医学遗传学：第2章 遗传的细胞和分子基础

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1、第二章第二章 遗传的细胞和分子基础遗传的细胞和分子基础 2本章内容本章内容第一节第一节 真核细胞的结构真核细胞的结构第二节第二节 染色质和染色体染色质和染色体第三节第三节 细胞分裂细胞分裂第四节第四节 基因组和基因基因组和基因第五节第五节 基因突变基因突变3第一节第一节 真核细胞的结构真核细胞的结构一、细胞是生物体进行生命活动一、细胞是生物体进行生命活动的基本结构和功能单位。的基本结构和功能单位。二、细胞膜二、细胞膜三、细胞质三、细胞质四、细胞核四、细胞核4滑面内质网滑面内质网粗面内质网粗面内质网染色质染色质核糖体核糖体核仁核仁溶酶体溶酶体细胞核细胞核中心粒中心粒线粒体线粒体细胞质细胞质核膜核

2、膜高尔基复合体高尔基复合体5n 细胞膜为液态镶嵌生物膜。细胞膜为液态镶嵌生物膜。6n 真核细胞核内具有染色质、核仁和核基质等。真核细胞核内具有染色质、核仁和核基质等。78第二节第二节 染色质和染色体染色质和染色体一、染色质和染色体一、染色质和染色体二、常染色质和异染色质二、常染色质和异染色质三、性染色质和性染色体三、性染色质和性染色体9n 染色体是遗传的物质基础，是基因的载体。染色体是遗传的物质基础，是基因的载体。10一、染色质和染色体一、染色质和染色体n 染色质：细胞间期核内伸展开的染色质：细胞间期核内伸展开的DNA-蛋白质纤维。蛋白质纤维。n 染色体：有丝分裂阶段，染色质高度螺旋化，紧染色

3、体：有丝分裂阶段，染色质高度螺旋化，紧密盘绕折叠的产物。密盘绕折叠的产物。螺旋化螺旋化 染色质染色质染色体染色体 （分裂间期）（分裂间期）（分裂期）（分裂期）11n 染色质和染色体是同一遗传物质在细胞间期染色质和染色体是同一遗传物质在细胞间期和分裂期的两种不同形态。和分裂期的两种不同形态。12 DNA（deoxyribonucleic acid）组蛋白（组蛋白（H1、H2A、H2B、H3、H4）蛋白质蛋白质 非组蛋白非组蛋白 13DNA（总长（总长2m）染色体（染色体（n=46）细胞核细胞核（d=6m）14n 核心颗粒：四种组蛋核心颗粒：四种组蛋白（白（H2A、H2B、H3、H4）各）各2个分

4、子构成个分子构成八聚体，外面围绕约八聚体，外面围绕约146bp的核心的核心 DNA；n 连接区：相邻两个核连接区：相邻两个核小体间由小体间由50-60bp的的DNA相连，其上还结相连，其上还结合合1个组蛋白个组蛋白H1。n 染色体的基本单位是核小体（染色体的基本单位是核小体（Nucleosome）；）；15串珠状染色质串珠状染色质16螺线管螺线管17超级螺线管超级螺线管1819n 四级结构四级结构:由超螺线管再缠绕由超螺线管再缠绕折叠折叠中期染色体（两条中期染色体（两条染色单体染色单体）（直径）（直径1400nm,5）n 三级结构：螺线管进一步折三级结构：螺线管进一步折叠螺旋化叠螺旋化超螺线管

5、（直超螺线管（直径径0.4m,40)n 二级结构：串珠进一步螺旋二级结构：串珠进一步螺旋化，每化，每6个核小体一个螺旋个核小体一个螺旋螺线管（直径螺线管（直径30nm,6)n 一级结构：无数个核小体通一级结构：无数个核小体通过一条过一条DNA分子串联起来分子串联起来串珠状纤维（串珠状纤维（7）2021二、常染色质和异染色质二、常染色质和异染色质染色染色状态状态位置位置转录活性转录活性常染色质常染色质浅浅分散疏松分散疏松核中央核中央有有异染色质异染色质深深致密凝缩致密凝缩核仁核膜核仁核膜低或无低或无22异染色质异染色质n 组成型异染色质：位置固定，位于端组成型异染色质：位置固定，位于端粒，着丝粒

6、或核仁组织区（粒，着丝粒或核仁组织区（NOR）;n 功能型功能型/兼性异染色质：特定阶段由兼性异染色质：特定阶段由常染色质转变而成，常染色质转变而成，X染色质。染色质。23三、性染色质和性染色体三、性染色质和性染色体n人染色体人染色体46条（条（23对），对），1-22对为常染色体，对为常染色体，X染色体和染色体和Y染色体决定性别，称为性染色染色体决定性别，称为性染色体。体。n在间期细胞核中，性染色体的异染色质部在间期细胞核中，性染色体的异染色质部分显示的一种特殊结构分显示的一种特殊结构 性染色质（性染色质（sex-chromatin）。）。24X染色质染色质（X-chromatin）n正常女

7、性的间期正常女性的间期细胞核膜内缘有细胞核膜内缘有一染色较深、椭一染色较深、椭圆形、圆形、1m大小大小的小体，称为的小体，称为X染染色质，又称色质，又称Barr小体。小体。nBarr小体（小体（X染色质）数目染色质）数目=X染色体数染色体数-125Y染色质染色质n用荧光染料使正常男性间用荧光染料使正常男性间期细胞核染色后，核内显期细胞核染色后，核内显示一个示一个0.3m大小的强荧大小的强荧光小体。光小体。n实质为实质为Y染色体长臂远端染色体长臂远端异染色质被染色的结果。异染色质被染色的结果。n Y染色质（染色质（Y小体）数目小体）数目=Y染色体数目染色体数目26第三节第三节 细胞分裂细胞分裂一

8、、有丝分裂一、有丝分裂二、减数分裂二、减数分裂三、三、配子发生配子发生四、四、受精受精27有丝分裂（有丝分裂（mitosis）减数分裂（减数分裂（meiosis）细胞分裂细胞分裂n 受精卵（受精卵（1个细胞）个细胞）婴儿（约婴儿（约1012个细胞）个细胞）成年（约成年（约161014个细胞）个细胞）n 生命活动过程中有许多细胞死亡，由新细生命活动过程中有许多细胞死亡，由新细胞补充。胞补充。28一、有丝分裂一、有丝分裂n 有丝分裂：一个细胞分裂产生两个在遗传上与亲有丝分裂：一个细胞分裂产生两个在遗传上与亲代完全相同的细胞的过程。代完全相同的细胞的过程。n 特点：特点：DNA/染色体复制染色体复制

9、1次；次；细胞分裂细胞分裂1次次产生产生2个子细胞；个子细胞；染色体数目仍是染色体数目仍是2n。n 意义：子代细胞保持了与亲代细胞相同的遗传物意义：子代细胞保持了与亲代细胞相同的遗传物质，从而保证机体所有细胞染色体数目的恒定。质，从而保证机体所有细胞染色体数目的恒定。29细胞周期（细胞周期（cell cycle）n 细胞周期：细胞从细胞周期：细胞从上一个有丝分裂结上一个有丝分裂结束到下一个有丝分束到下一个有丝分裂结束的全过程。裂结束的全过程。间期间期 分裂期分裂期前期前期中期中期后期后期末期末期30G1期：期：RNA和蛋白质合成，是进和蛋白质合成，是进入入S期的前提；期的前提；S 期：期：DN

10、A合成复制；合成复制；G2期：加速合成期：加速合成RNA和蛋白质，和蛋白质，为为M期准备。期准备。间期间期31前期（前期（prophaseprophase）：染色质折叠变粗，）：染色质折叠变粗，核仁、核膜消失；核仁、核膜消失；中期（中期（metaphasemetaphase）：典型染色体，排列）：典型染色体，排列于赤道板、纺锤体形成，并与染色体着丝于赤道板、纺锤体形成，并与染色体着丝粒相连；粒相连；后期（后期（anaphaseanaphase）：着丝粒纵裂、染色单）：着丝粒纵裂、染色单体分别移向两极；体分别移向两极；末期（末期（telephasetelephase）：染色体移至两极并）：染色体

11、移至两极并分散成染色质，核膜、核仁再现、细胞膜分散成染色质，核膜、核仁再现、细胞膜凹陷。凹陷。32有丝分裂的荧光显微图像有丝分裂的荧光显微图像33343536二、减数分裂二、减数分裂n 减数分裂：生殖细胞的分裂方式，由此产生男性减数分裂：生殖细胞的分裂方式，由此产生男性和女性的配子，即精子和卵子。和女性的配子，即精子和卵子。n 特点：生殖细胞形成过程中（成熟分裂）；特点：生殖细胞形成过程中（成熟分裂）；染色体染色体/DNA复制复制1次，细胞连续次，细胞连续2次分裂；次分裂；形成精子或卵细胞；形成精子或卵细胞；染色体数目减半（二倍体染色体数目减半（二倍体 单倍体）。单倍体）。n 包括：减数分裂包

12、括：减数分裂减数分裂减数分裂37前期前期：细线期、偶线期、粗线期、双：细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期线期、终变期中期中期：四分体排列形成赤道板，纺锤：四分体排列形成赤道板，纺锤丝与着丝粒相连并朝向两极。丝与着丝粒相连并朝向两极。后期后期：同源染色体彼此分离（分离：同源染色体彼此分离（分离律），非同源染色体随机分配律），非同源染色体随机分配到子细胞中（自由组合律）。到子细胞中（自由组合律）。末期末期：染色体达两极，核膜、仁重新：染色体达两极，核膜、仁重新出现，形成两个子细胞。出现，形成两个子细胞。减数分裂减数分裂38前期前期391、细线期（、细线期（leptotene）特点：特点：1）染

13、色质）染色质螺旋化螺旋化染色体染色体（呈细丝状）；（呈细丝状）；2）染色体已复制，但看不到）染色体已复制，但看不到双重性；双重性；3）染色体端粒开始与核膜附）染色体端粒开始与核膜附着斑相连；着斑相连；402、偶线期（、偶线期（zygotene）特点：特点：1）同源染色体发生配对）同源染色体发生配对联会联会(synapsis)联会复合体联会复合体二二价体。价体。2）同源染色体（）同源染色体（homologous chromosome）：是指大小、）：是指大小、形态结构相同，一条来自父方，形态结构相同，一条来自父方，一条来自母方的一对染色体。一条来自母方的一对染色体。41联会复合体联会复合体423

14、、粗线期、粗线期（pachytene）特点：特点：1）染色体变粗）染色体变粗二价体二价体四分四分体（体（tetrad）。）。2）非姐妹染色单体之间发生交）非姐妹染色单体之间发生交换换交叉，染色体重组交叉，染色体重组/基因基因重组，重组，互换的细胞学基础互换的细胞学基础。434、双线期、双线期（dipleoid）特点：特点：1）联会的同源染色体相互排斥，）联会的同源染色体相互排斥，并分离。并分离。2）互换后的染色体之间仍存交）互换后的染色体之间仍存交叉叉交叉端化。交叉端化。445、终变期、终变期（diakinnesis）特点：特点：1）染色体高度螺旋化）染色体高度螺旋化短、粗。短、粗。2）核仁、

15、核膜消失、纺锤体形成。）核仁、核膜消失、纺锤体形成。3）交叉移至末端）交叉移至末端互换片段。互换片段。45中期中期特点：特点：1）四分体排列形成赤道）四分体排列形成赤道板。板。2）纺锤体与染色体着丝）纺锤体与染色体着丝粒盘连接。粒盘连接。46后期后期特点：特点：1）同源染色体彼此分离）同源染色体彼此分离（分离律）。（分离律）。2）非同源染色体随机分）非同源染色体随机分配到子细胞（自由组配到子细胞（自由组合律）（自由组合合律）（自由组合223）。）。47末期末期特点：特点：1 1）两组染色体分别到达）两组染色体分别到达两极，两极，2 2）一个细胞变成两个细）一个细胞变成两个细胞，染色体数目减半，

16、胞，染色体数目减半，3 3）核仁、核膜重新出现。）核仁、核膜重新出现。48减数分裂减数分裂前期前期：核仁、核膜消失，每个：核仁、核膜消失，每个C中中有有n个二分体。个二分体。中期中期：各二：各二 分体排列在赤道板上。分体排列在赤道板上。后期后期：二分体着丝粒纵裂，形成染：二分体着丝粒纵裂，形成染色单体，移向两极。色单体，移向两极。末期末期：单分体到达两极，形成两个：单分体到达两极，形成两个（四个）子细胞。（四个）子细胞。4950减数分裂减数分裂有丝分裂有丝分裂51减数分裂的意义减数分裂的意义1）保持物种的稳定性）保持物种的稳定性:2n n 2n2）染色体分离与随机分配）染色体分离与随机分配不同

17、生殖细胞形成不同生殖细胞形成223种组合。种组合。523）互换）互换 基因重组，有利于基因重组，有利于DNA修复，基因组稳修复，基因组稳定性，增加了生殖细胞中染色体组成的差异，定性，增加了生殖细胞中染色体组成的差异，增加了遗传物质的组合，遗传物质的多样性，增加了遗传物质的组合，遗传物质的多样性，生物的多样性生物的多样性进化。进化。4）X、Y染色体经减数分裂形成染色体经减数分裂形成X、Y两类精子，两类精子，决定受精卵性别，精、卵形态和功能不同，有决定受精卵性别，精、卵形态和功能不同，有利于受精。利于受精。5）减数分裂中，体现了分离律（后期）减数分裂中，体现了分离律（后期I）、自由组）、自由组合律

18、（后期合律（后期I）、互换（粗线期）的细胞学基础。）、互换（粗线期）的细胞学基础。53n 分离律分离律n 自由组合律自由组合律n 连锁互换律连锁互换律54三、三、配子发生配子发生55三阶段：三阶段：1）有丝分裂增殖期；）有丝分裂增殖期；2）减数分裂期；）减数分裂期；3）精子形成分化。）精子形成分化。精子发生精子发生56卵子发生卵子发生三阶段：三阶段：1）增殖期；）增殖期；2）生长期；）生长期；3）成熟期。）成熟期。57精子卵子发生比较精子卵子发生比较1 1、产生配子数目不同：、产生配子数目不同：1 1个精原细胞个精原细胞4 4个精子个精子 1 1个卵原细胞个卵原细胞1 1个卵子个卵子3 3个极

19、体个极体2 2、减数分裂起始时段不同：、减数分裂起始时段不同：女性始于胚胎时期，男性始于青春期。女性始于胚胎时期，男性始于青春期。3 3、减数分裂停滞：、减数分裂停滞：精子无停滞精子无停滞 卵子两次停滞卵子两次停滞前期前期双线期双线期中期中期IIII4 4、形态功能变化：、形态功能变化：卵子卵子大，贮存营养物质大，贮存营养物质 精子精子小，便于活动小，便于活动出生后至青春期前出生后至青春期前排卵后至受精前排卵后至受精前58四、受精（四、受精（Fertilization）n 受精：指成熟获能后的精子与卵细胞结合形成受受精：指成熟获能后的精子与卵细胞结合形成受精卵的过程。精卵的过程。n 发生部位：

20、输卵管壶腹部。发生部位：输卵管壶腹部。59第四节第四节 基因组和基因基因组和基因一、一、DNA是遗传物质是遗传物质二、二、DNA的结构特征及生物学意义的结构特征及生物学意义三、人类基因组三、人类基因组四、基因组四、基因组DNA序列的类型序列的类型五、断裂基因的基本结构五、断裂基因的基本结构六、基因表达与调控六、基因表达与调控60一、一、DNA是遗传物质是遗传物质n 19世纪世纪60年代：发现染色体含有年代：发现染色体含有DNA，并，并能引起遗传性状；能引起遗传性状；n 20世纪初：认为染色体中的蛋白质可能是世纪初：认为染色体中的蛋白质可能是遗传物质；遗传物质；n 1944年，年，Avery 等

21、的肺炎双球菌转化实验等的肺炎双球菌转化实验证明了遗传物质是证明了遗传物质是DNA，奠定了分子遗传，奠定了分子遗传学的基础。学的基础。61R R型细菌型细菌（粗糙、无毒性）（粗糙、无毒性）S S型细菌型细菌（光滑、有毒性）（光滑、有毒性）肺炎双球菌转化实验肺炎双球菌转化实验62体内实验体内实验63体外实验体外实验64二、二、DNA的结构特征及生物学意义的结构特征及生物学意义n 染色体染色体 基因的载体基因的载体n 基因基因 功能功能DNA片段片段n DNA 转录转录RNA 翻译翻译蛋白质蛋白质651、DNA是由两条多核苷酸链相互逆向缠绕而是由两条多核苷酸链相互逆向缠绕而成的双螺旋长链大分子；成的

22、双螺旋长链大分子；66基本结构基本结构核苷酸（核苷酸（nucleotide）磷酸磷酸 脱氧核糖脱氧核糖 碱基碱基 脱氧核苷脱氧核苷 脱氧核苷酸脱氧核苷酸672、DNA含有含有4种碱基种碱基（A=T,GC）；嘌呤嘌呤Purines嘧啶嘧啶Pyrimidines胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（T）胞嘧啶（胞嘧啶（C）鸟嘌呤（鸟嘌呤（G）腺嘌呤（腺嘌呤（A）683、碱基有顺序地排列构成、碱基有顺序地排列构成DNA序列，编码和序列，编码和储存大量遗传信息；储存大量遗传信息；三联体密码子三联体密码子（triplet condon）简并性简并性（Degeneracy）694、双螺旋碱基互补结构是、双螺旋碱基互补结构是

23、DNA复制和修复的复制和修复的基础；基础；705、DNA双螺旋的碱基互补是现代分子生物学双螺旋的碱基互补是现代分子生物学核心技术核心技术“分子杂交分子杂交”的基础；的基础；n Southern印迹印迹n Northern印迹印迹n PCRn DNA合成合成n 生物芯片生物芯片716、双螺旋结构形成的大沟是、双螺旋结构形成的大沟是DNA与蛋白质相与蛋白质相互作用的结构条件。互作用的结构条件。反式作用因子（反式作用因子（Protein）顺式作用元件（顺式作用元件（DNA）+72三、人类基因组三、人类基因组n 基因（基因（gene）：）：DNA序列的一个功能片段。序列的一个功能片段。n 基因组（基因

24、组（genome）：一个生物体含有全部遗）：一个生物体含有全部遗传信息的传信息的DNA序列。序列。n 人类基因组：是指人的所有遗传信息的总和，人类基因组：是指人的所有遗传信息的总和，包含核基因组和线粒体基因组。包含核基因组和线粒体基因组。73基因组范畴的演变基因组范畴的演变n 20世纪世纪20年代年代 单倍体细胞所含有的全单倍体细胞所含有的全套染色体。套染色体。n 80年代年代 整套染色体包含的全部基因。整套染色体包含的全部基因。n 基因组计划后基因组计划后 细胞全部基因细胞全部基因DNA序列序列和非基因和非基因DNA序列的总和。序列的总和。74人类基因组人类基因组核基因组核基因组3200Mb

25、2.02.5万个基因万个基因线粒体基因组线粒体基因组16.6kb37个基因个基因2 rRNA22 tRNA13个多肽编个多肽编码基因码基因基因和相关序列基因和相关序列25%单拷贝或中等重复单拷贝或中等重复编码编码DNA10%非编码非编码DNA90%假基因假基因基因片段基因片段内含子、非内含子、非翻译序列等翻译序列等单或低拷贝单或低拷贝60%中中高度重复高度重复40%分散重复分散重复串联重复或串联重复或簇集重复簇集重复基因外序列基因外序列75%75核基因组核基因组76核基因组的组成和主要特征核基因组的组成和主要特征1）核苷酸总数）核苷酸总数3.2109bp；2）编码）编码DNA约占约占1%，内含

26、子约占，内含子约占24%，基因间序，基因间序列约占列约占75%，非编码，非编码DNA重复序列重复序列50%；3）基因约）基因约22.5万，分布及长度差异大；万，分布及长度差异大；4）RNA基因约基因约3千多个，假基因约千多个，假基因约2万个；万个；5）基因组中）基因组中SNP出现频率为出现频率为1/500-1000bp，个体间，个体间约有约有0.1%的核苷酸差异；的核苷酸差异；6）减数分裂时发生突变，男女。）减数分裂时发生突变，男女。77线粒体基因组线粒体基因组78线粒体基因组的组成和主要特征线粒体基因组的组成和主要特征n 组成：组成：2个个rRNA基因基因 22个个tRNA基因基因 13个多

27、肽编码基因个多肽编码基因n 主要特征：主要特征：环型双链环型双链DNA分子分子 无内含子无内含子 母系遗传母系遗传79四、基因组四、基因组DNA序列的类型序列的类型 根据根据DNA序列在基因组中具有不同的结序列在基因组中具有不同的结构和功能，将基因组构和功能，将基因组DNA序列分为：序列分为：1、基因序列和非基因序列、基因序列和非基因序列 2、编码序列和非编码序列、编码序列和非编码序列 3、单一序列和重复序列、单一序列和重复序列801、基因序列和非基因序列、基因序列和非基因序列n 基因序列基因序列 基因组中决定蛋白质的基因组中决定蛋白质的DNA序列：序列：起始密码起始密码(AT/UG)至终止密

28、码至终止密码(UAG、UGA和和UAA)可读框可读框(open reading frame,ORF)n 非基因序列非基因序列 基因组中除基因以外的全部基因组中除基因以外的全部DNA序列。序列。基因间基因间DNA序列。序列。81 2、编码序列和非编码序列、编码序列和非编码序列n 编码序列编码序列 编码编码RNA和蛋白质的和蛋白质的DNA序列。序列。基因中的外显子基因中的外显子(exon)序列序列n 非编码序列非编码序列 基因中的内含子基因中的内含子(intron)序列序列+旁侧序列旁侧序列+基因间基因间序列序列823、单一序列和重复序列、单一序列和重复序列n 单一序列单一序列 在基因组中只出现过

29、一次的在基因组中只出现过一次的DNA序列。序列。包括多数基因序列和非基因序列的单一序列包括多数基因序列和非基因序列的单一序列n 重复序列重复序列 在基因组中重复出现的在基因组中重复出现的DNA序列。序列。83重复重复序列序列轻度：轻度：210个；个；中度：中度：10数百乃至数十万个；数百乃至数十万个；高度：数百数百万个；高度：数百数百万个；重复拷贝数重复拷贝数分布情况分布情况串联重复串联重复分散重复分散重复短分散核酸元件（短分散核酸元件（SINE）长分散核酸元件（长分散核酸元件（LINE）卫星卫星DNA小卫星小卫星DNA微卫星微卫星DNA84n 高度重复序列：高度重复序列：rRNA基因基因 t

30、RNA基因基因 短的非编码重复，如串联重复序列。短的非编码重复，如串联重复序列。n 串联重复序列（串联重复序列（tandem repetitive sequence）：不同数目的核苷酸重复拷贝）：不同数目的核苷酸重复拷贝串联在一起的高度重复序列；串联在一起的高度重复序列；长度：长度：2200bp；主要为卫星主要为卫星DNA。85卫星卫星DNAn 氯化铯密度梯度离心时，因为氯化铯密度梯度离心时，因为DNA中中GC和和AT含含量的差异，在形成主带之外还形成小的卫星带；量的差异，在形成主带之外还形成小的卫星带；该卫星带的该卫星带的DNA中中GC含量少于主带；含量少于主带；构成着丝粒、端粒和构成着丝粒

31、、端粒和Y染色体长臂的异染色质区。染色体长臂的异染色质区。86 卫星卫星DNA构成着丝粒、端粒和构成着丝粒、端粒和Y染色体长臂的异染色质区染色体长臂的异染色质区 卫星卫星DNA87 小卫星小卫星DNA（Minisatellite DNA）625bp。微卫星微卫星DNA（Microsatellite DNA）26bp。n 均称为短串联重复序列（均称为短串联重复序列（Short tandem repeat，STR）作为遗传标记，如可变数目串联重复序作为遗传标记，如可变数目串联重复序列（列（VNTR）等，具有多态性，且与疾病有关。）等，具有多态性，且与疾病有关。单核苷酸重复，如（单核苷酸重复，如（A

32、）n，分散于基因组中，具有高分散于基因组中，具有高度多态性，可作为遗传标记，与人类疾病相关。度多态性，可作为遗传标记，与人类疾病相关。三核苷酸重复，如（三核苷酸重复，如（CGG）n，与神经肌肉系统疾病有，与神经肌肉系统疾病有关；关；六核苷酸重复（六核苷酸重复（TTAGGG）n，位于端粒区，与细胞衰，位于端粒区，与细胞衰老和肿瘤发生有关老和肿瘤发生有关;88n 中度重复序列中度重复序列 常为非编码序列，平均长约常为非编码序列，平均长约300bp 一般构成序列家族，分散于基因组中。一般构成序列家族，分散于基因组中。n 分散重复序列：分布于基因组内散在的重分散重复序列：分布于基因组内散在的重复序列复

33、序列 短分散核酸元件短分散核酸元件 （short interspersing element，SINE）长分散核酸元件长分散核酸元件 （long interspersing element，LINE）89短分散核酸元件（短分散核酸元件（SINE）n 长度在长度在500bp以下，拷贝数可达以下，拷贝数可达10万以上万以上 n 如：如：Alu序列，序列，300bp，序列中含有一个序列中含有一个Alu l酶切位点酶切位点“AGCT”是人类基因组特有的含量丰富的中度重复序是人类基因组特有的含量丰富的中度重复序 5070万拷贝。万拷贝。n 功能：功能：基因转录调节；基因转录调节；hnRNA加工；加工；D

34、NA复制的启动。复制的启动。Alu I90长分散核酸元件（长分散核酸元件（LINE）n 长度：长度：5kb7kb，拷贝数：，拷贝数：102104n 如：如：Kpn l家族家族n 分散于基因组中，构成转座元件（使分散于基因组中，构成转座元件（使DNA在基因组内从一个染色体转到另一个染色在基因组内从一个染色体转到另一个染色体）。体）。91五、断裂基因的基本结构五、断裂基因的基本结构（一）基因的概念（一）基因的概念（二）基因的一般特性（二）基因的一般特性（三）基因的类别（三）基因的类别（四）原核与真核生物基因比较（四）原核与真核生物基因比较（五）真核生物基因结构（五）真核生物基因结构92（一）基因的

35、概念（一）基因的概念n从遗传学角度看：从遗传学角度看：基因是生物的遗传物质，是遗传的基本基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位单位突变单位、重组单位和功能单位。突变单位、重组单位和功能单位。n从分子生物学角度看：从分子生物学角度看：基因是负载着特定遗传信息的基因是负载着特定遗传信息的DNA片段，片段，在一定条件下能够表达这种遗传信息，执在一定条件下能够表达这种遗传信息，执行特定的生理功能。行特定的生理功能。93（二）基因的一般特性（二）基因的一般特性n 从分子水平看，基因有以下基本特性：从分子水平看，基因有以下基本特性：1）自我复制）自我复制 半保留复制半保留复制2）基因决定性状：）基因决定性

36、状：Gene mRNA Protein3）基因突变）基因突变 淘汰淘汰 保留保留 生物进化生物进化 遗传病遗传病94（三）基因的类别（三）基因的类别n依其功能可分为：依其功能可分为：1）结构基因：编码蛋白质；）结构基因：编码蛋白质；2）调控基因：调节结构基因表达：）调控基因：调节结构基因表达：如如miRNA的基因的基因3）转录而不翻译的基因：）转录而不翻译的基因：rDNA基因（基因（NOR）rRNA 组成核糖体。组成核糖体。tRNA基因基因 tRNA 转运氨基酸。转运氨基酸。95（四）原核与真核生物基因比较（四）原核与真核生物基因比较n 原核生物基因：原核生物基因：无核膜，散在于细胞质；无核膜

37、，散在于细胞质；基因是连续的，仅基因是连续的，仅1个染色体个染色体/DNA/RNA分子；分子；多数是双链环状，少数为单链线状。多数是双链环状，少数为单链线状。n 真核生物基因：真核生物基因：有核膜，在细胞核有核膜，在细胞核/线粒体中；线粒体中；基因结构复杂（又称断裂基因）；基因结构复杂（又称断裂基因）；基因大小差别很大。基因大小差别很大。96（五）真核生物基因结构（五）真核生物基因结构n 真核生物结构基因的真核生物结构基因的DNA序列由编码序列和非编序列由编码序列和非编码序列两部分组成，编码序列是不连续的，被非码序列两部分组成，编码序列是不连续的，被非编码序列分割开来，故又称为断裂基因编码序列

38、分割开来，故又称为断裂基因外显子外显子(Exon)内含子内含子(Intron)旁侧旁侧(Flanking)序列序列971、外显子和内含子外显子和内含子n 结构基因中结构基因中:编码序列称为外显子（编码序列称为外显子（exon），表达多肽部分；），表达多肽部分；非编码序列称为内含子（非编码序列称为内含子（intron）。）。n 内含子和外显子不是固定不变的，同一基因可以有多种内含子和外显子不是固定不变的，同一基因可以有多种不同的转录产物；不同的转录产物；n 某些真核生物结构基因没有内含子，如组蛋白基因和干某些真核生物结构基因没有内含子，如组蛋白基因和干扰素基因，它们常以基因簇形式存在。扰素基因，

39、它们常以基因簇形式存在。98GT-AG法则法则n 每个外显子和内含子的接头区都是一段高每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列；度保守的共有序列；n 内含子的内含子的5 端是端是GT，3 端是端是AG，这种接，这种接头方式称为头方式称为GT-AG法则；法则；n 其普遍存在于真核生物中，是其普遍存在于真核生物中，是RNA剪接剪接的识别信号。的识别信号。992、旁侧序列与调控序列、旁侧序列与调控序列n 每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段不被转录的非编码区，称为旁侧序列都有一段不被转录的非编码区，称为旁侧序列（Flanking

40、 sequence）；）；n 是基因的调控序列，对基因的有效表达起调控作是基因的调控序列，对基因的有效表达起调控作用；用；n 包括：启动子、增强子、终止子等，均属于基因包括：启动子、增强子、终止子等，均属于基因的顺式作用元件。的顺式作用元件。1001）启动子（）启动子（Promoter）n 是位于基因转录起始点上游的是位于基因转录起始点上游的100200bp 范围内一段特定的核苷酸序列；范围内一段特定的核苷酸序列；n 为为RNA聚合酶的结合部位，并相互作用启聚合酶的结合部位，并相互作用启动基因转录；动基因转录；n 决定决定DNA中的转录链。中的转录链。n 包括：包括：TATA框、框、CAAT框

41、和框和GC框等。框等。101n TATA框（框（TATA Box）：位于转录起始点上游）：位于转录起始点上游2530 bp的一段高度保守序列，与转录因子的一段高度保守序列，与转录因子TFII结合，再与结合，再与RNA 聚合酶聚合酶II形成复合物，从而准确形成复合物，从而准确地识别转录起始位置，激活转录。地识别转录起始位置，激活转录。n CAAT框（框（CAAT Box）：位于转录起始点上游）：位于转录起始点上游-7580bp的一段保守序列，与转录因子的一段保守序列，与转录因子CTF结合，结合，具有激活转录的功能。具有激活转录的功能。n GC框（框（GC Box）：序列为）：序列为GGCGGG，

42、位于，位于CAAT Box两侧，与转录因子两侧，与转录因子SP1结合，具有激活结合，具有激活转录的功能。转录的功能。1022）增强子（）增强子（Enhancer）n 包括启动子上游或下游的一段包括启动子上游或下游的一段DNA序列，序列，可以增强启动子发动转录，提高转录效率。可以增强启动子发动转录，提高转录效率。n 特点：特点：在任意位置都有效在任意位置都有效 无方向性无方向性 有组织特异性有组织特异性1033）终止子（）终止子（Terminator）n 由一段回文序列（转录终止信号）以及特由一段回文序列（转录终止信号）以及特定的定的5 -AATAAA-3 序列（序列（PolyA附加信附加信号）

43、组成，是号）组成，是RNA聚合酶停止工作的信号。聚合酶停止工作的信号。n 为反向重复序列，转录后形成发夹结构，为反向重复序列，转录后形成发夹结构，阻碍阻碍RNA聚合酶的移动，且易从模板上脱聚合酶的移动，且易从模板上脱落，终止转录。落，终止转录。104基因家族（基因家族（Gene family）n 是指来源相同，结构相似和功能相关的一是指来源相同，结构相似和功能相关的一组基因。组基因。n 属于重复序列。属于重复序列。n 特点：微小差别，行使相同功能。特点：微小差别，行使相同功能。n 分布分布 几条不同的染色体上几条不同的染色体上 一条染色体上一条染色体上 形成基因簇形成基因簇105基因家族（基因

44、家族（Gene family）珠蛋白基因（成簇分布于珠蛋白基因（成簇分布于16号染色体）号染色体）HOX基因（成簇分布于基因（成簇分布于2号、号、7号、号、12号、号、17号染色体）号染色体）106基因家族（基因家族（Gene family）NF1基因（散在分布于基因（散在分布于17号、号、11号、号、15号等染色体）号等染色体）107基因簇（基因簇（Gene cluster）n 一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，成簇地排列在一条染色体上，形成一个基成簇地排列在一条染色体上，形成一个基因簇。因簇。n 如人如人HLA系统，系统，7个连锁基因座位分布于个连锁基

45、因座位分布于Chr.6。ABCDDRDQDP108n 一个基因家族中不同成员成簇可分布于几一个基因家族中不同成员成簇可分布于几条不同的染色体上，编码一组功能关系密条不同的染色体上，编码一组功能关系密切的蛋白。切的蛋白。n 如：如：珠蛋白基因簇，分布于珠蛋白基因簇，分布于Chr.16；珠蛋白基因簇，分布于珠蛋白基因簇，分布于Chr.11。109假基因（假基因（Pseudogene）n 具有部分基因结构，但在进化过程由于突具有部分基因结构，但在进化过程由于突变而不能产生有功能的蛋白产物，称为假变而不能产生有功能的蛋白产物，称为假基因。基因。n 如：如：、1、1。110六、基因表达与调控六、基因表达

46、与调控n 基因表达：基因表达：DNA序列序列的遗传信息通过转录产的遗传信息通过转录产生生mRNA再经过翻译最再经过翻译最终生成蛋白质的过程。终生成蛋白质的过程。n 基因决定性状，性状是基因决定性状，性状是以蛋白质形式体现的；以蛋白质形式体现的；遵循生命物质的运动基遵循生命物质的运动基本规律本规律中心法则中心法则（Central dogma）。）。1111、转、转 录录n 转录是基因中的遗传信息以转录是基因中的遗传信息以DNA双链的反义链为双链的反义链为模板合成单链模板合成单链mRNA分子。分子。112核内异质核内异质RNA（hnRNA）成熟成熟mRNA加帽加帽剪接剪接加尾加尾113n 加帽加帽

47、（capping）mRNA 5端加上一个端加上一个7-甲基甲基鸟苷（鸟苷（m7G），增强），增强mRNA稳定性，促使与核稳定性，促使与核糖体结合和释放；糖体结合和释放；114n 剪接剪接（splicing）剪接供体（剪接供体（GT）、剪接受体）、剪接受体（AG）和小核）和小核RNA蛋白（蛋白（snRNP）形成剪接体，）形成剪接体，切除内含子；切除内含子；115n 加尾加尾（polyadenylation）mRNA 3端信号端信号“AAUAAA”下游加下游加polyA尾，促进尾，促进mRNA转运转运出核，并增强其稳定性。出核，并增强其稳定性。1162、翻、翻 译译n 翻译是将转录生成的翻译是将转

48、录生成的mRNA的碱基顺序解译为蛋的碱基顺序解译为蛋白质的氨基酸序列。白质的氨基酸序列。117n mRNA分子中，每三个相连的核苷酸组成一个三分子中，每三个相连的核苷酸组成一个三联体，决定一个氨基酸或提供终止信号，这个三联体，决定一个氨基酸或提供终止信号，这个三联体称为联体称为“密码子密码子”，4种碱基随机组成种碱基随机组成43=64种种密码子。密码子。1183、翻译后修饰、翻译后修饰n 包括：多肽链包括：多肽链N端脱甲酰基、乙酰化、磷端脱甲酰基、乙酰化、磷酸化、糖基化和链的切割，以及肽链间的酸化、糖基化和链的切割，以及肽链间的连接和进一步折叠等；连接和进一步折叠等；n 多肽多肽蛋白蛋白/酶原

49、酶原-生物活性。生物活性。119真核生物基因调控真核生物基因调控n 表观遗传调控：表观遗传调控：DNA甲基化、甲基化、RNA干扰、组干扰、组蛋白修饰和染色体重塑等。蛋白修饰和染色体重塑等。n RNA水平：基因转录成水平：基因转录成RNA的速度、的速度、RNA加加工、工、mRNA向细胞质转运和向细胞质转运和mRNA降解速度。降解速度。n 蛋白质水平：蛋白质水平：mRNA翻译成蛋白质的速度、翻译成蛋白质的速度、蛋白质翻译后修饰和蛋白质降解速度。蛋白质翻译后修饰和蛋白质降解速度。120基因的转录调控基因的转录调控n 顺式作用元件（顺式作用元件（cis-acting element）：包括启动：包括启

50、动子、增强子、终止子等，是基因子、增强子、终止子等，是基因(DNA)的一部分的一部分,对基因转录直接起作用。对基因转录直接起作用。n 反式作用因子（反式作用因子（trans-acting factor）：即转录因）：即转录因子（子（transcriptional factor），是一类通过与靶序），是一类通过与靶序列上顺式作用元件结合来调节基因表达的蛋白质。列上顺式作用元件结合来调节基因表达的蛋白质。121转录因子转录因子结构域基序结构域基序螺旋螺旋-转角转角-螺旋（螺旋（HTH）螺旋螺旋-环环-螺旋（螺旋（HLH）锌指结构锌指结构亮氨酸拉链亮氨酸拉链122基因突变：基因突变：DNA水平遗传物

51、质的变化水平遗传物质的变化自发自发/诱发诱发 进化进化 遗传病常见病遗传病常见病第五节第五节 基因突变基因突变123n 点突变（点突变（point mutation）：）：DNA分子中的一个分子中的一个或一对碱基的改变。或一对碱基的改变。n 缺失、重复、插入缺失、重复、插入 涉及多个碱基突变。涉及多个碱基突变。n 突变体（突变体（mutant）：携带突变基因的细胞或个体。）：携带突变基因的细胞或个体。n 野生型（野生型（wild type）：未携带突变基因的细胞或）：未携带突变基因的细胞或个体。个体。n 突变热点（突变热点（hot spots of mutation）：）：DNA分子中分子中某

52、些突变频率大大高于平均数的部位。某些突变频率大大高于平均数的部位。124 编码序列编码序列突变发生于突变发生于 启动子区启动子区 遗传病遗传病 剪接区剪接区 内含子区内含子区突变类型突变类型:1）碱基置换（点突变，碱基置换（点突变，Point mutation）2）插入和缺失（插入和缺失（Insertion and Deletion）3）动态突变（动态突变（Dynamic mutation）1251、碱基置换、碱基置换n 碱基置换：指碱基置换：指DNA分子中一个碱基被另一分子中一个碱基被另一个不同的碱基所替代。个不同的碱基所替代。转换：嘌呤转换：嘌呤 嘌呤，嘧啶嘌呤，嘧啶 嘧啶嘧啶 颠换：嘌呤

53、颠换：嘌呤 嘧啶嘧啶n 碱基替换导致碱基替换导致mRNA中密码子发生变化，中密码子发生变化，多肽链中氨基酸改变，可能出现不同的效多肽链中氨基酸改变，可能出现不同的效应。应。1261 1）同义突变）同义突变n 同义突变（同义突变（Synonymous mutation）：）：由于密码子由于密码子具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是同一种氨基酸，表型不改变。同一种氨基酸，表型不改变。n 正常：正常：AGT CAG CAG CAG TTT TTA TTA CGT AAC CCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe LeuLeu Ar

54、g Asn Pro n 同义突变：同义突变：AGT CAG CAG CAG TTT TTG TTT TTG CGT AAC CCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Phe Leu Leu Arg Asn Pro1272 2）错义突变）错义突变n 错义突变错义突变（Missense mutation）：DNADNA分子中的碱分子中的碱基置换后，形成新的密码子，且所编码的氨基酸基置换后，形成新的密码子，且所编码的氨基酸也发生改变，产生异常的蛋白质。也发生改变，产生异常的蛋白质。n 正常：正常：AGT CAG CAG CAG TTT T TT TA A CGT AAC CCG

55、 DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe LeuLeu Arg Asn Pro n 错义突变：错义突变：AGT CAG CAG CAG TTT T TC CA A CGT AAC CCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe SerSer Arg Asn Pro1283 3）无义突变）无义突变n 无义突变（无义突变（Nonsense mutation）：）：是指是指DNADNA中碱中碱基被置换后，使编码一个氨基酸的密码子变为终基被置换后，使编码一个氨基酸的密码子变为终止密码，肽链合成提前终止，产生短的没有活性止密码，肽链合成提前终止，产生短的没有活性的多肽片段

56、。的多肽片段。n 正常：正常：AGT CAG CAG CAG TTT T TT TA A CGT AAC CCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe LeuLeu Arg Asn Pro Arg Asn Pron 无义突变：无义突变：AGT CAG CAG CAG TTT T TG GA A CGT AAC CCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe 终止终止1294 4）终止密码突变）终止密码突变n 终止密码突变：终止密码突变：DNA分子中的一个终止密分子中的一个终止密码发生突变成编码氨基酸的密码子，使多码发生突变成编码氨基酸的密码子，使多肽链的合成继

57、续进行下去，一直延长至下肽链的合成继续进行下去，一直延长至下一个终止密码子时停止，产生一个终止密码子时停止，产生 延长的异常延长的异常多肽链，又称延长突变。多肽链，又称延长突变。1302、插入和缺失、插入和缺失n 移码突变：移码突变：DNA编码序列中插入或缺失一个或几编码序列中插入或缺失一个或几个碱基，使其下游阅读框发生改变，导致蛋白质个碱基，使其下游阅读框发生改变，导致蛋白质活性异常或无活性。活性异常或无活性。n 正常：正常：AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG TTA CGT AAC CCG DNADNA Met Gln Gln Gln Phe Leu A

58、rg Asn ProLeu Arg Asn Pron 移码突变：移码突变：AGT CAG CAG CAG TTT TAC GTA ACC CGT DNA TAC GTA ACC CGT DNA Met Gln Gln Gln Phe Tyr Val Thr ArgTyr Val Thr Arg1312、插入和缺失、插入和缺失n 整码突变：整码突变：DNA链的密码之间插入或缺失一个或链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链增加或减少一个或几个氨几个密码子，导致肽链增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变。n 正常：正常：AAG

59、 GAC CCG CCG GCG n 密码子插入：密码子插入：AAG GAC AAAAAA CCG CCG GCGn 密码子缺失：密码子缺失：AAG GAC GCG132染色体不等交换染色体不等交换n 减数分裂时，同源染色错误配对减数分裂时，同源染色错误配对 不等交换不等交换 基因重复缺失基因重复缺失n 举例：举例：Hb Lepore&Hb anti-Lepore1333、动态突变、动态突变n 动态突变：动态突变：邻近基因或位于基因序列中的三核苷邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数，如酸重复拷贝数，如(CGG)n、(CAG)n等，在一代等，在一代代传递过程中发生明显的增加。代传递过程中

60、发生明显的增加。n 该突变可遗传并产生表型效应该突变可遗传并产生表型效应 引起疾病，多为引起疾病，多为神经系统疾病。神经系统疾病。n 举例：举例：(CAG)n Hutington舞蹈病舞蹈病 (GCT)n/(CTG)n 强直性肌营养不良强直性肌营养不良 (CCG)n 脆性脆性X综合征综合征134n 正常：正常：AGT CAG CAG CAG CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pron 动态突变：动态突变：AGT CAG CAG CAG CAG CAG CAG C

61、AG CAG CAG CAG CAGCAG CAG CAG CAG CAG DNA DNA Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln GlnGln Gln Gln Gln Glnn 随着世代传递：随着世代传递：长度增加；长度增加；发病年龄提前；发病年龄提前；病情加重。病情加重。135 4、基因突变的后果、基因突变的后果1）中性突变：轻微，对机体效应不明显；）中性突变：轻微，对机体效应不明显；2）个体间生化的遗传学差异：一般对机体无影响。）个体间生化的遗传学差异：一般对机体无影响。如如ABO血型，血型，HLA和同工酶等；和同工酶等；3）有利于个体生存

62、生育。如）有利于个体生存生育。如Hbs突变基因杂合子比突变基因杂合子比正常纯合子抗疟疾能力强；正常纯合子抗疟疾能力强；4）决定遗传易感性。如：肿瘤的易感性；）决定遗传易感性。如：肿瘤的易感性；5）遗传病：每个健康个体均有）遗传病：每个健康个体均有5-6个有害突变；个有害突变；6）致死突变：死胎、自然流产和生后夭折。）致死突变：死胎、自然流产和生后夭折。1365、DNA多态性多态性n DNA多态：某一基因座在人群中存在一种多态：某一基因座在人群中存在一种以上频率大于以上频率大于0.01的序列变异。的序列变异。n 三代遗传标记三代遗传标记 第第代：代：RFLP（限制性片段长度多态）（限制性片段长度多态）第第代：代：VNTR（可变数目串联重复多态）（可变数目串联重复多态）第第代：代：SNP（单核苷酸多态）（单核苷酸多态）