血清胱抑素C水平与IgA肾病临床及病理特征的相关性9206

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1、血清胱抑素 C 水平与 IgA 肾病临床及病理特征的相关性 IgA肾病是指以肾小球系膜区 IgA 沉积或IgA 沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白沉积的肾小球疾病。我国 IgA 肾病一直是原发性肾小球疾病中导致终末期肾病常见的病理类型之一1。IgA 肾病在临床及病理特征上具有多样性及多变性，不同的临床表现及病理损伤在预后上差异明显。因此，早期诊断并干预 IgA 肾病对延缓患者肾功能进展、改善疾病预后具有重要意义。血清胱抑素 C（cystatin C，CysC）是一种反映肾功能受损的敏感标志物，有助于早期发现肾功能损伤，并可作为评价慢性肾脏病患者肾功能水平的无创性指标。明确血清 CysC 水平与

2、 IgA 肾病临床病理特征的相关性，对判断及改善 IgA 肾病的预后具有积极的作用。本研究通过对 421 例 IgA 肾病患者进行回顾性分析，探讨肾活检时血 CysC 水平与 IgA 肾病的临床及病理特征的相关性，以期为 IgA 肾病患者的预后评估及治疗提供一定的依据。对象与方法 一、对象选择 2010 年 1 月至 2021 年 1 月在上海中医药大学附属龙华医院肾病科行肾穿刺活检确诊为 IgA 肾病、肾活检光镜标本肾小球数5 个且临床资料相对完整的患者421 例进行回顾性分析，其中男 192 例，女 229 例，年龄 1474（37.111.9）岁。排除标准：（1）过敏性紫癜、系统性红斑狼

3、疮、类风湿关节炎、病毒性肝炎及糖尿病等全身性疾病继发或合并的 IgA 肾病；（2）存在各种原因所致的急性肾损伤；（3）合并恶性肿瘤；（4）肝功能显著异常；（5）妊娠。本研究已获上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会批准（2015LCSY53）。二、方法 1.收集临床指标：收集患者的性别、年龄、有无高血压史，其中高血压定义为：收缩压140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压90 mmHg。2.实验室指标：留取 24 h 尿液样本检测 24 h 尿蛋白定量。清晨空腹留取 3 ml 静脉血，由我院检验科测定血白蛋白（溴甲酚绿终点法）、尿素（脲酶速率法）、血肌酐及血尿酸（酶终点

4、法）、血清 CysC（胶体金颗粒免疫比浊法）。由慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式利用性别、年龄及血肌酐水平计算得出估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。3.分组标准：按我院血清 CysC 检测标准，血清 CysC1.03 mg/L 定义为血清 CysC 升高。421 例 IgA 肾病患者中，血清CysC 高水平组共 252 例，血清 CysC 正常组 169 例。4.病理观察指标：所有患者的肾活检标本常规处理后，光镜下观察苏木素-伊红、过碘酸雪夫、马松及过碘酸-银-乌洛托品等 4 种染色结果，荧光显微镜下观察

5、IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4 等 6 种免疫荧光染色结果，均在 200 及 400 倍光镜及荧光显微镜下进行观察。按 IgA 肾病牛津分型标准 1，对系膜增殖（M）、毛细血管内增生（E）、肾小球球囊黏连及节段性硬化（S）、肾小管萎缩与肾间质纤维化（T）、细胞及细胞纤维性新月体（C）进行观察。另对肾小动脉管壁增厚（A）进行分析。病理分型详见表 1。三、统计学分析采用 SPSS 26.0 软件进行数据处理。非正态分布资料采用 M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用例（%）表示，使用2 检验。采用 Spearman 相关性分析 eGFR 与血

6、清 CysC 的相关性。采用多元线性回归进行分析临床及病理因素与血清 CysC的相关性。应用 MedCalc17.6 软件比较受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线及其曲线下面积（area under the curve，AUC），比较模型 1（性别+年龄+高血压+血肌酐+尿素+血尿酸+24 h 尿蛋白+血白蛋白）和模型 2（模型 1 联合血清 CysC）对相关病理损伤的预测效能。以 P0.05 为差异有统计学意义。结果 一、不同血清 CysC 水平IgA肾病患者的临床特征与CysC正常组比较，CysC 高水平组的年龄、高血压比例、血肌酐

7、、尿素、血尿酸水平较高（P0.05），而 eGFR 较低（P0.05，表 2）。二、IgA 肾病患者血清 CysC 水平与 eGFR 的相关性Spearman 相关性分析显示，IgA 肾病患者血清 CysC 水平与eGFR 呈负相关（r=-0.744，P0.001）。三、不同血清 CysC 水平 IgA 肾病患者的病理损伤特征血清 CysC 高水平组在肾小管萎缩与肾间质纤维化及肾小动脉管壁增厚等病理损伤上均较 CysC 正常组严重（P0.05），在伴有细胞及细胞纤维性新月体的数量上则少于 CysC 正常组（P0.05，表 3）。四、血清 CysC 临床病理相关因素的多元线性回归分析高血压、血肌

8、酐、尿素、血尿酸、肾小管萎缩与肾间质纤维化及肾小动脉管壁增厚与血清CysC具有相关性（P均0.05，表 4）。五、ROC 曲线分析不同模型对肾小管损伤的预测效能模型 2（模型 1 联合血清 CysC）对肾小管萎缩与肾间质纤维化（T0/T12）AUC 值大于模型 1 0.847（95%CI 0.8080.886）比 0.829（95%CI 0.7870.870），Z=1.978，P=0.048，而二者对肾小动脉管壁增厚（A0/A1-2）的 AUC 值差异无统计学意义模型 1 为 0.775（95%CI 0.7310.820），模型2 为 0.777（95%CI 0.7330.821）；Z=0.5

9、37，P=0.592。讨论 血清 CysC 因其相对分子质量小，无组织特异性，生成速度稳定及完全由肾小球滤过等特点，目前已成为评估肾功能早期损伤的敏感指标。近期研究表明，EPI-CysC 公式、EPI-血肌酐/CysC 公式与 EPI-肌酐公式计算所得的 eGFR，前两者与直接测量所得的 GFR 更为接近，估计更准确2。运用结合 CysC 的 eGFR 公式进行药物管理，有助于提高抗菌药的疗效，降低药物毒性对肾脏的影响3。国内有研究表明，CysC 与 IgA 肾病 Lee 氏分级的相关性较好，提示其与 IgA 肾病的病情严重程度相关4，而 CysC 与其他生化指标联合对提高糖尿病肾病的诊断能力

10、亦有一定的价值5。之前的研究表明，血清CysC与IgA肾病患者eGFR水平呈负相关，与肾小管间质损伤呈正相关6，但国内目前鲜有对血清CysC 与 IgA 肾病牛津病理分型所有参数相关性的研究报道。因此，本研究较前纳入了更多的病理损伤相关指标，并按是否存在血清 CysC 水平升高进行分组，对血清 CysC 与 IgA 肾病患者临床、病理特征的相关性进行了进一步研究。本研究对临床指标比较时发现，血清 CysC 高水平组的IgA肾病患者在血肌酐、尿素水平明显高于血清CysC正常组，而 eGFR 明显低于后者，Spearman 相关分析亦显示 eGFR 与血清 CysC 呈负相关，与既往研究6结果一致

11、。血尿酸水平的升高是慢性肾脏病进展的重要因素。日本学者研究表明，在非慢性肾脏病患者中，血尿酸水平亦与 CysC 评估的肾功能水平呈负相关7。本研究提示患者的血尿酸水平明显高于正常组，再次说明了血尿酸、血清 CysC 与肾功能之间的联系。肾功能有随年龄减退的趋势，而肾功能的减退可导致血清 CysC 水平的升高。国内有研究显示，血清 CysC 有随年龄增加而增高的趋势，但进一步以 10 岁为年龄段分层后，各年龄段血清 CysC 水平与年龄无明显相关或仅有轻度相关性8。本研究在分组比较时，CysC 高水平组的患者年龄偏大，但在多元线性回归分析中血清 CysC 与年龄无相关性，故其与年龄之间的相关性有

12、待进一步研究证实。有研究表明，血清 CysC 在血压未控制患者中的水平高于血压控制良好的患者9，本研究则提示 CysC 高水平组高血压发生率高，一定程度上说明了血清 CysC 与高血压之间的相关性。IgA 肾病牛津分型是目前广泛运用于 IgA 肾病的病理分型方法，该分型方法中的不同病理损伤类型与肾功能进展及疾病预后的关联性并不相同1。而肾小动脉管壁增厚亦与慢性肾脏病及 IgA 肾病的肾功能减退相关10。对上述病理损伤进行分析发现，IgA 肾病中 CysC 高水平组患者在肾小管萎缩与肾间质纤维化及肾小动脉管壁增厚的损伤程度上均高于 CysC 正常组。有研究表明，尿 CysC 水平的升高与肾间质纤

13、维化及肾小管萎缩密切相关11。既往的研究亦发现，在 IgA 肾病中随着肾小管萎缩与肾间质纤维化等级的升高，血清 CysC 水平逐渐增高6。本研究与上述研究结果一致。肾内动脉的结构异常是导致血压异常升高进而发展为高血压肾病的重要原因。近期有研究对血清 CysC 与传统肾脏生物学标志物进行比较发现12，血清 CysC 在发现早期高血压肾病上更为敏感，从一定程度上亦说明了血清CysC 与肾小动脉管壁增厚具有一定的相关性。细胞及细胞纤维性新月体（C）是又一反映 IgA 肾病预后的重要病理参数。有研究表明13，C 的等级越高，IgA肾病的肾功能水平越差，且进展为终末期肾病的比例亦更高。与既往研究并不一致

14、的是，本研究中发现血清 CysC 正常组 C的比例反而高于 CysC 高水平组。这可能与 CysC 高水平组中的 C 尤其是 C2 患者数较少有关。此外，作为活动性病变参数，C更主要的是反映IgA肾病过程中肾功能进展的可能性，并不一定表明在肾活检时患者肾功能已经出现损伤。而 C 本身受免疫抑制治疗等治疗方案的影响亦较大。在肾活检前如果已开始相对积极的治疗，有可能会削弱肾活检时肾功能水平与 C 之间的相关性。这些可能是导致上述结果及多元线性回归分析时血清 CysC 与 C 相关性较差的又一原因。本研究以常用临床指标为基础构建模型，用 ROC 曲线评估当加入血清 CysC 时对 IgA 肾病患者

15、T 和 A 预测能力的影响。结果显示，尽管联合血清 CysC 后对 T 和 A 的 AUC 均有所增加，但只有对 T 的 AUC 增加差异有统计学意义。有研究显示，血清 CysC 本身可作为预测 IgA 肾病肾小管间质损害程度的无创性生物学指标14。本研究中模型 2 的 AUC 大于该研究中单纯以血清 CysC 预测 T 的 AUC。说明在多个临床指标基础上联合血清 CysC 可进一步提高对 T 的预测能力。肾小动脉在肾组织中所占比例远低于肾小管间质，如果肾活检时未获取病变血管，则会在一定程度上削弱血清 CysC 水平与 A 的相关性，降低联合血清 CysC 对 A 的预测能力。这可能是分组比

16、较及多元线性回归分析均提示血清 CysC 与 A具有相关性，但联合血清 CysC 未能提高对 A 预测能力的原因。故血清 CysC 对 A 的预测能力，有待于更大样本量的进一步研究。综上所述，本研究对血清 CysC 水平与 IgA 肾病临床病理特征的相关性分析表明，年龄偏大、合并高血压、肾功能水平差、病理损伤程度重的患者更容易出现血清 CysC 升高。血肌酐、尿素、血尿酸、高血压、肾小管萎缩与肾间质纤维化及肾小动脉管壁增厚等临床病理因素与血清 CysC 具有相关性。联合血清 CysC 可提高对肾小管萎缩与肾间质纤维化的预测能力，可用于提高对 IgA 肾病及未行肾活检但高度怀疑 IgA 肾病的患者小管间质损伤情况的评估能力，有助于临床尽早采取针对性治疗措施。但对联合血清 CysC 是否能提高对肾小动脉管壁增厚的预测能力仍需进一步研究证实。