医学免疫学课件：5 第五次 细胞因子

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1、细细 胞胞 因因 子子 Cytokine（p49）概述概述 概念：概念：研究历史：研究历史：来源：正常细胞、癌细胞、基因工程来源：正常细胞、癌细胞、基因工程细胞因子研究历史细胞因子研究历史淋巴因子IFNIL-2IL命名IFN克隆成功LI-1IL3/4/16命名细胞因子19571968197219741975197619791981/2198519861988TNFsIL-2RIL-8IFNa2a/b上市199219941995199619972000200220032004200520072012趋化因子IL-15/TPO细胞因子信号转导抑制蛋白CISIL-17CXCR4/CCR5-HIVIL

2、-18IL-19IL-20/21/22IL-23/24/25/26/27IL-28/29/IL-30/31IL-32-IL38细胞因子的分类细胞因子的分类1 1、白细胞介素、白细胞介素(Interleukin,IL)(Interleukin,IL)2 2、集落刺激因子、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)(Colony-Stimulating Factor,CSF)3 3、干扰素、干扰素(Interferon,IFN)(Interferon,IFN)4 4、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(Tumor-Necrosis Factor,TNF)(Tumor-Nec

3、rosis Factor,TNF)5 5、趋化因子、趋化因子(Chemokine,CK)(Chemokine,CK)6 6、生长因子、生长因子(Growth Factor,GF)(Growth Factor,GF)1.1.白细胞介素白细胞介素(Interleukin,IL)(Interleukin,IL)1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上命名的，将由白细胞产生的又在白细胞之间发挥作用的细胞因子统一命名为白细胞介素，正式命名的有IL-1-IL-38。Interleukin 来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。白细胞介素的分类IL-1 家族：家族：IL-

4、1/、1Ra、18、33IL-2 家族：家族：IL-2、4、7、9、15、21(共用共用受体链受体链)IL-6 家族家族IL-6、11、27、30、31(共用共用gp130受体链受体链)IL-10 家族家族IL-10、19、20、22、24、26、28A/B、29(结构相似结构相似)IL-12 家族家族 IL-12、23、27、35、37(均为异源二聚体结构均为异源二聚体结构)IL-17家族：家族：IL-17A、B、C、D、E和和F集落刺激因子集落刺激因子 IL-3 、1、5、6、11IL-8（趋化因子）（趋化因子）其它其它IL：IL-13、14、16、32、34 IL-2 IL-219761

5、976发现发现,1979,1979年命名年命名,1983,1983年从年从ConAConA刺激的刺激的JurkatJurkat白血病白血病T T细胞中克隆成功细胞中克隆成功19791979年统一命名为白细胞介素年统一命名为白细胞介素2 2（interleukin 2interleukin 2，IL-2IL-2）,IL-2IL-2含有含有133aa133aa，分子量为，分子量为15.5kDa15.5kDa N N端有糖基化修饰端有糖基化修饰 三个半胱氨酸：三个半胱氨酸：5858、105105、125125位位IL-2主要产生细胞：主要产生细胞：主要由活化主要由活化CD4CD4+Th1Th1分泌分

6、泌,CD8,CD8+T T和和NKNK也能产生也能产生T T细胞肿瘤细胞系细胞肿瘤细胞系:如人如人JurkatJurkat和小鼠和小鼠EL-4EL-4T T淋巴细胞杂交瘤等淋巴细胞杂交瘤等IL-2受体：受体：CD25()；CDl22()；CDl32(c)IL-2别名 BF (blastogenic factor);EDF(eosinophil differentiation factor);KHF(killer cell helper factor);LMF(lymphocyte mitogenic factor);LCM factor(lymphocyte-conditioned mediu

7、m factor)LPF (lymphocyte proliferation factor);MAF-C I(macrophage-activating factor for cytotoxicity I);PFC-EA(plaque forming cell enhancing factor);SCIF(secondary cytotoxic T-cell inducing factor);TCGF(T-cell growth factor);TCPA(T colony-promoting activity);TDF (thymocyte differentiation factor);TM

8、F (thymocyte mitogenic factor);TMF (T-cell maturation factor);TMF (T-cell mitogenic factor);TRF-3(T-cell replacing factor-3);TSF (thymocyte stimulating factor).Costimulator;IL-2主要生物学活性主要生物学活性IL-2IL-2对对T T细胞的作用细胞的作用2.2.集落刺激因子集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)(Colony-Stimulating Factor,CSF)能够刺激多能造血

9、干细胞和不同发育阶段的造血祖细胞增殖能够刺激多能造血干细胞和不同发育阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。根据刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞有不同的命名根据刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞有不同的命名造血干细胞HSC髓样干细胞淋巴样干细胞血小板单核巨噬细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞T细胞B细胞中性粒细胞红细胞NK细胞SCF/EPOTPOG-CSFM-CSFIL-3/IL-5IL-3/IL-4IL-7/IL-3IL-7/IL-11IL-12/IL-15SCFG-CSF(粒细胞集落刺激因子)19831

10、983年命名年命名,1986,1986年克隆成功年克隆成功.人人G-CSFG-CSF基因位于基因位于1717号染色体号染色体,人类有两种不同的人类有两种不同的G-CSF DNA,G-CSF DNA,分别编码含分别编码含207207和和204204个个蛋白，有蛋白，有5 5个半胱氨酸个半胱氨酸36=42,64=74,1736=42,64=74,17游离。游离。来源来源 多种细胞可产生多种细胞可产生内毒素、内毒素、TNF-TNF-、IL-1IL-1、IFN-IFN-活化单核活化单核/巨噬细巨噬细胞可产生，胞可产生，刺激成纤维、内皮细胞也可产生，刺激成纤维、内皮细胞也可产生，某些肿瘤细胞可产生某些肿

11、瘤细胞可产生 生物学活性：生物学活性：主要作用于中性粒细胞谱系造血细胞的增殖、分化和活化。主要作用于中性粒细胞谱系造血细胞的增殖、分化和活化。对人粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等有趋对人粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等有趋化作用。化作用。临床应用：临床应用：粒细胞减少症粒细胞减少症 肿瘤化疗引起血细胞减少症肿瘤化疗引起血细胞减少症 贫血和骨髓发育异常综合症贫血和骨髓发育异常综合症 3.3.干扰素干扰素 (Interferon,IFN)(Interferon,IFN)具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。1957年从病毒感染细胞培养中分离到一种生物活性物质，因它可以干扰其它病

12、毒的复制而被命名为干扰素。干扰素的命名干扰素的命名 根据来源及对酸的耐受程度，将干扰素分成根据来源及对酸的耐受程度，将干扰素分成I I 和和 IIII型；型；I I型型(IFN-(IFN-，IFN-)IFN-)耐酸，耐酸，pH2pH2活性稳定，其中白细胞产生的称白细活性稳定，其中白细胞产生的称白细胞干扰素，成纤维细胞产生的称成纤维干扰素；胞干扰素，成纤维细胞产生的称成纤维干扰素；IIII型型(IFN-)(IFN-)不耐酸，是抗原或有丝分裂原刺激不耐酸，是抗原或有丝分裂原刺激PBMCPBMC产生又叫免疫干产生又叫免疫干扰素；扰素；后又将其称为后又将其称为IFN-IFN-，IFN-IFN-，IFN

13、-IFN-；IFN-IFN-是异质性的，包括是异质性的，包括1414个亚型，编码基因成串排列在个亚型，编码基因成串排列在9p239p23，产物高度同源。，产物高度同源。10 12 g干扰素能在培养组织中保护一百万个细胞免受一千万个病毒颗粒的感染4.4.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)19751975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，该因子对多种肿瘤细胞系具有细胞毒作用，而且在多种动该因子对多种肿瘤细胞系具有细胞毒作用，而且在多种动物模型中可引起肿瘤坏死，将其命名为肿瘤坏死因子物模型中可引起肿瘤坏死，将其

14、命名为肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis FactorTumor Necrosis Factor，TNFTNF）。）。1984TNF1984TNF 的的cDNAcDNA克隆克隆成功成功，后来相继克隆了该家族的，后来相继克隆了该家族的多个成员，构成了多个成员，构成了TNFTNF超家族细胞因子。超家族细胞因子。TNF超家族特征 绝大多数成员为绝大多数成员为IIII型膜蛋白；在特异性金属蛋白酶作用型膜蛋白；在特异性金属蛋白酶作用下，形成可溶形式下，形成可溶形式 活性形式多为同源三聚体；活性形式多为同源三聚体；TNFTNF超家族超家族包括包括TNFTNF,TRAIL,FASL,TRAIL,FA

15、SL等；此外，尚有一等；此外，尚有一批与批与TNFTNF 序列同源，但缺乏诱导凋亡活性的序列同源，但缺乏诱导凋亡活性的TNFTNF家族成员。家族成员。TNF-:TNF-:巨噬细胞产生；巨噬细胞产生；TNF-:TNF-:又称为淋巴毒素又称为淋巴毒素(lymphotoxin-(lymphotoxin-，LT-LT-），），主要由主要由活化活化T T细胞产生；细胞产生；TNF-TNF-和和TNF-TNF-共用受体，功能相似。共用受体，功能相似。骨 髓MjT 细胞B 细胞巨噬细胞中性粒细胞IL-2 IL-4 g-IFNTNF-上调细胞因子产生水平（IL-2，IL-4，g-IFN，CSF）上调 IL-2

16、 受体的表达诱导分化 上调抗体 产生数量上调前列腺素产生水平 上调细胞因子产生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF 上调造血功能TNF-对 淋 巴 组 织 的 作 用TNF-炎性因子：引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克炎性因子：引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克、诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡L-选择素选择素SLex整合素整合素ICAM-1粘附粘附内皮细胞内皮细胞炎症炎症趋化趋化因子因子 5.趋化因子趋化因子(Chemokine，CK)趋化运动是指趋化运动是指细胞向高浓度细胞向高浓度刺激物方向的刺激物方向的定向运动。定向运动

17、。根据蛋白质一级结构进行分类：根据蛋白质一级结构进行分类：CXC,CC,C,CX3CCXC,CC,C,CX3C亚家族亚家族CK及及CKR生物学功能：生物学功能：CXCCCSDF-1GROIL-8IP-10 PF4 MigMIP-1 MCP-4TECKEotaxin调调 节节 造造 血血促进血管生成促进血管生成抑制血管生成抑制血管生成参与器参与器官发生官发生CCR9T淋巴细胞性白血淋巴细胞性白血病病CD4+T细胞细胞抗凋亡抗凋亡促进肿瘤细胞恶促进肿瘤细胞恶性增殖；性增殖；结果：结果：CXCR5正常正常T细胞细胞促进凋亡促进凋亡参与免疫细胞更参与免疫细胞更新；新；作用：作用：CK及及CKR与与T细

18、胞：细胞：6.6.生长因子生长因子(Growth factor)(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子，具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子，如如TGF-TGF-、FGFFGF、EGFEGF、VEGFVEGF、NGFNGF、PDGFPDGF等。等。VEGF-AisoformsVEGF-AisoformsVEGF121,VEGF165,VEGF121,VEGF165,VEGF189,VEGF206VEGF189,VEGF206，VEGF145 VEGF145，VEGF183VEGF183 VEGF-BVEGF-B；VEGF-CVEGF-C；VEGF-DVEGF-D

19、。VEGFR1VEGFR1、VEGFR2 VEGFR2、VEGFR3VEGFR3血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)细胞因子受体细胞因子受体细胞因子发挥生物学功能是通过与细胞因子发挥生物学功能是通过与靶细胞膜表面的受体结合并将信号靶细胞膜表面的受体结合并将信号传递到细胞内部。因此，了解细胞传递到细胞内部。因此，了解细胞因子受体的结构和功能对于深入研因子受体的结构和功能对于深入研究细胞因子的生物学功能是必不可究细胞因子的生物学功能是必不可少的少的。从细胞因子结合受体开始，到从细胞因子结合受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相

20、互作用，这样的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转的作用过程称为细胞因子的信号转导。导。1.1.造血细胞因子受体超家族（造血细胞因子受体超家族（I I类）类）结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子膜外区序列结构相似于膜外区序列结构相似于EpoR,EpoR,即膜外即膜外N N端含端含4 4个高度保守个高度保守Cys,Cys,近膜侧含近膜侧含1 1个个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS

21、)Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序的基序D2002.IFN2.IFN受体家族受体家族(II(II类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族)结构特征：两条肽链组成，胞外区结构特征：两条肽链组成，胞外区Fn3Fn3样结构域由样结构域由200200个氨基酸残个氨基酸残基组成，也称基组成，也称D200D200，并含有，并含有4 4个不连续的半胱氨酸，包括个不连续的半胱氨酸，包括IFNIFN和和IL-10IL-10受体受体7个aa22个aaIL-10TNF TNF CD40LNerve growth factor(NGF)FASL3.TNFR3.TNFR超家族超家族 主要包括：主要

22、包括：TNFTNF、FasFas、CD40CD40、神经生长因子受、神经生长因子受体体等等 结构特征：结构特征：这类受体富含半胱氨酸，在与细胞因子结合这类受体富含半胱氨酸，在与细胞因子结合后三聚体化。胞外区有后三聚体化。胞外区有3-53-5个由个由4040个氨基酸残基个氨基酸残基组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有4-64-6个个保守的半胱氨酸；形成保守的半胱氨酸；形成“配体结合区域。配体结合区域。TNFR ITNFR I（P55P55，CD120aCD120a）：胞内同源序列即）：胞内同源序列即“死死亡结构域亡结构域”TNFR IITNFR II（P75P

23、75，CD120bCD120b）不含死亡结构域）不含死亡结构域 4.趋化因子受体趋化因子受体（GPCRs，G-protein coupled receptors）属于属于7次跨膜受体超家族，胞内环状结构与次跨膜受体超家族，胞内环状结构与Gi/Go蛋白偶联蛋白偶联胞外胞外细胞膜细胞膜 细胞质细胞质COOHNH2G 蛋白蛋白 CKRCKR分类分类1 1、根据结合配体的不同，分为、根据结合配体的不同，分为CXCRCXCR，CCRCCR，XCR,CX3CRXCR,CX3CR；2 2、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、杂合、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、杂合性受体（性受体（DAR

24、CDARC：DuffyDuffy血型抗原，红细胞趋化因子受体）、血型抗原，红细胞趋化因子受体）、孤儿受体、病毒受体等。孤儿受体、病毒受体等。CC类趋化因子类趋化因子CC类趋化因子类趋化因子前两个前两个 Cys相邻排列相邻排列大部分染色体定位于大部分染色体定位于17q11.2 嗜酸性粒嗜酸性粒 细胞细胞嗜碱性粒细嗜碱性粒细胞胞 单核单核/巨噬巨噬 细胞细胞淋巴细胞淋巴细胞CCL2/MCP-1CCL3/MIP-1CCL5/RANTESCCL11/EotaxinCXC类趋化类趋化因子因子前两个前两个Cys之间含有之间含有一个其他的残基一个其他的残基 染色体主要定位于染色体主要定位于4q12-q13或

25、或4q21.21 CXCL8/IL-8CXCL4/PF4CXCL1/GROCXCL10/IP-10ELR-CXC non-ELR-CXC ELR?血管生长因子，直接血管生长因子，直接作用于内皮细胞促进作用于内皮细胞促进血管生成。血管生成。抑制血管生长的因子抑制血管生长的因子,能能抑制抑制ELR-CXC诱导的内诱导的内皮细胞趋化。皮细胞趋化。淋巴细胞淋巴细胞内皮细胞内皮细胞中性粒细胞中性粒细胞C类趋化因子 CX3C 类趋化因子 N端前两个半胱氨酸之间含端前两个半胱氨酸之间含有其他有其他3个氨基酸残基个氨基酸残基 染色体主要定位于染色体主要定位于16q13 T淋巴细胞淋巴细胞单核细胞单核细胞NK细

26、胞细胞Fractalkine 膜结合型膜结合型分泌型分泌型v 介导细胞间的粘附，并介导细胞间的粘附，并传递活化信号传递活化信号v 行使细胞趋化功能行使细胞趋化功能 N端只含两个端只含两个半胱氨酸半胱氨酸 染色体主要定位于染色体主要定位于1q23 T细胞细胞骨髓细胞骨髓细胞XCL1/LymphotactinXCL2/SCM-1 CXCR4CXCR4和和CCR5CCR5是是HIVHIV感染的共受体感染的共受体 CXCR4与与CCR5是是HIV感染靶细胞的共受体感染靶细胞的共受体HIVHIV世界第一治愈人蒂莫西雷世界第一治愈人蒂莫西雷-布朗，一名居住在德国柏林的美国翻译。布朗，一名居住在德国柏林的美

27、国翻译。19951995年：血液中携带年：血液中携带HIVHIV病毒。病毒。20062006年：白血病。年：白血病。化疗化疗/干细胞移植。干细胞移植。主治医生迪尔同时思考着艾滋病治愈的可能。主治医生迪尔同时思考着艾滋病治愈的可能。HIV/HIV/CD4CD4/CCR5CCR5 迪尔的设想迪尔的设想 为了实现这样的天方夜谭，迪尔医生在全世界找到了为了实现这样的天方夜谭，迪尔医生在全世界找到了232232名志愿者，他名志愿者，他们的骨髓可以与布朗匹配。随后，对他们进行基因检测，试图寻找特定的突们的骨髓可以与布朗匹配。随后，对他们进行基因检测，试图寻找特定的突变。迪尔医生的实验室将支付这笔变。迪尔医

28、生的实验室将支付这笔4040美金美金/人的检测费用。人的检测费用。寻找骨髓源的过程中，上天对布朗表现出更多的是仁慈。第寻找骨髓源的过程中，上天对布朗表现出更多的是仁慈。第6161位捐献者位捐献者带来了福音。找到合适的骨髓源后，他在医院中接受了两次骨髓干细胞移植带来了福音。找到合适的骨髓源后，他在医院中接受了两次骨髓干细胞移植手术。手术。这一次，布朗的命运豁然转折，使他成为了千万分之一的幸运儿。这一次，布朗的命运豁然转折，使他成为了千万分之一的幸运儿。移植的干细胞在布朗体内发挥了应有的作用，源源不断地产生新细胞，移植的干细胞在布朗体内发挥了应有的作用，源源不断地产生新细胞，重建起具有重建起具有C

29、CR5CCR5受体缺失的免疫系统。这意味着，受体缺失的免疫系统。这意味着，HIVHIV病毒在他体内渐渐走病毒在他体内渐渐走投无路。投无路。20102010年，布朗体内的年，布朗体内的HIVHIV病毒已被彻底清除，他成为了艾滋病根治的第病毒已被彻底清除，他成为了艾滋病根治的第一人。一人。这是人类战胜艾滋病的首个案例，打破了这是人类战胜艾滋病的首个案例，打破了“艾滋病不可治愈艾滋病不可治愈”的神话。的神话。尽管这项成功难以复制，它仍为艾滋病研究带来了希望和信心。尽管这项成功难以复制，它仍为艾滋病研究带来了希望和信心。布朗也因此成为了医学界的明星人物。布朗也因此成为了医学界的明星人物。1.1.（二）

30、细胞因子受体的几个特点（二）细胞因子受体的几个特点1.1.细胞因子受体共用细胞因子受体共用链链 两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括包括特异性配体结合链特异性配体结合链和一个参与信号转导链。和一个参与信号转导链。IL-2IL-2受体受体IL-2IL-2受体家族受体家族gp130参与造血因子受体家族高亲和力受体形成参与造血因子受体家族高亲和力受体形成和信号转导，不直接参与配体结合和信号转导，不直接参与配体结合细胞因子受体共用链的意义细胞因子受体共用链的意义 节约；节约；细胞因子功能替代；细胞因子功能替代；共用链缺失或功能缺陷，将

31、引起严重后果，如共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-IL-2R2R亚家族的亚家族的 链缺陷，将引起链缺陷，将引起SCIDSCID。g gC突变导致突变导致T细胞发育障碍细胞发育障碍2.2.可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体(sCKR)(sCKR)产生方式：产生方式：大部分为膜受体脱落，如大部分为膜受体脱落，如SIL-1RSIL-1R、SIL-2RSIL-2R、sTNFRsTNFR、sIFNrRsIFNrR、sGM-CSFRsGM-CSFR、sIL-5RsIL-5R、sIL-6RsIL-6R等等小部分为分泌型，如小部分为分泌型，如sIL-4RsIL-4R、sG-CSFRsG-CSFR

32、、sIL-5RsIL-5R、sIL-6RsIL-6R 生物学活性：生物学活性：膜受体正常代谢途径膜受体正常代谢途径 膜受体相应配体膜受体相应配体“竞争抑制剂竞争抑制剂”sCKRsCKR与临床：与临床：检测：检测：sIL-2RsIL-2R：恶性肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染与其他传染性疾：恶性肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染与其他传染性疾病、移植排斥反应等病、移植排斥反应等sIL-6RsIL-6R：炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤和白血病等：炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤和白血病等sTNFRsTNFR：炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤和白血病、炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、

33、肿瘤和白血病、骨髓移植等骨髓移植等治疗：治疗：大多数大多数sCKRsCKR与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体结合，从而抑与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性。应用制细胞因子的生物学活性。应用sCKRsCKR为减轻或防止细胞因子造成的病为减轻或防止细胞因子造成的病理损害提供了新的治疗途经。理损害提供了新的治疗途经。细胞因子受体的信号转导细胞因子受体的信号转导 细胞因子受体的信号转导主要利用细胞因子受体的信号转导主要利用2 2个信号转导途个信号转导途径：径：JAK(Janus kinase)-STATJAK(Janus kinase)-STATRasRasMAP

34、KMAPK激酶途径激酶途径细胞因子信号转导通路细胞因子信号转导通路细胞因子结构与功能特点细胞因子结构与功能特点 结构：同源性低，小分子蛋白，多为单链，少为双链、三结构：同源性低，小分子蛋白，多为单链，少为双链、三聚体（聚体（TNFTNF）、多含糖基）、多含糖基 量微而活性强（量微而活性强（pmol/Lpmol/L）细胞因子作用特点细胞因子作用特点 旁分泌或自分泌，瞬时、距离范围小；旁分泌或自分泌，瞬时、距离范围小；通过与相应受体结合发挥作用；通过与相应受体结合发挥作用；细胞因子诱导的受体亚单位聚合可以活化蛋白酪氨酸激酶细胞因子诱导的受体亚单位聚合可以活化蛋白酪氨酸激酶(JAK),(JAK),导

35、致转录因子导致转录因子STATSTAT酪氨酸磷酸化而激活靶基因转录；酪氨酸磷酸化而激活靶基因转录；多效性、重叠性、拮抗性、协同性、网络性；多效性、重叠性、拮抗性、协同性、网络性；生理调节、病理反应。生理调节、病理反应。54细胞因子间可相互诱生：细胞因子间可相互诱生：IL-1IL-1能诱生能诱生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等，IL-2 IL-2能诱生能诱生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达：细胞因子可调节细胞因子受体的表达：IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促进等可促进IL-2IL-2受

36、体的表达；受体的表达；IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受体的密度。受体的密度。B B细胞和细胞和T T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞细胞活化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。因子的协同作用或彼此调节。自分泌自分泌内分泌内分泌远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌作用于比邻作用于比邻细胞细胞作用于分泌细作用于分泌细胞自身胞自身细胞因子分泌的方式细胞因子分泌的方式血液循环血液循环 多效性多效性重叠性重叠性（丰裕性）（丰裕性）协同性协同性拮抗性拮抗性TH1MjIL-4 骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-GM-

37、CSF G-CMF M-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-IL-1 TNF-IL-10 IL-4IL-4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-IL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-TGF-PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞纤维母细胞下 丘 脑IL-1

38、TNF-M-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-IL-4IL-6IL-4细胞因子的作用具有网络性细胞因子的作用具有网络性 细胞因子的免疫学功能细胞因子的免疫学功能1、调控免疫细胞的发育、分化和功能、调控免疫细胞的发育、分化和功能1）调控在中枢的发育、分化）调控在中枢的发育、分化IL-7、CXCL12、SCF、IL-3、G-CSF、IL-15、EPO、TPO、IL-11。2）调控在外周发育、分化、活化和功能）调控在外周发育、分化、活化和功能IL-4/5/6/13-B细胞细胞IL-4-IgG1、IgE;TGF-/IL-5-IgA;IL-2/7/18-T细胞活化、增殖；细胞活化、增殖；

39、IL-12/IFN-Th1IL-4-Th2TGF-TregTGF-/IL-6/23-Th17;IL-2/6/IFN-CTL;2、调控机体的免疫应答、调控机体的免疫应答1）抗感染（细菌和病毒）抗感染（细菌和病毒）2）肿瘤）肿瘤促进促进/抑制肿瘤的增殖、侵袭转移抑制肿瘤的增殖、侵袭转移刺激造血细胞增埴分化刺激造血细胞增埴分化3）诱导细胞凋亡）诱导细胞凋亡4）其它：促进血管生成、）其它：促进血管生成、参与炎症反应、参与炎症反应、各种细各种细胞的生长和分化、细胞因子佐剂。胞的生长和分化、细胞因子佐剂。细胞因子与临床细胞因子与临床（一）细胞因子与疾病：（一）细胞因子与疾病：1、细胞因子风暴（、细胞因子风

40、暴（cytokine storm),高细胞因子血症；高细胞因子血症；2、致热与炎症病理损伤；、致热与炎症病理损伤；3、肿瘤的发生与逃逸；、肿瘤的发生与逃逸；4、免疫系统相关疾病。、免疫系统相关疾病。固有免疫与禽流感固有免疫与禽流感（二）细胞因子的检测（二）细胞因子的检测 用于判断机体免疫功能，进行疾病辅用于判断机体免疫功能，进行疾病辅助诊断，判断病程，预后，评价治疗效果助诊断，判断病程，预后，评价治疗效果 细胞因子检测常用方法细胞因子检测常用方法 生物活性检测法生物活性检测法(biossay)-(biossay)-检测细胞因子的检测细胞因子的生物学活性生物学活性 免疫学检测法免疫学检测法(im

41、mnuossay)-(immnuossay)-检测细胞因子蛋检测细胞因子蛋白质的抗原特性白质的抗原特性 分子生物学检测法分子生物学检测法-检测细胞因子的检测细胞因子的mRNAmRNA表达表达 芯片检测：基因、芯片检测：基因、mRNAmRNA、蛋白水平、蛋白水平生物生物活性活性检测法检测法增殖实验增殖实验：应用某一细胞因子能特异刺激或抑制某些指示细胞的增殖应用某一细胞因子能特异刺激或抑制某些指示细胞的增殖,通过通过 3 3HTdRHTdR摄入摄入,MTT,MTT,反应待测细胞因子的活性水平反应待测细胞因子的活性水平;集落形成实验集落形成实验：半固体培养系统半固体培养系统,造血因子集落刺激因子诱导

42、干细胞形成某一或造血因子集落刺激因子诱导干细胞形成某一或某些种类的集落某些种类的集落.直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞：3 3HTdRHTdR、5151CrCr释放法释放法抗病毒活性抗病毒活性：干扰素抑制病毒致病变的程度干扰素抑制病毒致病变的程度,计算样品中计算样品中IFNIFN的活性单位的活性单位凋亡实验：凋亡实验：各种试剂盒、流式细胞仪各种试剂盒、流式细胞仪趋化实验趋化实验：琼脂糖中的趋化实验、微孔小室趋化实验琼脂糖中的趋化实验、微孔小室趋化实验迁移、侵袭实验迁移、侵袭实验：划痕试验、：划痕试验、transwelltranswell 免疫学检测法免疫学检测法放射免疫测定（放射免疫测定（RIAR

43、IA）：特异）：特异AbAb包被包被+待测样品和同位素待测样品和同位素标记的细胞因子标记的细胞因子-竟争抑制实验竟争抑制实验酶联免疫吸附实验（酶联免疫吸附实验（ELISAELISA）双抗体加心法）双抗体加心法Western BlotWestern Blot检测单个细胞分泌的细胞因子：细胞斑点、酶联斑点检测单个细胞分泌的细胞因子：细胞斑点、酶联斑点分子生物学检测分子生物学检测 Southern BlotSouthern Blot Northern BlotNorthern Blot 原位杂交原位杂交 RT-PCRRT-PCR体内功能研究体内功能研究 基因敲除、转基因基因敲除、转基因 利用特异性抗

44、体观察细胞因子在体内的生物学作利用特异性抗体观察细胞因子在体内的生物学作用用（三）细胞因子与疾病治疗（三）细胞因子与疾病治疗 补充疗法补充疗法 阻断疗法阻断疗法细胞因子及受体药物研发及应用细胞因子及受体药物研发及应用 IL:IL-2:IL-11IL:IL-2:IL-11；IL-12IL-12；IL-1RaIL-1Ra 干扰素：干扰素：IFN-aIFN-a；IFN-rIFN-r 集落刺激因子：集落刺激因子：GM-CSF;G-CSF;M-CSFGM-CSF;G-CSF;M-CSF；EPOEPO 细胞因子及受体为靶点：细胞因子及受体为靶点：FDAFDA批准的单抗有批准的单抗有4242种，针对细种，针

45、对细胞因子与受体的有胞因子与受体的有8 8种种,如针对如针对VEGFVEGF、EGFREGFR、TNFTNF、IL12/23IL12/23、IL-6IL-6、IL-17aIL-17a等等细胞因子的临床应用举例细胞因子的临床应用举例1 1、重组细胞因子、重组细胞因子：IFN-IFN-治疗肝炎、治疗肝炎、G-CSFG-CSF治疗白细胞减少治疗白细胞减少、多种细胞因子多种细胞因子用于肿瘤病人的细胞治疗用于肿瘤病人的细胞治疗。2 2、细胞因子抑制剂：、细胞因子抑制剂：（1 1）可溶性）可溶性TNF-TNF-受体治疗受体治疗RARA类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)(RA)；（2 2）IL-1IL-1

46、受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1raIL-1ra）治疗类风湿关节炎）治疗类风湿关节炎（3 3）抗）抗TNF-TNF-治疗治疗RARA。3.3.免疫毒素：免疫毒素：DAB389-IL-2DAB389-IL-2免疫毒素治疗免疫毒素治疗T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 美国美国FDA2001FDA2001年年1111月批准上市的月批准上市的IL-1raIL-1ra（KineretKineret），治疗类风湿关节炎），治疗类风湿关节炎治疗：炎症和自身免疫病；T细胞淋巴瘤、白血病；移植排斥等白喉毒素片段（389aa）IL-2治疗治疗T T细胞淋巴瘤的细胞因子免疫毒素细胞淋巴瘤的细胞因子免疫毒素DAB389-IL2DAB389-IL2结构示意图结构示意图Bubble-boy(IL-2R的的链缺陷引起链缺陷引起SCID)XSCID XSCID 基因治疗原理基因治疗原理表达细胞因子表达细胞因子VEGFVEGF的腺病毒或裸的腺病毒或裸DNADNA直接体内注射直接体内注射治疗梗塞性血管病治疗梗塞性血管病关键科学问题和展望关键科学问题和展望 体内复杂的细胞因子网络；细胞因子与疾病的因果关系。常用的名词常用的名词细胞因子的分类和主要生物学活性。细胞因子的分类和主要生物学活性。细胞因子在细胞与体液免疫应答中的重要作用。细胞因子在细胞与体液免疫应答中的重要作用。细胞因子的共同特性。细胞因子的共同特性。