生素多呈耐药，治疗较困难。生素

8、多呈耐药，治疗较困难。细菌的致病性细菌的致病性 Pathogenicity of Bacterial致病性致病性 pathogenicityl毒力毒力 virulencel半数致死量半数致死量 median lethal dose,LD50 l半数感染量半数感染量 median infective dose,ID50 在宿主防御功能一定的情况下，与细菌在宿主防御功能一定的情况下，与细菌感染有关的因素有感染有关的因素有:l细菌的毒力细菌的毒力 virulence of bacteria l细菌的数量细菌的数量 amount of bacterial细菌入侵的门户细菌入侵的门户 gate of i

9、nfection 与细菌的毒力成反比例与细菌的毒力成反比例毒力越强，引起感染所需的菌量越小毒力越强，引起感染所需的菌量越小毒力越弱，引起感染所需的菌量越大毒力越弱，引起感染所需的菌量越大各种致病菌有其特定的侵入部位各种致病菌有其特定的侵入部位与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关细菌的毒力细菌的毒力 侵袭力侵袭力 invasiveness 毒素毒素 toxins 一、侵袭力一、侵袭力 invasiveness定义：指细菌突破机体的防御机制进入生理内定义：指细菌突破机体的防御机制进入生理内 环境中，定居、繁殖和扩散的能力。环境中，定居、繁殖和扩散的能力。粘附因子

10、粘附因子adhesive factor 或粘附素或粘附素adhesinadhesin 荚膜、微荚膜荚膜、微荚膜 capsule and microcapsulecapsule and microcapsule 侵袭性酶及侵袭素侵袭性酶及侵袭素 invasininvasin1.粘附因子粘附因子 adhesive factorl 菌毛：细菌通过菌毛与宿主细胞表面的菌毛受体菌毛：细菌通过菌毛与宿主细胞表面的菌毛受体结合，结合，从而吸附至宿主靶细胞并定植。主要存在从而吸附至宿主靶细胞并定植。主要存在于革兰阴性菌，如大肠埃希菌的定植因子抗原于革兰阴性菌，如大肠埃希菌的定植因子抗原（conolizatio

11、n factor antigen,CAF-）、淋病）、淋病奈瑟菌菌毛等。奈瑟菌菌毛等。l 非菌毛粘附素：多存在于革兰阳性菌，如金葡菌非菌毛粘附素：多存在于革兰阳性菌，如金葡菌的的LTA、A群链球菌的群链球菌的LTA-M蛋白复合物等。蛋白复合物等。2.2.荚膜和微荚膜荚膜和微荚膜 capsule and microcapsule荚膜和微荚膜均具有抗吞噬、抗有害物质的杀荚膜和微荚膜均具有抗吞噬、抗有害物质的杀伤和粘附作用，从而增强细菌的侵袭力。伤和粘附作用，从而增强细菌的侵袭力。例如炭疽杆菌的荚膜、肺炎链球菌的荚膜、例如炭疽杆菌的荚膜、肺炎链球菌的荚膜、A A群链球菌的群链球菌的M M蛋白、伤寒沙

12、门菌的蛋白、伤寒沙门菌的Vi Vi 抗原、大抗原、大肠埃希菌的肠埃希菌的K K抗原等。抗原等。侵袭性酶类及侵袭素侵袭性酶类及侵袭素 invasive enzymes and invasinl 酶：酶：葡萄球菌凝固酶、葡萄球菌凝固酶、A群链球菌透明质酸酶群链球菌透明质酸酶、链激酶、链激酶、DNA酶等。酶等。l 侵袭素：侵袭素：如伤寒沙门菌、痢疾志贺菌、致病性大肠杆如伤寒沙门菌、痢疾志贺菌、致病性大肠杆菌等可通过存在于菌细胞表面的侵袭素入侵肠菌等可通过存在于菌细胞表面的侵袭素入侵肠上皮细胞，并进一步扩散。上皮细胞，并进一步扩散。二、毒素二、毒素 toxin外毒素外毒素 exotoxin内毒素内毒素

13、 endotoxin外毒素外毒素 exotoxinl定义定义：由革兰阳性菌和部分革兰阴性菌在生长繁殖由革兰阳性菌和部分革兰阴性菌在生长繁殖过程中释放至菌体外的毒性蛋白质。过程中释放至菌体外的毒性蛋白质。l特性：特性：蛋白质成分，具有一般蛋白质的理化特性；蛋白质成分，具有一般蛋白质的理化特性；毒性强，具有选择性；毒性强，具有选择性；种类繁多、作用机制复杂多样；种类繁多、作用机制复杂多样；免疫原性强，免疫原性强，能人工处理为类毒素能人工处理为类毒素（toxoid）。）。根据外毒素对靶细胞的亲和性和作用机制根据外毒素对靶细胞的亲和性和作用机制的不同可分为三大类的不同可分为三大类 神经毒素神经毒素ne

14、urotoxins 细胞毒素细胞毒素cytotoxins 肠毒素肠毒素enterotoxins内毒素内毒素 endotoxinl定义定义：是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖（是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖（LPSLPS）组分，）组分，只有当细菌死亡裂解或用人工方法破坏菌体后只有当细菌死亡裂解或用人工方法破坏菌体后才释放出来。才释放出来。l特性：特性：主要由革兰阴性菌产生；主要由革兰阴性菌产生；化学组分是脂多糖（化学组分是脂多糖（LPSLPS）；）；毒性作用较弱，无选择性，无组织特异性；毒性作用较弱，无选择性，无组织特异性；免疫原性弱，不能人工处理为类毒素。免疫原性弱，不能人工处理为类毒素。内毒素的生物

15、学作用：内毒素的生物学作用：致热反应致热反应（pyogenicity）白细胞反应：血循环中进入内毒素时，中性粒细白细胞反应：血循环中进入内毒素时，中性粒细胞先急剧减少，后增多。胞先急剧减少，后增多。Shwartzman 现象和弥漫性血管内凝血现象和弥漫性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation，DIC）内毒素血症与休克：当血液中有大量革兰阴性内毒素血症与休克：当血液中有大量革兰阴性菌生长繁殖时，或病灶中的细菌释放大量内毒菌生长繁殖时，或病灶中的细菌释放大量内毒素进入血循环时，宿主机体可出现内毒素血症素进入血循环时，宿主机体可出现内毒素血症（en

16、dotoxemia）。可引起微循环衰竭和低血）。可引起微循环衰竭和低血压为特征的内毒素休克。压为特征的内毒素休克。小剂量内毒素有免疫调节作用：激活巨噬细胞小剂量内毒素有免疫调节作用：激活巨噬细胞产生多种细胞因子和产生多种细胞因子和B细胞产生多克隆抗体，细胞产生多克隆抗体，增强非特异性免疫功能。增强非特异性免疫功能。区别要点区别要点外毒素外毒素内毒素内毒素来源来源G G+菌或部分菌或部分G G-菌菌G G-菌菌存在部位存在部位从活菌分泌出来，少数菌从活菌分泌出来，少数菌死亡后释出死亡后释出细胞壁组分，菌死亡后细胞壁组分，菌死亡后释出释出化学成分化学成分蛋白质蛋白质脂多糖脂多糖稳定性稳定性6060

17、80,30min80,30min被破坏被破坏160160，2 24h4h被破坏被破坏毒性作用毒性作用对组织有特殊的选择性对组织有特殊的选择性毒性效应大致相同毒性效应大致相同免疫原性免疫原性强，刺激机体产生抗毒素，强，刺激机体产生抗毒素，甲醛处理形成类毒素甲醛处理形成类毒素弱，甲醛处理不能形成弱，甲醛处理不能形成类毒素类毒素编码基因编码基因多为染色体外基因多为染色体外基因染色体基因染色体基因宿主固有与适应性免疫防御机制宿主固有与适应性免疫防御机制免疫系统免疫系统 免疫器官免疫器官 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子固有免疫固有免疫u屏障结构屏障结构u吞噬细胞吞噬细胞u体液中的杀菌物质：补体、溶菌

18、酶、防御素体液中的杀菌物质：补体、溶菌酶、防御素宿主的免疫防御机制宿主的免疫防御机制非特异性免疫非特异性免疫适应性免疫适应性免疫l体液免疫体液免疫 抗胞外菌感染的主要适应性免疫抗胞外菌感染的主要适应性免疫l细胞免疫细胞免疫 抗胞内菌感染的主要适应性免疫抗胞内菌感染的主要适应性免疫 适应性免疫适应性免疫细菌感染免疫的分类细菌感染免疫的分类感染类型感染类型常见微生物常见微生物主要免疫类型主要免疫类型胞外菌感染胞外菌感染葡萄球菌葡萄球菌链球菌等链球菌等体液免疫为主，体液免疫为主，抗体协同吞噬细胞杀灭清除抗体协同吞噬细胞杀灭清除细菌细菌胞内菌感染胞内菌感染结核分枝杆菌结核分枝杆菌麻风分枝杆菌麻风分枝杆

19、菌布氏菌布氏菌等等细胞免疫为主细胞免疫为主主要是产生多种细胞因子来主要是产生多种细胞因子来发挥作用发挥作用外毒素感染外毒素感染白喉棒状杆菌白喉棒状杆菌破伤风梭菌破伤风梭菌等等体液免疫为主体液免疫为主特异性抗毒素与毒素产生特异性抗毒素与毒素产生中和作用中和作用免免疫疫防防御御固有免疫固有免疫屏障结构屏障结构体表屏障：物理、化学、生物屏障体表屏障：物理、化学、生物屏障 内部屏障：血脑屏障、血胎屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障吞噬细胞：中性粒细胞、单核吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞NK、gdgdT、B-1、NKT、肥大细胞、肥大细胞、体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质体液中的抗菌

20、物质：补体、防御素、炎性介质适应性免疫适应性免疫粘膜免疫系统粘膜免疫系统体液免疫：抗毒素、抗菌抗体体液免疫：抗毒素、抗菌抗体细胞免疫细胞免疫CTL TDTH及其释放的及其释放的CK感染的发生、发展、与结局感染的发生、发展、与结局 外源性感染外源性感染 exogenous infection感染的来源感染的来源 内源性感染内源性感染 endogenous infection 经粘膜经粘膜l感染的途径感染的途径 经皮肤经皮肤 多途径多途径 隐性感染隐性感染（inapparent infection）l感染的类型感染的类型 潜伏感染潜伏感染（latent infection）显性感染显性感染（app

21、arent infection）隐性感染（隐性感染（inapparent infection）当机体抗感染免疫力较强或入侵细菌数量不多、毒力较弱，当机体抗感染免疫力较强或入侵细菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状是为感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状是为隐性感染。隐性感染。潜伏感染（潜伏感染（latent infection）当机体与致病菌相互作用过程中，两者处于暂时平衡状态，当机体与致病菌相互作用过程中，两者处于暂时平衡状态，病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中，例如结核分枝杆菌有潜病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中，例如结核分枝杆菌有潜伏感染。

22、一旦机体免疫力下降，潜伏的致病菌则大量生长繁殖，伏感染。一旦机体免疫力下降，潜伏的致病菌则大量生长繁殖，导致疾病复发。导致疾病复发。显性感染显性感染 急性感染急性感染 acute infection 慢性感染慢性感染 chronic infection 局部感染局部感染 local infection 全身感染全身感染 generalized infection 临床常见的全身性感染有：临床常见的全身性感染有：菌血症菌血症 bacteremia败血症败血症 septicemia毒血症毒血症 toxemia脓毒血症脓毒血症 pyemia内毒素血症内毒素血症 endotoxemia菌血症（菌血症（

23、bacteremia）：致病菌由局部侵入血液，）：致病菌由局部侵入血液，但未在血液中繁殖，只是短暂的一过性通过血液到但未在血液中繁殖，只是短暂的一过性通过血液到达适宜的部位再进行繁殖致病，故引起的症状较轻。达适宜的部位再进行繁殖致病，故引起的症状较轻。毒血症（毒血症（toxemia）：致病菌在局部组织中生长繁）：致病菌在局部组织中生长繁殖，只有外毒素进入血循环，外毒素经血到达靶器殖，只有外毒素进入血循环，外毒素经血到达靶器官、靶组织后，可出现特殊的临床症状。官、靶组织后，可出现特殊的临床症状。败血症（败血症（septicemia）：致病菌侵入血液并在其）：致病菌侵入血液并在其中大量生长繁殖、产

24、生毒性代谢产物，引起全身严中大量生长繁殖、产生毒性代谢产物，引起全身严重中毒症状。重中毒症状。脓毒血症（脓毒血症（pyemia）：化脓菌侵入血流后，在其中大量繁）：化脓菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散到机体其他组织或器官，产生新的化脓殖，并通过血流扩散到机体其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。性病灶。内毒素血症（内毒素血症（endotoxemia）：）：G-菌侵入血流，并在血中菌侵入血流，并在血中大量生长繁殖，死亡分解释放出大量的内毒素或细菌在局部大量生长繁殖，死亡分解释放出大量的内毒素或细菌在局部繁殖后，分解释放大量的内毒素进入血液，引起发热、繁殖后，分解释放大量的内毒素进入血液，引起发热、DIC、休克等轻重不等的临床症状。休克等轻重不等的临床症状。带菌状态带菌状态:致病菌在显性或隐性感染后，有时并不立即消失，致病菌在显性或隐性感染后，有时并不立即消失，而会在体内留存一定时间，与机体免疫力保持相对平衡，是而会在体内留存一定时间，与机体免疫力保持相对平衡，是为带菌状态，此时宿主便是带菌者（为带菌状态，此时宿主便是带菌者（carrier）。）。