临床免疫学检验：第25章 肿瘤免疫及其免疫检测(第五版)

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1、第二十五章第二十五章 肿瘤免疫及其免疫检验肿瘤免疫及其免疫检验第一节第一节 肿瘤抗原分类肿瘤抗原分类第二节第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫效应机制第三节第三节 常见恶性肿瘤疾病与相关肿瘤标志物常见恶性肿瘤疾病与相关肿瘤标志物第四节第四节 肿瘤标志物的检测与临床应用肿瘤标志物的检测与临床应用第五节第五节 肿瘤患者免疫功能检测与临床应用肿瘤患者免疫功能检测与临床应用WHO：每年肿瘤死亡人数为：每年肿瘤死亡人数为630万，至万，至2020 年，全世界肿瘤患者将达年，全世界肿瘤患者将达1500万。万。我国：恶性肿瘤死亡率为我国：恶性肿瘤死亡率为180.54/10万，占死亡万，占死亡 人数人

2、数17.94%，居死亡原因第二位。，居死亡原因第二位。肿瘤概况乳腺癌在全世界女性中成最高发癌症，来源：WHO2014世界男性最高发癌症分布，亚洲男性易发肺癌和肝癌WHO2014肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生存率。肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生存率。全国每全国每6分钟诊断分钟诊断1名恶性肿瘤名恶性肿瘤(2013年年1月月)2、恶性肿瘤死亡率、恶性肿瘤死亡率2010年全国登记地区上报死亡病例205.2723万例，男性133.0403万例，死亡率为194.98/10万人，女性72.2320万例，死亡率为111.04/10万人。按寿命74岁计算，中国人一生中因肿瘤死亡的累积风险为男

3、性17.84%，女性9.07%。不论男性还是女性，城市死亡率和累积风险均低于农村，这可能与城市经济、医疗水平较为先进、便捷有关。从地区来看，西部死亡率最高（171.75/10万），其次为东部（147.87/10万）、东中（146.88/10万）。死亡前十位恶性肿瘤的构成，对男性女性来说，排在第一位的都是肺癌，接下来均为消化系统癌症。临床：病史、体症临床：病史、体症物理检查：物理检查：X X光、光、CTCT、磁共振、磁共振、B B超、红外、超、红外、核医学核医学术前：穿刺、刮片、拉网术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片术后：组织切片检验：肿瘤抗原和代谢物测定、肿瘤相关基因检验：肿瘤抗原和代谢物测

4、定、肿瘤相关基因肿肿瘤瘤诊诊断断辅助辅助病理病理肿瘤的发展及诊断期肿瘤的发展及诊断期肿瘤标记物肿瘤标记物(无形的肿瘤无形的肿瘤)Tumor mass1g10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg1012临床可检测的肿瘤临床可检测的肿瘤肿瘤增长肿瘤增长Tumor cellsLead time 肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治的科学。治

5、的科学。肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿瘤患者的免疫功能状态，为肿瘤的诊肿瘤患者的免疫功能状态，为肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效及预后具有重断、观察病情、评价疗效及预后具有重要价值。要价值。第第一节一节 肿瘤抗原分类肿瘤抗原分类 肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigen）是指在肿瘤发生、发展过程中新出是指在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。现的或过度表达的抗原物质。1 1肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA）是肿瘤细胞所特有的新抗原

6、，它只表达于肿瘤细胞，而不是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。存在于正常组织细胞。2 2肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗原 (tumor associated antigen,TAA)是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。细胞。一、一、根据肿瘤抗原的特异性分类根据肿瘤抗原的特异性分类二、二、根据肿瘤抗原产生机制分类根据肿瘤抗原产生机制分类机体产生肿瘤抗原的可能机制为机体产生肿瘤抗原的可能机制为：基因突

7、变；基因突变；外源性基因（如病毒基因）的表达外源性基因（如病毒基因）的表达;细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活；细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活；胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达；胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达；某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达；某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达；抗原合成过程的某些环节发生异常，如糖基化异常。抗原合成过程的某些环节发生异常，如糖基化异常。1 1理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原2 2病毒诱生的肿瘤抗原病毒诱生的肿瘤抗原3 3自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原4 4正常细胞成分的异常表达正常细胞成分的异常表达 分化抗

8、原：分化抗原：过度表达的抗原：过度表达的抗原：胚胎抗原：胚胎抗原：细胞突变产生的独特型抗原：细胞突变产生的独特型抗原：第二节第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫效应机制 机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂，机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂，涉及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交涉及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交错，体液免疫与错，体液免疫与细胞免疫细胞免疫机制相互协调和机制相互协调和补充，从而共同执行免疫监视功能。补充，从而共同执行免疫监视功能。免疫应答取决于：免疫应答取决于：肿瘤的免疫原性肿瘤的免疫原性宿主的免疫功能宿主的免疫功能其他因素其他因素 （一）（一）T T细胞细胞 1.CD4+T细

9、胞细胞 2.CD8+T细胞细胞(在抗肿瘤效应中起关键作用在抗肿瘤效应中起关键作用)3.+T细胞细胞 （二）（二）NK细胞细胞 （三）巨噬细胞（三）巨噬细胞 （四）（四）DC细胞细胞一、一、抗肿瘤的细胞免疫机制抗肿瘤的细胞免疫机制（一）提呈肿瘤抗原（一）提呈肿瘤抗原（二）分泌抗体介导肿瘤杀伤效应（二）分泌抗体介导肿瘤杀伤效应 1 1补体的溶细胞效应补体的溶细胞效应 2 2抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应 3 3抗体的免疫调理作用抗体的免疫调理作用 4 4抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 5 5抗体干扰肿瘤细胞粘附作用抗体干扰肿瘤细胞粘附作用 二

10、、二、抗肿瘤的体液免疫机制抗肿瘤的体液免疫机制第三节第三节 常见恶性肿瘤疾病与相关常见恶性肿瘤疾病与相关肿瘤标志物肿瘤标志物 近年来随着现代科技的不断发展，近年来随着现代科技的不断发展，免疫学，分子生物学，细胞生物学，生免疫学，分子生物学，细胞生物学，生物化学的深入研究，发现了许多特异性物化学的深入研究，发现了许多特异性较强，有一定临床价值的肿瘤标志物较强，有一定临床价值的肿瘤标志物100100多种，受到国内外学者的高度重视。多种，受到国内外学者的高度重视。肿瘤标志物肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在肿瘤是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或的发生和增殖过程中，

11、由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。工酶）、多胺及癌基因产物等。患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对肿瘤患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。预后的评价具有一定的价值。一、肿瘤标志物慨述一、肿瘤标志物慨述1.1.肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义2.2.肿瘤标志物的发展史肿瘤标志物的发展史早在

12、 1848 年 Henry Bence Jones 发现本周氏（Bence-Jones）蛋白可作为诊断多发性骨髓瘤的指标。而真正肿瘤标志物的发展可分为三个阶段。1963 年苏联的 Abelve 发现甲胎蛋白(AFP)可用于肝细胞癌的诊断，其后Gold 和Freedman 从结肠癌组织中发现癌胚抗原(CEA)。1975 年以后由于单克隆抗体的应用，CA19-9、CA125 等与肿瘤有关的糖链抗原用于临床诊断。1978 年 Herberman 首次提出了肿瘤标志的概念，次年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上被大家确认。1980 年 CooperWeinbery 和 Bishop 发现癌基因，将

13、肿瘤标志的研究提高到基因水平。1992 年,中国抗癌协会批准成立“中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会”。特异性好特异性好与肿瘤类型与肿瘤类型 (大小大小/分期分期)有关有关灵敏度高，灵敏度高，能能肿瘤能早肿瘤能早期发现。期发现。具有器官特具有器官特异性异性监测肿瘤监测肿瘤治疗效果治疗效果监测肿瘤监测肿瘤的复发的复发 理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物预测肿瘤预测肿瘤的预后的预后现实的肿瘤标志物现实的肿瘤标志物n灵敏度有限；灵敏度有限；n特异性有限；特异性有限；n存在正常异常交错；存在正常异常交错；n存在不稳定性存在不稳定性n与临床表现存在差异与临床表现存在差异体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，

14、一般分为：体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，一般分为：胚胎抗原类：如胚胎抗原类：如AFP，CEA等，等，糖链抗原类：如糖链抗原类：如CA125，CA15-3，CA19-9等。等。激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜 细胞癌时细胞癌时hCG明显升高。明显升高。酶和同工酶类：酶和同工酶类：GT，PSA等。等。蛋白质类：蛋白质类：2微球蛋白，铁蛋白，本周蛋白等微球蛋白，铁蛋白，本周蛋白等 癌基因产物类如癌基因产物类如ras基因蛋白，基因蛋白，myc基因蛋白，基因蛋白，p53抑癌抑癌基因蛋白等。基因蛋白等。二、肿瘤标志物的分类二、肿瘤标志物

15、的分类（一）（一）肺癌肺癌三、常见恶性肿瘤与相关肿瘤标志物三、常见恶性肿瘤与相关肿瘤标志物腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞癌大细胞癌 NSENSE是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据，三个亚基的不同，可分为三个亚基的不同，可分为、和和五种二聚体同五种二聚体同功酶。功酶。亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元特异性烯醇化酶，命名为神经元特异性烯醇化酶，NSE是一种酸性蛋白酶，参与糖

16、酵解。肿瘤组织糖酵解作是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。导致此酶在血清内含量增高。参考值：血清参考值：血清NSE15g/L1.1.神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶（NSE）【注意事项注意事项】NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果，因此采血时要特别注意避免溶血。会影响测定结果，因此采血时要特别注意避免溶血。血清血清NSE升高见于升高见于 小细胞肺癌（小细胞肺癌（SCLC）特异标志。可用于鉴别诊断，）

17、特异标志。可用于鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。神经母细胞瘤，患者神经母细胞瘤，患者NSE水平异常增高，水平异常增高，而而Wilms瘤瘤则升高不明显，因此测定则升高不明显，因此测定NSE的水平可用于上述疾病的诊的水平可用于上述疾病的诊断和鉴别诊断。断和鉴别诊断。神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤，胰岛细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等血清甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等血清NSE也也可增高。可增高。ProGRP是近年来新发现的一种小细胞肺癌是近年来新发现的一种小细胞肺癌(SC

18、LC)肿瘤标肿瘤标志物。志物。可用于可用于SCLC的早期诊断，还有助于判断治疗效果及早期发的早期诊断，还有助于判断治疗效果及早期发现肿瘤复发。现肿瘤复发。参考值：血清参考值：血清ProGRP50ng/L2.2.胃泌素释放肽前体胃泌素释放肽前体(ProGRP)参考值：血清参考值：血清CYFRA21-13.3g/L3.3.CYFRA21-1 良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首）首选肿瘤标志物选肿瘤标志物 临床意义：临床意义：非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和和TNM分期相关分期相关

19、对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示 预后不良预后不良 从子宫颈鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌）组织中分离出的糖从子宫颈鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌）组织中分离出的糖蛋白，是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。蛋白，是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。用于诊断鳞癌。用于诊断鳞癌。鳞状上皮源鳞状上皮源宫颈癌、肺癌、头颈部癌时，宫颈癌、肺癌、头颈部癌时，血清血清浓度浓度增高，其浓度随病情加重而增高。增高，其浓度随病情加重而增高。可监测这些肿瘤可监测这些肿瘤的疗效、复发、转移及评价预

20、后。的疗效、复发、转移及评价预后。肺肺鳞癌鳞癌时阳性率约时阳性率约60%。参考值：血清参考值：血清SCC1.5g/L4.4.鳞状上皮细胞癌抗原（鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类5.5.NSCLC靶标检测靶标检测肺腺癌的个体化分子靶向治疗肺腺癌的个体化分子靶向治疗突变突变预测预测EGFR exon 19 del/L858RSens to EGFR TKIsKRASRes

21、 to EGFR TKIsEGFR T790M/D761Y/T854ARes to EGFR TKIs;sens to new TKIs?MET amplificationSens to MET TKIsMEK1Sens to MEK inhibitorsHER2Sens to HER2 TKIsBRAFSens to BRAF inhibitorsALK fusionsSens to ALK inhibitorsPDGFRa amplificationSens to PDGFR inhibitorsPIK3CAPIK3CA inhibitors?ROS fusionSens to ROS i

22、nhibitors?非小细胞肺癌临床诊疗指南 J Clin Oncol 27:6251-6266(2009)（二）（二）肝细胞癌肝细胞癌1.1.甲胎蛋白（甲胎蛋白（-fetoprotein-fetoprotein，AFPAFP）AFP AFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(1(1球球蛋白蛋白)，分子量，分子量70kD70kD，胎儿出生后不久即逐渐，胎儿出生后不久即逐渐消失。消失。参考值：血清参考值：血清AFPAFP 20g/L300g/LAFP300g/L，但有部分，但有部分患者患者AFPAFP始终不升高；始终不升高；病毒性肝炎与肝硬化患者，血清中病毒性肝炎与肝硬

23、化患者，血清中AFPAFP可有不同程可有不同程度的增高，但一般在度的增高，但一般在300g/L300g/L以下；以下；生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸癌、畸胎瘤等生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸癌、畸胎瘤等升高；升高；妊娠三个月后，血清妊娠三个月后，血清AFPAFP含量开始升高，分娩后三含量开始升高，分娩后三周恢复正常。若孕妇血清中周恢复正常。若孕妇血清中AFPAFP异常升高，应考虑有胎异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。儿神经管缺损畸形的可能性。AFUAFU是一种溶酶体酸性水解酶，以往主要用于遗传性是一种溶酶体酸性水解酶，以往主要用于遗传性AFUAFU缺乏缺乏引起的岩藻糖贮积病的诊

24、断。引起的岩藻糖贮积病的诊断。DeugnierDeugnier等（等（19841984）首先发现原发）首先发现原发性肝癌患者血清中性肝癌患者血清中AFUAFU活性升高。活性升高。参考值参考值 ：血清：血清 420 mol/L 420 mol/L2.2.-L-岩藻糖苷酶测定（岩藻糖苷酶测定（AFU）原发性肝癌，患者血清中原发性肝癌，患者血清中AFUAFU活性明显升高，活性明显升高，AFPAFP阴性的肝癌阴性的肝癌患者中患者中AFUAFU也可见升高，因此，两者联合检测有较好的互补作用。也可见升高，因此，两者联合检测有较好的互补作用。其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有其他恶性肿瘤，

25、如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有部分病例升高。部分病例升高。慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFUAFU升高，随病情好转升高，随病情好转AFUAFU下降，动态监测有助于与肝癌的鉴别。下降，动态监测有助于与肝癌的鉴别。妊娠期间，妊娠期间，AFUAFU升高，分娩后迅速下降。升高，分娩后迅速下降。与甲胎蛋白与甲胎蛋白(AFP)(AFP)一样被认为是一种很有价值的肝癌血清肿瘤一样被认为是一种很有价值的肝癌血清肿瘤标志物标志物。在肝癌的诊断上在肝癌的诊断上,DCP,DCP与与AFPAFP之间无明显相关关系之间无明显相关关系,并表现为一并表现为一定的互补性定的互补性，联合

26、检测，联合检测DCPDCP与与AFPAFP有助于肝癌的早期诊断有助于肝癌的早期诊断，同时对，同时对肝癌的疗效评价、预后评估有一定的指导意义。肝癌的疗效评价、预后评估有一定的指导意义。与肿瘤的大小、分级相关。与肿瘤的大小、分级相关。参考值参考值 ：血清：血清 84 U/L 84 U/L3.3.去去饱饱和和-羧基凝血酶原羧基凝血酶原(DCP)GPC3GPC3含量在含量在HCCHCC中表达显著高于肝硬化及正常对照组，特异性中表达显著高于肝硬化及正常对照组，特异性好，与好，与AFPAFP表达无明显相关性，联合诊断更有利于提高表达无明显相关性，联合诊断更有利于提高HCCHCC的诊断的诊断敏感性敏感性。是

27、一类细胞表面糖蛋白，正常人和肝炎患者肝细胞不表达。是一类细胞表面糖蛋白，正常人和肝炎患者肝细胞不表达。4.4.磷脂酰肌醇蛋白聚糖磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC-3)（三）（三）胃癌胃癌胃癌：胃癌：TM+胃镜胃镜+钡餐检查钡餐检查X线钡餐检查线钡餐检查胃癌胃镜检查图片胃癌胃镜检查图片1.1.糖类抗原糖类抗原 72-4(CA72-4)72-4(CA72-4)敏感性不高，与敏感性不高，与CEACEA联合应用可提高胃癌的检出率；联合应用可提高胃癌的检出率；血清中的水平与胃癌的分期有明显的相关性；血清中的水平与胃癌的分期有明显的相关性；参考值：血清参考值：血清CA72-4CA72-4 6kU/L6kU/

28、L2.2.糖链抗原糖链抗原19-9(CA19-9)CA19-9CA19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌，是一种与胰腺癌，胆囊癌，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。称胃肠癌相关抗原。参考值：血清参考值：血清CA199 37 kU/LCA199 37 kU/L 胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清CA 19-9CA 19-9水平明显升高，水平明显升高，阳性率约为阳性率约为74.9%74.9%，尤其是胰腺癌晚期病人，血清，尤其是胰腺癌晚期病人，血清CA 19-9CA 19-9浓度浓度 可达可达4040万万kU/LkU/L，是重

29、要的辅助诊断指标；，是重要的辅助诊断指标；胃癌，阳性率约为胃癌，阳性率约为50%50%，结肠癌，阳性率约为，结肠癌，阳性率约为60%60%；急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等 疾病，疾病，CA 19-9CA 19-9也有不同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴也有不同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。别。3.3.胃蛋白酶原胃蛋白酶原 (PG)(PG)胃蛋白酶的前体，分胃蛋白酶的前体，分2 2个亚群，胃蛋白酶原个亚群，胃蛋白酶原I I和胃蛋白和胃蛋白酶原酶原IIII；胃癌患者胃癌患者PGIPGI及及I/III/II比值明显降低；比值

30、明显降低；（四）（四）结直肠癌结直肠癌结肠癌：结肠癌：TM+隐血隐血+结肠镜结肠镜+钡灌肠钡灌肠+家族性腺瘤样息肉病筛查家族性腺瘤样息肉病筛查APC基因基因1.1.癌胚抗原（癌胚抗原（carcino-embryonic antigencarcino-embryonic antigen，CEACEA）结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，转移性结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，转移性 恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，病情监测，疗效评价等方面有重要价值。病情监测，疗效评价等方面有重要价值。肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬

31、化、肝炎、胰腺炎和肺肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺 部疾病也可有不同程度的升高；部疾病也可有不同程度的升高；吸烟者中约有吸烟者中约有33%33%的人的人CEACEA5g/L5g/L。19651965年年CEACEA发现于成人结肠癌组织中，分子量约为发现于成人结肠癌组织中，分子量约为200kD200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。参考值：血清参考值：血清CEA 5.0g/LCEA 5.0g/L2.2.CA242 CA

32、242 CA242CA242是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎总是和是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎总是和CA50CA50一起表达；一起表达；可作为胰腺癌和结肠癌较好的肿瘤标志物，其灵敏度可作为胰腺癌和结肠癌较好的肿瘤标志物，其灵敏度与与CA19-9CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9CA19-9；参考值：血清参考值：血清CA24250岁人群岁人群，FOBT 每年一次每年一次4.4.个体化靶标个体化靶标（五）（五）前列腺癌前列腺癌1.1.前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原 (PSA)参考值：血清参考值：血清 t-PSA 4.0 g/L，f-PSA

33、 25PSAPSA是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。在血清中是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。在血清中PSAPSA以两种生化形式存在以两种生化形式存在：一部分一部分(5%(5%40%)40%)是以低分子量是以低分子量(33kD)(33kD)的的 游离游离PSAPSA（f-PSAf-PSA）形式存在；）形式存在；大部分大部分(60%(60%90%)90%)是以是以PSAPSA和和11抗糜蛋白酶、抗糜蛋白酶、2-2-巨球蛋白等结合的形式存在，巨球蛋白等结合的形式存在，称复合称复合PSA(c-PSA)PSA(c-PSA)。总总PSAPSA（t-PSAt-PSA）,包括血清中包括血清中f-PSAf

34、-PSA和和c-PSAc-PSA。【注意事项注意事项】在采集病人的血标本前进行直肠指诊、前列腺按摩，在采集病人的血标本前进行直肠指诊、前列腺按摩，导尿等，将会导致血清导尿等，将会导致血清PSAPSA升高，应注意避免。升高，应注意避免。血清血清PSAPSA升高升高 前列腺癌患者升高，但大约前列腺癌患者升高，但大约25%25%患者，其患者，其PSAPSA水平正常；水平正常；而大约有而大约有50%50%的良性前列腺疾病患者的良性前列腺疾病患者PSAPSA水平增高。为增加水平增高。为增加PSAPSA对前列腺癌对前列腺癌 检测的敏感性和特异性，可使用检测的敏感性和特异性，可使用PSAPSA年龄年龄特异性

35、参考范围，特异性参考范围，PSAPSA密度、密度、PSAPSA速率、速率、f-PSA/t-PSAf-PSA/t-PSA比值比值等；等；前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病，也可前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病，也可见血清见血清PSAPSA水平升高，故当水平升高，故当PSAPSA在在4.0g/L4.0g/L10.0g/L10.0g/L的的灰区时，须进行灰区时，须进行f-PSAf-PSA和和 f-PSA/t-PSAf-PSA/t-PSA比值的测定。比值的测定。1.1.糖链抗原糖链抗原15-3(CA 15-3)CA15-3CA15-3是一种乳腺癌相关抗原，属糖蛋白，分子量超是一种乳腺癌相

36、关抗原，属糖蛋白，分子量超过过400kD400kD，可用一对单克隆抗体（，可用一对单克隆抗体（MAb115D8MAb115D8和和MAbDF3MAbDF3）进行双抗体夹心法来识别。与进行双抗体夹心法来识别。与CA15-3CA15-3同类的多态性上同类的多态性上皮粘蛋白抗原还有皮粘蛋白抗原还有MCAMCA，CA27-29CA27-29，CA549CA549等。等。参考值：血清参考值：血清CA15-328kU/LCA15-328kU/L（六）（六）乳腺癌乳腺癌 乳腺癌，但在乳腺癌的早期阳性率较低约为乳腺癌，但在乳腺癌的早期阳性率较低约为30%30%，转移性，转移性 乳腺癌阳性率可达乳腺癌阳性率可达

37、80%80%；其他恶性肿瘤，如肺癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫其他恶性肿瘤，如肺癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫 颈癌，原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率；颈癌，原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率；肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶性肿瘤疾病，阳性肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶性肿瘤疾病，阳性 率一般低于率一般低于10%10%。乳腺癌是发达国家妇女最常见的恶性肿瘤之一，据乳腺癌是发达国家妇女最常见的恶性肿瘤之一，据估计估计2007年全球有年全球有130万乳腺癌新发患者；万乳腺癌新发患者；我国近年来乳腺癌发病率高居女性恶性肿瘤的首位我国近年来乳腺癌发病率高居女性恶性肿瘤的首位 2.2.易感

38、基因易感基因 BRCA1/BRCA25%乳腺癌是由于基因突变引起的，其中肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2与乳腺癌发病的关系较为密切；BRCA1突变者40岁以前发生乳腺癌的概率高达19；BRCA1基因在不同地区和种族中的突变不尽相同；45%家族性乳腺癌和90%遗传性乳腺癌检测到BRCA1突变。新闻背景：据国外媒体报道，好莱坞红星安吉丽娜朱莉(Angelina Jolie)13日自曝已经接受预防性的双侧乳房切除术，以降低罹癌风险。朱莉在给纽约时报的文章中写道，自己之所以做手术，是因为她有基因缺陷，罹患乳癌和风险较高。3.3.个体化靶标个体化靶标ER与与PR：内分泌治疗标志物：内分泌治疗标志物HE

39、R-2与与KIT 1.1.糖链抗原糖链抗原125 (CA 125)CA125CA125是很重要的卵巢癌相关抗原，是很重要的卵巢癌相关抗原，19811981年年BastBast发现。发现。CA125CA125是一种大分子多聚糖蛋白。是一种大分子多聚糖蛋白。参考值参考值 ：血清：血清CA 125CA 125 35kU/L35kU/L（七）卵巢癌（七）卵巢癌 卵巢癌，阳性率约为卵巢癌，阳性率约为61.4%61.4%。手术和化疗有效者。手术和化疗有效者CA 125CA 125水平很快水平很快 下降，若有复发，下降，若有复发，CA 125CA 125升高可先于临床症状出现之前。升高可先于临床症状出现之前

40、。其他恶性肿瘤，如乳腺癌其他恶性肿瘤，如乳腺癌40%40%，胰腺癌，胰腺癌50%50%，胃癌，胃癌47%47%，肺癌，肺癌41.4%41.4%，结肠直肠癌结肠直肠癌34.2%34.2%，其他妇科肿瘤，其他妇科肿瘤43%43%。非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也有不同程度升高。肝硬化等疾病也有不同程度升高。妊娠早期，妊娠早期，CA 125CA 125有升高。有升高。2.2.HE4(人附睾蛋白人附睾蛋白4)HE4HE4特点：特点：在生殖系统和呼吸系统表达在生殖系统和呼吸系统表达 卵巢癌最常见升高

41、的标志物卵巢癌最常见升高的标志物 无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNAmRNA和蛋白水平表达的升高和蛋白水平表达的升高 对对 CA 125CA 125有效补充有效补充CA125CA125与与HE4HE4的联合应用将最大程度的提高敏感性的联合应用将最大程度的提高敏感性HE4的临床意义随访病例报告随访病例报告绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112 pmol/L 第8个月HE4水平达168.3 pmol/L，第8.5个月迅速升高至993 pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，

42、HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期第四节第四节 肿瘤标志物的检测与临床应用肿瘤标志物的检测与临床应用 肿瘤标志物的检测方法有 生物化学、免疫学（ELISA、化学发光法、放射免疫和免疫组化等）和分子生物学等方法（原位杂交、荧光原位杂交和 PCR等）。一、肿瘤标志物检测的影响因素一、肿瘤标志物检测的影响因素1 1、标本采集和保存、标本采集和保存2 2、药物对、药物对TMTM检测的影响检测的影响3 3、患者自身状况、患者自身状况4 4、生物学因素影响、生物学因素影响 （一）（一）分析前影响因素分析前影响因素 1.1.检测

43、方法和试剂检测方法和试剂：方法学的差异方法学的差异 试剂盒的差异试剂盒的差异 测定标准化的问题测定标准化的问题 因此，在工作中要尽量使用同一种方法，因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。（二）（二）分析中影响因素分析中影响因素 2.TM2.TM检测的干扰因素检测的干扰因素 携带污染携带污染(carry-over)“钩状效应钩状效应”（hook effect）嗜异性抗体：可导致在无抗原的情况下，出现肿瘤嗜异性抗体：可导致在无抗原的情况下，出现肿瘤 标志物浓度增高的假象。嗜异性抗体可出现在曾被标志物浓度增高的假象。嗜异性抗体

44、可出现在曾被 鼠或宠物咬过的人，以及使用过动物免疫剂（如单鼠或宠物咬过的人，以及使用过动物免疫剂（如单 克隆抗体）治疗过的人。克隆抗体）治疗过的人。参考区间参考区间 结果报告与解释结果报告与解释 （三）（三）分析后影响因素分析后影响因素 1.1.高危人群的筛查高危人群的筛查2.2.肿瘤的辅助诊断肿瘤的辅助诊断3.3.肿瘤治疗效果的评价肿瘤治疗效果的评价4.4.肿瘤复发的监测和预后判断肿瘤复发的监测和预后判断5.5.肿瘤的个体化医疗肿瘤的个体化医疗6.6.肿瘤标志物的联合检测肿瘤标志物的联合检测二、肿瘤标志物的临床应用二、肿瘤标志物的临床应用一般人群筛选一般人群筛选-有限有限 多数某些肿瘤标志物

45、的器官特异性和多数某些肿瘤标志物的器官特异性和肿瘤特异性较差，而且阳性预示值较肿瘤特异性较差，而且阳性预示值较低，因此不适宜用于对无症状个体的低，因此不适宜用于对无症状个体的筛查项目。筛查项目。对有肿瘤家族史和有症状的患者对有肿瘤家族史和有症状的患者,肿瘤的发生率肿瘤的发生率相对较高相对较高,建议作以下几种筛查建议作以下几种筛查:肝硬化患者检测肝硬化患者检测AFP 疑有胚胎细胞肿瘤检测疑有胚胎细胞肿瘤检测AFP、hCG 男性大于男性大于50岁的前列腺腺瘤患者检测岁的前列腺腺瘤患者检测PSA，FPSA 如家族性甲状腺髓样癌的亲族中患该癌症的机会比如家族性甲状腺髓样癌的亲族中患该癌症的机会比一般人

46、群高，对疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过一般人群高，对疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症患者的高危人群检测降钙素水平（这类癌症患者的高危人群检测降钙素水平（CT）有）有助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者高危人群中恶性肿瘤的早期检测高危人群中恶性肿瘤的早期检测 肝癌检测：肝癌检测：AFP、AFU 胃肠道肿瘤检测：胃肠道肿瘤检测：CA19-9，CA72-4，CA242 胚胎细胞肿瘤检测：胚胎细胞肿瘤检测：AFP、hCG 结肠直肠癌检测：结肠直肠癌检测：CEA、CA19-9 肺癌检测：肺癌检测：CYFRA 21-1，NSE，SCC 乳腺癌检测：乳腺癌检测：

47、CA15-3 卵巢癌检测：卵巢癌检测：CA125 多发性骨髓瘤检测：多发性骨髓瘤检测：B-J蛋白、蛋白、2-微球蛋白微球蛋白肿瘤标志物可用于某些肿瘤的辅助诊断肿瘤标志物可用于某些肿瘤的辅助诊断术后肿瘤标志物水平变化术后肿瘤标志物水平变化02550751001251501752002252500369121518212427术后时间（月）患者患者D患者患者C患者患者B患者患者A正常水平正常水平手术手术 化疗化疗肿瘤标志物水平动态监测动态监测治疗前测定治疗前测定1-2次次治疗后第治疗后第1次测定应在治疗后的次测定应在治疗后的2-14天内；天内；治疗后第治疗后第1年和第年和第2年，开始时每年，开始时

48、每2-3月月1次，待肿次，待肿 瘤标志物显著降低后每瘤标志物显著降低后每6月月1次；次；治疗后第治疗后第3年到第年到第5年，每年测定年，每年测定1-2次；次；治疗后第治疗后第6年起，每年测定年起，每年测定1次；次；一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物。因此，单独检测一标志物。因此，单独检测一 种肿瘤标志物，可种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的敏感性不够而出现假阴性，能会因为测定方法的敏感性不够而出现假阴性，联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性联合检测多种肿瘤标

49、志物有利于提高检出的阳性率。为此，选择一些特异性较高，可以互补的肿率。为此，选择一些特异性较高，可以互补的肿瘤标志物联合测定，对提高肿瘤的检出率是有价瘤标志物联合测定，对提高肿瘤的检出率是有价值的。常用肿瘤标志物的联合使用。值的。常用肿瘤标志物的联合使用。肿瘤标志物的联合应用肿瘤标志物的联合应用 敏感性和特异性敏感性和特异性常常是一对矛盾，提高了敏感性，降低常常是一对矛盾，提高了敏感性，降低了特异性，也就是说提高了肿瘤的检出率，同时提高了肿了特异性，也就是说提高了肿瘤的检出率，同时提高了肿瘤的假阳性率；反之，提高了特异性，降低了敏感性，即瘤的假阳性率；反之，提高了特异性，降低了敏感性，即提高了

50、肿瘤诊断的准确性，降低了肿瘤的检出率（漏诊）。提高了肿瘤诊断的准确性，降低了肿瘤的检出率（漏诊）。我们至今尚未找到一种完美的联合，值得我们在工作中去我们至今尚未找到一种完美的联合，值得我们在工作中去寻找。寻找。常用肿瘤标志物联合检测的临床应用常用肿瘤标志物联合检测的临床应用 肿瘤肿瘤 首选标志物首选标志物 补充标志物补充标志物肺癌肺癌 NSE、CYFRA21-1 CEA、TPA、SCC、ACTH、降钙素、降钙素肝癌肝癌 AFP AFU、GT、CEA、ALP乳腺癌乳腺癌 CA15-3、CA549 CEA、hCG、降钙素、铁蛋白、降钙素、铁蛋白 胃癌胃癌 CA72-4 CEA、CA19-9、CA5

51、0前列腺癌前列腺癌 PSA f-PSA、c-PSA、PAP结肠直肠癌结肠直肠癌 CEA CA19-9、CA50 胰腺癌胰腺癌 CA19-9 CA50、CEA、CA125 卵巢癌卵巢癌 CA125 CEA、hCG、CA72-4 睾丸肿瘤睾丸肿瘤 AFP、hCG宫颈癌宫颈癌 SCC CEA、CA125、TPA 膀胱癌膀胱癌 无无 TPA、CEA 骨髓瘤骨髓瘤 2-M、本周蛋白、本周蛋白 肿瘤的发生与机体的免疫功能状态，尤其是细胞免疫肿瘤的发生与机体的免疫功能状态，尤其是细胞免疫状态密切相关。肿瘤患者的免疫功能测定对了解病情、状态密切相关。肿瘤患者的免疫功能测定对了解病情、评价疗效、判断肿瘤的发展及

52、预后有重要价值。评价疗效、判断肿瘤的发展及预后有重要价值。判断机体免疫功能状态的常用指标，包括判断机体免疫功能状态的常用指标，包括T T细胞及其亚细胞及其亚群测定，群测定，T T细胞增殖试验，巨噬细胞功能测定，细胞增殖试验，巨噬细胞功能测定，NKNK细胞活细胞活性测定，性测定，T T细胞介导的细胞毒性细胞介导的细胞毒性(LMC)(LMC)测定以及血清中抗测定以及血清中抗体、补体、某些细胞因子，如体、补体、某些细胞因子，如IL-2IL-2、TNFTNF、IFNIFN等测定等测定第五节第五节 肿瘤患者免疫功能状态肿瘤患者免疫功能状态 的检测及临床应用的检测及临床应用1.什么叫肿瘤免疫和肿瘤免疫学检

53、验？什么叫肿瘤免疫和肿瘤免疫学检验？2.肿瘤抗原的定义和肿瘤抗原的分类。肿瘤抗原的定义和肿瘤抗原的分类。3.肿瘤特异性抗原和肿瘤相关性抗原。肿瘤特异性抗原和肿瘤相关性抗原。4.机体抗肿瘤的免疫学效应机制。机体抗肿瘤的免疫学效应机制。5.肿瘤标志物的定义与分类。肿瘤标志物的定义与分类。6.肿瘤标志物的临床应用。肿瘤标志物的临床应用。7.常见的肿瘤标志物的临床意义和评价。常见的肿瘤标志物的临床意义和评价。8.肿瘤标志物检测的联合应用原则和评价。肿瘤标志物检测的联合应用原则和评价。9.肿瘤标志物检测的影响因素和注意事项。肿瘤标志物检测的影响因素和注意事项。10.肿瘤患者免疫功能状态的检测包括哪些内容

54、？肿瘤患者免疫功能状态的检测包括哪些内容？思考题思考题 肿瘤抗原是指在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗肿瘤抗原是指在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。原物质。机体的抗肿瘤免疫学机制十分复杂，包括体液免疫机制和细胞免机体的抗肿瘤免疫学机制十分复杂，包括体液免疫机制和细胞免疫机制，其中细胞免疫发挥主要作用。疫机制，其中细胞免疫发挥主要作用。肿瘤标志物是肿瘤免疫学检验的重要组成部分肿瘤标志物是肿瘤免疫学检验的重要组成部分 ，在肿瘤的辅助诊，在肿瘤的辅助诊断、疗效观察和复发监测等方面有重要价值。断、疗效观察和复发监测等方面有重要价值。单一肿瘤标志物检测的灵敏度较低，选择一些敏感性好，特异性单一肿瘤标志物检测的灵敏度较低，选择一些敏感性好，特异性较高，可以互补的肿瘤标志物联合测定，可提高肿瘤的检出率。较高，可以互补的肿瘤标志物联合测定，可提高肿瘤的检出率。肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等化学发光免疫测定法等。小小 结结