华法林抗凝治疗的中国专家共识

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1、2013华法林抗凝治疗的华法林抗凝治疗的中国专家共识中国专家共识华法林华法林 静脉血栓栓塞性疾病静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防的一级和二级预防 心房颤动心房颤动(房颤房颤)血栓栓塞的预防血栓栓塞的预防 瓣膜病瓣膜病 人工瓣膜置换术人工瓣膜置换术 心腔内血栓形成心腔内血栓形成华法林华法林 非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示：非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示：使卒中的相对危险度降低使卒中的相对危险度降低64，全因死亡率显著降低全因死亡率显著降低26。华法林在中国的房颤患者中不超过华法林在中国的房颤患者中不超过10。华法林的药理作用机制华法林的药理作用机制 凝血因子凝血因子、X需经过需经过羧化后

2、才能具有生物活性，而这羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素一过程需要维生素K参与。参与。华法林抑制肝脏环氧化还原酶，华法林抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素使无活性的氧化型维生素K无法无法还原为有活性的还原型还原为有活性的还原型VK，阻阻止止VK的循环应用，干扰的循环应用，干扰VK依赖依赖性凝血因子性凝血因子II、VII、IX、X的羧的羧化，使这些凝血因子无法活化，化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。活性），而达到抗凝的目的。华法林的药物动力学及药代学华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消

3、旋异构体华法林是两种不同活性的消旋异构体R和和S型异构体型异构体 的混合物的混合物 华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90 90 minmin后血药浓度达峰值，半衰期后血药浓度达峰值，半衰期363642 h42 h，在血液循，在血液循环中与血浆蛋白环中与血浆蛋白(主要是白蛋白主要是白蛋白)结合，在肝脏中两种结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林几乎完全通过肝脏异构体通过不同途径代谢。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢清除，代谢产物代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏肾脏排泄，很少进入排泄，很少进入胆汁

4、胆汁，只有，只有极少量华法林以原形极少量华法林以原形从尿排出，从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。剂量。华法林的药物动力学及药代学华法林的药物动力学及药代学 华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。1 1遗传因素遗传因素 (1)(1)华法林相关的药物基因多态性。华法林相关的药物基因多态性。(2)(2)华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病 人需要高出平均人需要高出平均520520倍的剂量才能达到抗凝疗效，倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有

5、关。可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。(3)(3)凝血因子的基因突变。凝血因子的基因突变。2环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。华法林的药代动力学。增强作用增强作用抑制作用抑制作用影响影响INRINR的因素的因素 延长凝血酶原时间，升高延长凝血酶原时间，升高INR值的疾病值的疾病 血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、泻、黄疸、VK缺乏缺乏缩短凝血酶原时间，降低缩短凝

6、血酶原时间，降低INRINR值的疾病值的疾病 水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征合征华法林的抗栓与抗凝作用华法林的抗栓与抗凝作用l Vit KVit K依赖的凝血因子包括依赖的凝血因子包括、四种因四种因子，其中后三者的半衰期为子，其中后三者的半衰期为6 62424小时，而小时，而因子因子（凝血酶原）的半衰期为（凝血酶原）的半衰期为60607272小时。与血凝块结小时。与血凝块结合的凝血酶是血凝块生长的重要介质，华法林的抗合的凝血酶是血凝块生长的重要介质，华法林的抗栓作用主要反映在凝血酶原水平的降低，而其抗凝栓作用主要反映在凝血酶原水

7、平的降低，而其抗凝作用可以通过后三种凝血因子的减少体现。因此华作用可以通过后三种凝血因子的减少体现。因此华发林的抗栓作用发生在治疗后发林的抗栓作用发生在治疗后6 6天，而抗凝作用发生天，而抗凝作用发生在治疗后两天。在治疗后两天。l 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交交叉至少叉至少4 4日后日后才可停用肝素类（维持才可停用肝素类（维持INRINR于治疗范围于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。水平。华法林的剂量和监测华法林的剂量和监测 华法林抗凝强度的评价采用华法林抗凝强度的评价

8、采用INRINR，INRINR是不同实验室是不同实验室测定的测定的PTPT经过实验室敏感指数经过实验室敏感指数(Local ISI)(Local ISI)校正后计校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的算得到的。因此，不同实验室测定的INRINR具有可比性。具有可比性。1 1抗凝强度：抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为华法林最佳的抗凝强度为INR 2INR 20 03 30 0，此时出，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强INR2INR75岁（A）1 2 2糖尿病（D）1 1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）2 22 2血管疾病（V）1年龄65-74岁（A

9、）1性别（女性）（Sc）1最高积分 6 69 9新 2 2分口服抗凝药治疗分口服抗凝药治疗华法林的临床应用华法林的临床应用:心脏瓣膜病心脏瓣膜病 风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55 mm55 mm或已经发现左心房血栓的患者。或已经发现左心房血栓的患者。风湿性二尖瓣病合并房颤的患者或发生过栓塞的患者。风湿性二尖瓣病合并房颤的患者或发生过栓塞的患者。原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。服用阿司匹林卒中复发的患者。华法林的临床应用华法林的临床应用:心腔内血

10、栓形成心腔内血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数左室射血分数40，心尖前壁运动异常心尖前壁运动异常)的患者：的患者：未置入支架：前未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75 100 mgd。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。个月。置入裸金属支架：推荐三联治疗置入裸金属支架：推荐三联治疗(华法林、低剂量阿司匹林、氯华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷吡格雷75 mgd)1个月。第个月。第2 3个月，应用华法林加一种抗个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后

11、停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗疗12个月。个月。置入药物洗脱支架置入药物洗脱支架(DES)：建议三联治疗：建议三联治疗(华法林、低剂量阿司华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷匹林、氯吡格雷75 mgd)36个月，此后停用华法林，继续个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至应用双联抗血小板治疗至12个月。个月。华法林的临床应用华法林的临床应用:外科围手术期的处理外科围手术期的处理 正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在

12、停用华法林期间短期应用普通肝素或桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。低分子肝素替代的抗凝治疗方法。华法林的临床应用华法林的临床应用:外科围手术期的处理外科围手术期的处理若非急诊手术，多数患者一般术前若非急诊手术，多数患者一般术前5 d停用华法林，根停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法：据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法：血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前前INR可恢复到接近正常范围可恢复到接近正常范围(INR15但患者需要及早手术，可予患者口服小但患者需要及早手术，可予患者口

13、服小剂量剂量(12 mg)维生素维生素K，使，使INR尽快恢复正常。尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后术后，根据手术出血的情况，在术后1224 h重新重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后后48 72 h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。林治疗。华法林的临床应用华法林的临床应用:稳定性冠心病稳定性冠心病 口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进

14、行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。用华法林治疗。华法林的临床应用华法林的临床应用:ACS或冠状动脉支架植入或冠状动脉支架植入术后术后 具有华法林适应证的患者发生具有华法林适应证的患者发生ACS或接受经皮冠状或接受经皮冠状动脉介入治疗动脉介入治疗(PCI)术后，常常需要三联抗栓治疗，术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期比，短期(如如4周周)加用华法林并不会显著增加出血

15、事加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益风险比，但长期应用三件风险，具有可接受的获益风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。联抗栓药物的安全性尚有待论证。对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。金属支架。当华法林与氯吡格雷和当华法林与氯吡格雷和(或或)阿司匹林联合应用时应加阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将强凝血功能监测，并将INR调控在调控在2025之间。之间。华法林的临床应用华法林的临床应用:ACS或冠状动脉支架植入或冠状动脉支架植入术后术后 择期择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可

16、术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期短期(4周周)进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗需要进行更长时间的三联抗栓治疗(西罗莫司、依维西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少脱支架应治疗至少6个月个月)。ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗(华法林、华法林、阿司匹林和氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷)。若患者出血风险高且置入裸。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低周；

17、若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月。个月。此后，应用华法林与氯吡格雷此后，应用华法林与氯吡格雷(75 mg，1次次d)或阿或阿司匹林司匹林(75100 mg，1次次d)治疗至治疗至1年，必要时可年，必要时可联用质子泵抑制剂或联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。1年后若患者冠年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。华法林的临床应用华法林的临床应用:妊娠期间抗凝妊娠期间抗凝 华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初在妊娠最

18、初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用较高。是妊娠期较好的选择，但是费用较高。妊娠期间有几种治疗选择：妊娠期间有几种治疗选择：1、妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素。妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素。2、妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低、妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。分子肝素。3、妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至、妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再分娩前再 转换为普通肝素和低分子肝素。转换为普通肝素和低分子肝素。分娩前分娩前12 h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林停

19、用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用重叠使用45 d，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。华法林的临床应用华法林的临床应用:妊娠期间抗凝妊娠期间抗凝 瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，可在最初瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，可在最初3个月和后个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时个月可给予华法林，此时INR应该控制在应该控制在2025，以减少对胚胎的影响。，以减少对胚胎的影响。欧洲指南认为，妊娠期问华法林的剂量如果不超过欧洲指南认为，妊娠期问华法林的剂量如果不超过5 mgd，发生胚胎病的风险很低，可以应用

20、华法林直至孕发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕36周。周。ACCP9建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第用量较大，也可考虑在孕第612周时给予普通肝素或低分子周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。肝素。此期间应用华法林应该每周监测。妊娠期间妊娠期间VTE的预防和治疗应该给予低分子肝素，但是分娩后的预防和治疗应该给予低分子肝素，但是分娩后可以给予华法林。可以给予华法林。华法林的

21、临床应用华法林的临床应用:癌症患癌症患者者 癌症患者发生癌症患者发生VTE的危险比非肿瘤患者增加的危险比非肿瘤患者增加6倍。倍。癌症患者发生癌症患者发生VTE的危险因素包括：静脉血栓病史、不活动、的危险因素包括：静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生长抑制剂治疗等。激素治疗、血管生长抑制剂治疗等。住院的癌症患者，根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防住院的癌症患者，根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防性的抗凝治疗，一般给予低分子肝素或普通肝素。性的抗凝治疗，一般给予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌症患者，如果没有非住院的癌症患者，如果没有VTE的危险因素，无需常规给予的危险因素，无需常规给予

22、预防性的抗凝治疗包括华法林。预防性的抗凝治疗包括华法林。实体肿瘤伴有实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的低分子肝素或普通肝素。防剂量的低分子肝素或普通肝素。中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。癌症患者发生癌症患者发生VTE后，首选低分子肝素治疗，如不能使用低分后，首选低分子肝素治疗，如不能使用低分子肝素，可给予华法林治疗。治疗时间至少子肝素，可给予华法林治疗。治疗时间至少3个月，如果出血危个月，如果出血危险不高，应该更长期治疗。险不高，应该更长期治疗。华法林的临床应用华法林的临床应用:

23、出血性卒中后的治疗出血性卒中后的治疗 如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。抗栓治疗来预防缺血性卒中。某些患者如果颅内出血危险较低某些患者如果颅内出血危险较低(如深部出血如深部出血)而血栓而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS2评评分大于分大于4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗：此时，应分的患者，仍然可考虑抗凝治疗：此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。该严密监测，尽量降低出血风险。原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样

24、变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物和服用治变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血。不包括那些疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血。不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者，也不包括抗凝治疗存在颅内血管畸形或肿瘤的患者，也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者。过量导致出血的患者。华法林的临床应用华法林的临床应用:冠状动脉介入和器具植入冠状动脉介入和器具植入术的围术期术的围术期 在接受在接受PCIPCI治疗的患者中，有治疗的患者中，有5 51010长期服用华长期服用华法林。法林。目前，国外指南对于长期服用华法林患者在介入操作目前，国外指南对于长期服用华法林患者

25、在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前5 d5 d停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥桥接接”治疗。治疗。欧洲调查显示，不同地域和不同医院采取的围术期处欧洲调查显示，不同地域和不同医院采取的围术期处理策略差异很大，约理策略差异很大，约6060的医生采取桥接治疗。的医生采取桥接治疗。华法林的临床应用华法林的临床应用:冠状动脉介入和器具植入冠状动脉介入和器具植入术的围术期术的围术期 近年来研究发现，不停用治疗强度的华法林，而直接近年来研究发现，不停用治疗强度的华法林，而直接进行冠状动脉造影或

26、进行冠状动脉造影或PCI是安全的，但是缺乏大规模是安全的，但是缺乏大规模的的RCT研究。此时，选择桡动脉途径可进一步减少研究。此时，选择桡动脉途径可进一步减少出血，而同时使用糖蛋白出血，而同时使用糖蛋白b a受体拮抗剂者出受体拮抗剂者出血增加。血增加。同样，对于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停同样，对于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停用华法林，继续服用华法林患者的不良事件发生率较用华法林，继续服用华法林患者的不良事件发生率较低。低。华法林的未来华法林的未来 由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症的预防及治疗、非瓣

27、膜病房颤的卒中预防中取得到大量临塞症的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中取得到大量临床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法林，而严重出血性并发症林，而严重出血性并发症(特别是颅内出血特别是颅内出血)的风险低于华法林。的风险低于华法林。然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验。此外，尚无针对新型积累临床应用经验。此外，尚无针对新型El服抗凝剂的拮抗药服抗凝剂的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况做出处物，用药过量或发生出血并

28、发症时需根据患者具体情况做出处理理(如催吐、洗胃、输注凝血因子等如催吐、洗胃、输注凝血因子等)。迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用尚缺乏临床证据，这些患者的抗凝治疗仍修补术后患者的应用尚缺乏临床证据，这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华法林。在我国华法林仍然具有重要临床地应选择剂量调整的华法林。在我国华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。位与广泛应用价值。Thank you for your attention!凝血过程凝血过程Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL

29、CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832华法林的监测华法林的监测 INR（international normalized ratio），国际标准），国际标准化比率的计算公式为：化比率的计算公式为：INR=PTRINR=PTRISIISI，ISIISI为国际敏感为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTRPTR为为受试者受试者PTPT与正常血浆与正常血浆PTPT的比值。的比值。ISI反映了某种促凝血酶原激酶对反映了某种促凝血酶原激酶对Vit K依赖凝血因子依赖凝血因子减少的反应性，试剂反应性越好，减少的反应性，试剂反应性越好，ISI值越低。制造值越低。制造商会提供促凝血酶原激酶制剂的商会提供促凝血酶原激酶制剂的ISI值。值。