肥胖发生机理假说与肥胖治疗现状

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1、肥胖发生机理假说与肥胖治疗现状2005-11-25 9:42:00来源：合理用药网频道：方忠宏(复旦大学金山医院 上海200540)【摘要】肥胖已成为世界范围内严重的健康问题，并与多种疾病有密切关系。在 美国有50%以上的成人属于肥胖或超重，而且肥胖在世界范围内的发病率在不断 增加。迄今为止，还没有以肥胖发病率或死亡率作为基本目标的系统性研究，对 已有研究的分析表明，特意减肥者(IWL)的死亡率并未下降；药物的治疗作用有 限，有些药物有严重的副作用，近期不可能有减肥特效药。有关leptin的减肥研究已受到世人的非常关注。虽然leptin的研究进一步揭示 了肥胖及其相关疾病的发生机制，但总结有关

2、leptin的研究，并不能支持leptin 成为减肥的特效药。通常的观点认为肥胖的发生机理是能量摄入与消耗不平衡，营养过剩所致。其实， 维持能量平衡的机理非常复杂，受多种因素的影响；肥胖是人体代谢状态的严重 紊乱，肥胖与现代人类多种疾病的密切相关性提示了这一点。现代生活环境中的 多种因素造成了人体的“不良营养状态”，破坏了能量平衡机制，改变了能量摄入 规律，使人体代谢机能失调，不应是简单的能量摄入大于支出。作为肥胖发生机理假说，作者认为：人体发生肥胖后依然存在着营养不足，缺乏 人体必需的微量营养物质，如已知或未知的微量元素、维生素及一些对人体生命 活动产生活化、传递生命信息的少量活性物质，在此

3、将其命名为“微量营养素”。 微量营养素不足及正常人体不需要的成分存在于人体内称为“不良营养状态”。因 为前提是人体缺乏必需的微量营养素，人体肥胖后，微量营养素的浓度更低，在 这种情形下，人体中枢系统就发出摄食信息，以改善营养，因为食物源中的微量 营养素含量低下，摄食增加又加重肥胖，使微量营养素浓度降低，中枢就再次发 出摄食信息，这样的恶性前馈(worsening feedforward)弓|起肥胖。“不良营养状 态”与人类目前的食物源的微量营养素缺乏有密切关系，高产及快速育肥技术使 动物能量摄入大于消耗的作用可通过食物链作用于人体，这就是说能量平衡机制 的破坏早已在人类的食物链上存在了，人体肥

4、胖实际上是食物链上肥胖效应的积 累，肥胖者体内的抗Leptin及较高的血浓度给出这样的提示。中医以天人合一的基本理论为指导，发展了一整套的药食同源的学术理论与经 验，很多中药成分具有治疗与营养兼备的优势，一些有益成分，如槲皮素就是人 体必需的微量营养素之一，因此中医药在治疗肥胖上有很大潜力可发挥。【关键词】肥胖；治疗;leptin;假说Hypothesis of Obesity Mechanism and Status of Obesity TreatmentsFang Zhonghong (Jinshan Hospital, Fudan University， Shanghai 200540

5、)Abstract: Obesity has become serious health issue globally, which is closely related to many modern diseases. In the US, more than half American adults are overweight or obese, and morbidity of obesity is increasing over the world. Up-to-date, the effects of obesity treatments are limited. No studi

6、es of obesity treatments using the primary outcomes of morbidity or mortality can be found. The analyzing of the existing studies indicates that intentional weight loss (IWL) do not decrease mortality rate. Some drugs for obesity have serious side-effects, and there will be no potential drugs within

7、 the near future in obesity therapy.The research of leptin on obesity is paid great attention, by which the mechanism of obesity and of related diseases are disclosed further. However leptin has not been proved to be a potential drug on obesity therapy.The mechanism of obesity is generally regarded

8、as more energy intake than energy expenditure, the so-called over-nutrition. Actually the maintaining of the energy balance is complicated, which is influenced by many factors. Obesity is the confusion of human metabolism. The close relationship between obesity and many kinds of modern diseases sugg

9、ests this. The destruction of energy-balance mechanism is due to many modern life factors that cause unwell nutrient condition5 and change the principle of food intake. So obesity is not simple rule of more energy intake than energy expenditure.The hypothesis is nutrient-deficiency exists in obese p

10、eople, that is called micronutrients- deficiency5the known or unknown micro-elements, vitamins, and some small amount of active substances relating to human life activation and to information sending. Micronutrients- deficiency5 and some unessential substances exist within human body are called unwe

11、ll nutrient condition. Because the presumption is that the body is short of micronutrients, and the concentration of micronutrients is lower when human body becomes obese, the central nervous system(CNS) set out information to take food to improve nutrition. As the energy intake more, the body becom

12、es heavier, and the concentration of micronutrients becomes lower because of low concentration of micronutrients in food source. Again CNS sends out signal to take more food, and the body heavier. Therefore, worsening feedforward exists and obesity becomes real. Unwell nutrient condition5 is closely

13、 related with human food source. High productivity and fast-growth methods in feeding, make animals weight grow faster because of more energy intake than energy expenditure, such an effect can be accumulated to human body by food chain初the destructions of energy-balance mechanism have already existe

14、d in animal body as food, the human obesity is also a accumulation from the food chain. The resistance of Leptin and its higher concentration in blood in obese people suggest this.By the theory of Mans oneness with the universe in Traditional Chinese Medicine (TCM), a systematic academic theory and

15、experience of herbs as well as food, are well developed. Some effective ingredients of herbs have advantage of both therapy and nutrition, for instance, quercetin is one of the essential micronutrients for human. So TCM must has a potential in obesity treatments.【Key words obesity; treatment; leptin

16、; hypothesis肥胖是一个极有现实意义的热门话题，肥胖已成为世界范围内严肃的健康问题， 目前对肥胖的研究已渗透了生物、生化、生理、卫生、药学及临床多个学科。目 前在美国有几乎一半的女性和三分之一的男性在努力减肥。各种减肥方法被广泛 宣传。数种药品、非处方产品和各种各样的饮食调节方法被广泛兜售，作为成功 控制体重的希望，但多数未被证实1。美国人每年花费数亿美元用于减肥或减 肥服务，希望尽快消除多余体重。关于肥胖的任何科学发现都很快成为媒介热点。 虽然公众对肥胖具有高度警觉性，但是肥胖的流行在显著增加。统计资料表明， 25岁以上的美国成人中有63%的男性和55%的女性是肥胖或超重，在过去的

17、30 年中这一数字增加了 25%2,3；美国6个州18岁以上成人肥胖发病率从1991 年的12.0%上升为1998年的17.9%，增加最多的是1829岁的青年人，从7.1% 上升为12.1%4。对英国411岁儿童进行的调查统计表明，从1984到1994 年超重或肥胖的发生率为：英格兰男孩从5.4%增至0 9.0%，女孩从9.3%增到 13.5%；苏格兰男孩从6.4%至10.0%，女孩从10.4%至15.8%5。超重和肥胖 在中国成人的发病率为24.4%和 3.0%，在上海20岁以上的人群中为29.3%和4.5%6,上海小学生中肥胖率为7%10%7。自从1992年以来，中国肥胖发 病的年增长率为

18、22%25% (2002.1.10.中央电视3台报道)。1肥胖的定义 肥胖是一种慢性的持续状态，以身体脂肪过多为特点，通常是由 体重指数(BMI) weight (kg)/height(m2)来定义，BMI30 是肥胖，BMI=2529.9 为超重2。早在1948年，肥胖就被定义为一种疾病，直到1980才引起医学界 的重视。由于肥胖与许多疾病有密切关系，在世界范围内的发病率很高，又在不 断增加，对肥胖的清楚了解，有助于与肥胖相关疾病的认识和治疗。肥胖是现代 人类多种慢性疾病的危险因素，包括2型糖尿病，胆道疾病，异常脂质血症，抗 胰岛素作用，睡眠窒息，呼吸困难，无休止的焦虑，冠心病，高血压，骨关

19、节炎， 各种癌症，生殖激素异常，多囊卵巢综合症等2。2肥胖发生的机理普遍的观点认为：肥胖的发生是因为能量摄入大于能量消耗 导致脂肪在人体内的堆积，即所谓的营养过剩是肥胖发生的原因。多数的观点把 肥胖归于高脂肪和高碳水化合物摄入量过大。因此在肥胖治疗上都是着重于限制 饮食的摄入，如各种各样的食欲抑制剂及抑制脂肪类物质吸收的药物等被广泛使 用。3常用的肥胖治疗方法3.1药物治疗3.1.1化学药物治疗目前认为较有效的药是西布曲明(sibutramine)，奥利司他(orlistat) 8。西布 曲明抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取而致厌食;奥利司他可阻断胰腺脂酶的 作用而抑制脂肪的吸收。西布曲明在

20、与低热量饮食、行为调节和体力活动结合时， 具有较好的减肥效果。一组参加人数多达1024人，为期24周的研究结果如下， 实验组每日服药15mg，体重平均减轻为5.3kg，对照组为0.9kg；体重减轻5% 的百分率分别为53%和13%，在停止治疗6周内体重增加减轻部分的25%9。 GA Bray等人对西布曲明进行剂量与体重减轻的相关性研究。7个临床中心共筛 选了 1463名肥胖病人，其中1047人随机分组，每日所用剂量分别为：安慰剂， 1，5，10，15，20，30mg，完成研究的人数为683名，采用标准计划的饮食， 体力活动及改变的生活方式，为期24周。结果表明体重减轻与剂量相关，与对 照组相比

21、，都有显著性差异(PV0.05)，24周后体减轻分别是：安慰剂、1、5、 10、15、20、30mg； 1.2%、2.7%、3.9%、6.1%、7.4%、8.8%、9.4%10。但关 于西曲明的短期和长期的安全性还缺少足够的证据，常见副作用是头痛、口干、 厌食、便秘、失眠、咽炎，平均血压升高1-3 mm田，心跳每分钟增加4-5次, 血压升高是常见停止用药的原因9, 10。对5个试验的统计分析表明，奥利司他与低热量饮食(40)。严重肥胖者在美国 约有120万人，病人遭受肥胖本身及医学、心理、社会、经济等因素的困扰，还 有可能失业、高额保险费用。严重肥胖者通过饮食和行为调节治疗无效。目前认 为较好

22、的是手术疗法，即通过腹腔镜放置可调节的硅酮树脂环(LASGB)，所适用 的对象是BMI 40，年龄一般在1850岁之间，肥胖稳定期满5年，饮食或药 物治疗无效满一年，了解手术操作并具有依从性，不嗜酒，无药物依赖性，能接 受手术风险及该手术的规定饮食。但该手术有严重的不适和不良反应。DeMaria 等人对该手术进行了为期4年的减肥效果评价：在36名接受此手术的肥胖症患 者中，15名因为疗效不理想、环泄漏及环滑动将手术环取出。在剩余的21人中 8名2年后因疗效不理想不再接受治疗，6例2年内体重无变化不再治疗，只有 4人体质指数降到35以下或减去了 50%的多余体重。该手术的并发症有食管扩 张、环泄

23、漏、感染、侵蚀、环滑动，在非裔美国人中体重减轻不理想常见25。 从总体讲目前手术治疗的研究资料较少。4肥胖治疗现状分析 目前的肥胖治疗多集中于抑制食欲，或抑制脂类物质的吸收上，但这可引起人体 有益成分的摄入不足，营养状态的恶化，如抑制脂肪的吸收也会导致脂溶性营养 物质一脂溶性维生素等的缺乏，从而会引起许多不良后果，人为补充，除了剂量 及活性成分的有效性外，还会产生药物的不良反应，并且抑制了胰腺脂酶的活性， 即使补充脂溶性维生素也难以吸收。正因为如此，国际上的许多学者都对目前的 药物治疗提出质疑。从目前各种治疗方案来看，各种研究方案都缺乏对肥胖治疗 的系统性评估，以低能量饮食等作为研究的基础条件

24、，没有以根本的发病率或死 亡率作为研究结果，取而代之的是以平均体重短时减轻的kg数或减轻原体重的 5%的人数多少9，目前还没有能使发病率或死亡率发生根本性改变的中枢性药 物8。从研究较多的化学药物治疗来看，停止治疗后，体重又会增加，长时间 用药治疗的效果不够肯定，当药物大量使用时常出现严重不良反应。因此，Hirsch 在分析了目前肥胖的药物治疗后，认为近期不可能出现为大众接受的不良反应少 的特效减肥药8；英国Glasgow大学Lean教授曾指出26，医生在肥胖领域的 研究策略不可信，这些策略来自于对用首类药物，如苯丙胺类处理肥胖的一知半 解。脂肪在生理学上作为人体的能量贮备之用，正常人体的能量

25、贮存在一个固定水平, 就是说人体的能量摄入和消耗处于一种平衡状态。通过分析人体维持能量贮存在 一个固定水平的系统，发现此系统复杂精妙，人体内存在许多反馈机制，使人体 处于一种平衡状态，中枢在能量不足时发出摄食信号，当能量饱和时则发出终止 能量摄入的信号。所以肥胖的形成意味着这一平衡的破坏，在人体能量过剩时中 枢还在发出摄食信息，因此肥胖不是简单的能量摄入大于消耗，即并非所谓的营 养过剩，而是人体代谢的生化机制的严重紊乱，表明人体自身的能量平衡机制已 遭受破坏。肥胖的发生及消除必会伴有复杂生理生化机制的相应改变。当许多研究结果显示出治疗肥胖的希望时，肥胖发病机理也显得越来越复杂。肥 胖虽与许多疾

26、病密切相关，但肥胖不是病因，而应是多种因素共同作用的结果， 对肥胖的清楚认识有助于相关疾病的治疗。肥胖的起病原因及发病机理究竟如何 呢？为什么有很多疾病与肥胖伴随发生？为什么leptin作为人体能量贮存信号失 去了能量的平衡作用呢！肥胖在世界范围内如此高的及不断增高的发病率必定有 一个物质基础。一个好的理论观点就是能够涵盖已有的研究成果，能解释现在肥 胖面临的所有问题。在此作者提出肥胖发病机理假说。5肥胖发生机理假说能量摄入大于消耗导致肥胖是一种现象，严格说是一个结果，对这种结果的发生 原因用假说在此加以解释。假说认为：肥胖发生是由于人体缺乏一些必需的微量营养物质一命名为“微量营养素”，包括

27、已知和未知的微量元素、维生素及一些对生命活动产生活化、传递生命信息的少 量活性物质。这些微量营养素可以是外源的，也可以是在外源基础上通过人体的 生理生化机制合成的。而微量营养素不足及正常人体不需要的成分存在于体内称 为“不良营养状态”。因为“不良营养状态”，人体中枢发出摄食指令，以改善营养 状况。然而由于微量营养素在食物源上的浓度较低，摄食虽增加，微量营养素在 体内浓度并未增加，随体重增加其有效浓度反而降低。这样中枢继续发出摄食信 号，构成了恶性前馈(worsening feedforward)，导致肥胖的发生；另一方面， 由于缺乏“微量营养素”，人体对贮存能量(如脂肪)的利用能力下降。这应是

28、肥 胖者很少有人能通过主动节食达到减肥，体重超标者还贪吃，以及肥胖者发生诸 多相关疾病的原因。为什么会发生“不良营养状态”呢？这就关系到生物一医学一社会问题。作为生产 力发展的标志就是食物能在单位时间内或单位面积内产量越高越好。通过化学肥 料、试剂、杂交技术使粮食产量大幅度提高，通过高效饲料、药物及基因工程等 手段可使作为人类食物源的动物如鸡、鸭、牛、羊、猪、鱼、虾等的能量摄入大 于消耗，从而达到短时间内快速育肥，产量增加，产值大大增加。人类曾注意到 六六六、DDT等通过食物链积累到人体内时就禁止其生产使用，今天的肥胖流 行极可能是人类食物链的“肥胖效应”的积累，食源上的化学成分及相关成分到了

29、 人体内可同样会产生使人体能量摄入大于消耗的效果。肥胖者产生的抗leptin作 用及其高的血浓度提示了这样信息。当今人类的农业生产在追求高产，人类饲养 的动物性食物从海洋到陆地都在想方设法进行快速育肥及增产。这样的食物不可 能含有与自然条件下低产量时等量的微量营养素，而且一些化学成分随着食物链 进入人体后，会产生一系列的生化效应，影响到人体内一些生命活性物质的生成 及正常人体的代谢活动，破坏人体的能量平衡机制，使能量摄入大于消耗。人类 的动物性食源经历了“天然-家养-快速育肥”三步，今天人类自身体重也与之相 适应的增加，应是生命进化过程中的物质环境改变所致。也许与人人含有癌基因 一样，人人都有

30、可变为肥胖的遗传基础，今天的物质条件提供了肥胖基因表达的 时空效应。人类在漫长的进化过程中，其生理机能与自然环境条件相适应。在野生动物世界 里，我们看到猎狗追逐野兔，狮子捕食麋鹿，猿猴在树上攀来跳去采食野果的情 景，其食物是如此来之不易。在自然选择的条件下，动物的食物来自广袤的大自 然，在寻食过程中，自身代谢也得到改善，将体内多余无效的成分代谢分解，在 这样条件下食物的营养成分均衡，含有有害或无益的成分较少。今天人类的情形 改变了，地球上人口剧增，基因工程、药物、试剂不断用于开发高产食物。条件 改变，食物的营养成分也随之改变，如野山人参与人工种植品的营养价值不一样， 不同产地的同一种中药材的有

31、效成分有明显差异，研究表明27，丹参市场品种 丹参酮IIA百分含量为0.62%,而拟野生环境栽培的品种丹参酮II A3.23%。然而 人类的生理机能与生命世界缓慢演化的物质环境相适应，不能快速适应这种急剧 变化的物质环境，而今日的生物基因技术使人类生存的物质环境更变加快，从而 引发人类产生肥胖及其相关疾病。近几十年来欧美等国的肥胖发病率迅速增加， 与其20世纪6070年代以来开发的高产农畜牧业技术应用产生的略显滞后的生 物效应相一致。在此基础上解释运动等与肥胖的关系，多数是认为现代人类各种舒适条件或懒惰 造成肥胖。劳动强度降低，运动减少能诱发肥胖，但更可能的是人的懒惰来自内 因，如2型糖尿病患

32、者有抗胰岛素作用，胰岛素对葡萄糖不敏感，说明葡萄糖被 人体可利用度降低。先是微量营养素不足使人体乏力，产生懒惰，而后懒惰与肥 胖就构成了相互促进。这可以解释为什么众人对肥胖保持高度警觉，还有很多的 肥胖者及不断增高的肥胖发病率，为什么体重超标者不能坚持运动。尽管运动和 健身活动有益，最近的统计数据表明，40%的美国人懒动，即休闲时不能坚持进 行锻炼、体育活动和体力劳动1。6有希望的治疗方法显然肥胖是一个生物一医学一社会问题，对于肥胖应从多个方面进行预防治疗， 在爱护生态资源的同时，心理采取主动，选取适当饮食和保健运动，以避免不良 后果的发生。Koplan和Dietx令人深信的建议：国家和以社区

33、为基础的公共卫生 的战略措施，即在大众水平上的预防肥胖是必需的1。对于肥胖治疗，饮食和行为调节一直发挥着重要作用o Robinson在1996.91997.4 间对198名3-4年级的小学生进行分组对照研究，结果表明减少儿童看电视、录 像的时间，能显著降低BMI28。Ludwig等人对美国5个地方的2909名18 30岁健康人进行为期10年的研究表明29，高纤维饮食可降低血胰岛素水平， 高纤维饮食与心血管的危险因素一过高体重、向心性肥胖、血压升高、高甘油三 酯血症、低HDL-C和高LDL-C、高血纤维蛋白原成负相关。饮食和行为调节需 要长期坚持下去才能发挥作用，在体育锻练48小时后leptin

34、水平有显著变化， 这些都有积极意义。除了这些正面的作用，没有不良反应，因此饮食和行为调节 作为肥胖的预防治疗值得推荐，并坚持下去。中医药在“天人合一”的理论原则指导下，发展了整套的治病理论。因为中医药倾 向于遵从自然的生理，选用自然疗法，具有药食同源的特点，很多来自于大自然 的药材具有多种营养及药用成分，许多天然中药材都有宝贵的营养及药用价值， 具有调整人体不良营养状态的潜能，如槲皮素具有多方面的营养与治疗作用 30，应是人体必需的微量营养素之一。每味中药都是一个复方，因此中医是一 种自然医学，也是一种生态医学，从而有助于解决肥胖这一“生物-医学-社会”问 题。中医理论指导下中药复方容易达到治

35、病与营养兼备的优点，通过改善人体的 营养状态，提高人体生命活动的动力，及提高对已贮存能源的可利用度，因此从 肥胖发生机理假说来讲，中药在治疗肥胖方面具有一定优势。但中医药的一些研 究需要进一步增加系统性、严密性，中药材也面临着生态破坏及增产技术的污染。 中医药对治疗肥胖的进一步研究，可充分发挥中医药的潜力，并促进中医药学科 的发展。另外，中西药结合治疗也应有一定的潜力，在服用化学药物的同时，在服用适当 的中药，一方面用于减轻其反良反应，另一方面改善人体的营养状态。这方面的 研究有待于开展。肥胖不是简单的营养过剩，而是营养状态不良。肥胖是当今社会的医药卫生难题， 尽管人类要征服肥胖还有很长的路，

36、但研究有重要意义，比如肥胖者的高Leptin 水平可能有助于解释高血压、糖尿病、骨关节炎等的发病原因，从而有助于解决 相关健康问题，有助于推动我国医药科学的发展。在现有媒介文化中，普遍追求苗条，宣传刻意塑造出来（如刻意厌食）的模特， 与人类现实相背，不利于大众健康。Calle等人对1百万美国人跟踪14年对BMI 与死亡率的调查统计表明，BMI在22.024.9内死亡率最低31；对已有研究的 结果的分析表明，特意减肥者的死亡率没有降低32。严重的滥用和误用药物很 值得引起注意。没有关于该系统如何运转的全部知识，得到更多的是危害，而不 是益处。治疗必须面向众人，适合于日常生活。而作为生物一医学一社

37、会问题是 营造一种健康的文化氛围，以健康的心理、适当的饮食及培养各种良好的生活习 惯，尽可能减少肥胖的发生，必要时在卫生专业人员的指导下进行合理的保健治 疗，从而保证得到体重减轻的益处，而不是害处。（致谢：复旦大学金山医院院长蔡则骥教授审阅本文，并提出修改意见，在此深 表感谢！）参考文献1 Fontanarosa PB. Patients, Physicians, and Weight ControlJ. JAMA, 1999,282（16）:1581-2.2 Must A, Spadano J, Field AE, et al. The disease burden associated w

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