医学免疫学：免疫耐受 (2)

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1、 免疫耐受(immunological tolerance)是机体对抗原刺激表现为免疫不应答(unimmune response)的现象，即抗原(Ag)不能激活T与B细胞进行特异免疫应答的过程，不能产生相应特异免疫效应细胞，不能执行免疫应答效应。免疫耐受具有免疫特异性，只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的Ag，仍能进行良好的免疫应答，因而，在一般情况下，不影响适应性免疫应答的整体功能，这不同于免疫缺陷或药物引起的对免疫系统的普遍的抑制作用。免疫耐受的作用与免疫应答相反，但两者均是免疫系统的重要功能组成.胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 在胚胎发育期，不成熟的T及B淋巴细胞接触抗原(Ag)，不

2、论是自身Ag或外来Ag，形成对所接触Ag的免疫耐受，生后再遇相同Ag，不予应答。原则上，这种免疫耐受持续终身。后天接触抗原导致的免疫耐受 在后天过程中，原本对Ag应答的T及B细胞克隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持续一段时间，随诱导因素的消失，耐受亦逐渐去除，重新恢复对相应Ag的免疫应答能力。Owen的观察 Medawar等的实验证实 抗原因素与免疫耐受 抗原剂量抗原剂量 低带低带(low-zone)及高带及高带(high-zone)耐受。耐受。抗原类型抗原类型 单体单体(monomer)分子及聚体分子及聚体(aggregates)分子。分子。抗原免疫途径抗原免疫途径 口服口服抗原决定

3、基特点抗原决定基特点鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶(hen egg lysosome,HEL)N端表位诱导端表位诱导Ts细胞活化细胞活化 机体因素与免疫耐受 年龄因素年龄因素 胚胎期与新生期胚胎期与新生期容易诱导遗传因素遗传因素 自身免疫病好发鼠（自身免疫病好发鼠（NZB NZW）F1 免疫抑制剂的联合应用免疫抑制剂的联合应用 全身淋巴组织射线照射，抗淋巴细胞血清、抗全身淋巴组织射线照射，抗淋巴细胞血清、抗Th细胞抗细胞抗体、环磷酰胺、环孢素体、环磷酰胺、环孢素A、糖皮质激素等免疫抑制药物。、糖皮质激素等免疫抑制药物。免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受是指在胚胎期及在T与B细胞

4、发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受；外周耐受是指T及B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。两类耐受诱因及形成机制有所不同。当当T细胞及细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，表达功能性抗原识别受体，发育，表达功能性抗原识别受体，TCR及及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽抗原肽:MHC分子呈高亲合力结合时，引发阴分子呈高亲合力结合时，引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，引起克隆消性选择，启动细胞程序性死亡，引起克隆消除。如胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，阴除。如胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下降或障

5、碍，生后易患自身免疫病。性选择下降或障碍，生后易患自身免疫病。出生后，出生后，T及及B细胞发育仍在进行，对自身抗细胞发育仍在进行，对自身抗原应答的不成熟原应答的不成熟T及及B细胞施加的克隆消除仍细胞施加的克隆消除仍进行。如生后胸腺及骨髓微环境基质细胞缺进行。如生后胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择障碍，则自身免疫病增加。人陷，阴性选择障碍，则自身免疫病增加。人类的重症肌无力即与胸腺微环境基质细胞缺类的重症肌无力即与胸腺微环境基质细胞缺陷密切相关。陷密切相关。诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原是体诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原是体内各组织细胞普遍表达的共同自身抗原内各组织细胞普遍表达的共

6、同自身抗原(ubiquitous self-antigen)。体内外周器官。体内外周器官表达的组织特异性抗原表达的组织特异性抗原(tissue-specific antigen)，并不在胸腺及骨髓基质细胞表达，并不在胸腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的对这些组织特异性自身抗原应答的T及及B细胞细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周，克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周，但处于克隆不活化但处于克隆不活化(clonal inactivation)状态。状态。这些自身应答性这些自身应答性T及及B细胞中的少数克隆有引细胞中的少数克隆有引起自身免疫病潜在危险。起自身免疫病潜在危险。克

7、隆无能及免疫忽视克隆无能及免疫忽视 克隆无能：对外周组织特异性自身抗原克隆无能：对外周组织特异性自身抗原应答的应答的T及及B细胞克隆，存在于外周淋细胞克隆，存在于外周淋巴器官及组织中，绝大多数组织特异自巴器官及组织中，绝大多数组织特异自身抗原浓度太低，不足以活化相应的身抗原浓度太低，不足以活化相应的T及及B细胞。只有第细胞。只有第1信号，而无第信号，而无第2信号信号时，细胞内的信号转导途径在早期即被时，细胞内的信号转导途径在早期即被中断，细胞不能充分活化，呈克隆无能中断，细胞不能充分活化，呈克隆无能状态状态(clonal anergy)。免疫忽视：体内有一类组织特异性抗原，免疫忽视：体内有一类

8、组织特异性抗原，其浓度不足以诱导初始其浓度不足以诱导初始(naive)T细胞发细胞发生耐受，即不能导致应答克隆的消除或生耐受，即不能导致应答克隆的消除或无能，这种自身应答无能，这种自身应答T细胞克隆与相应细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的状态，称为免疫忽视引起自身免疫病的状态，称为免疫忽视(immunological ignorance)。免疫忽。免疫忽视现象在动物实验中得到证明。小鼠的视现象在动物实验中得到证明。小鼠的实验性变态反应性脑脊髓炎实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)是由是由对自身碱性髓鞘蛋白对自身碱性髓鞘蛋白(myel

9、in basic protein,MBP)的多肽特异应答的的多肽特异应答的Th1被活化所致。被活化所致。免疫抑制细胞的作用免疫抑制细胞的作用 Ts Treg免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 胎儿、晶状体胎儿、晶状体免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁延。在临床的一些治疗中，希望建立免疫耐受，达治疗目的，如器官移植。口服免疫原，建立全身免疫耐受 静脉注射抗原，建立全身免疫耐受 移

10、植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 防止感染 诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷，致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 细胞因子及其抗体的合理使用 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子 免疫耐受是免疫耐受是T及及B淋巴细胞对抗原的特异不应答表现，对自身抗原的淋巴细胞对抗原的特异不应答表现，对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常功能，其形成是：在免疫耐受是免疫系统的正常功能，其形成是：在T及及B细胞发育过细胞发育过程中

11、，对自身共有抗原应答的细胞被克隆消除（中枢耐受）；在程中，对自身共有抗原应答的细胞被克隆消除（中枢耐受）；在外周，对组织特异自身抗原应答的外周，对组织特异自身抗原应答的T及及B细胞，因克隆无能、克隆消细胞，因克隆无能、克隆消除、免疫忽视及免疫抑制细胞作用（外周耐受），不能执行免疫应除、免疫忽视及免疫抑制细胞作用（外周耐受），不能执行免疫应答所致。对自身抗原的免疫耐受，常因感染的分子模拟作用，或旁答所致。对自身抗原的免疫耐受，常因感染的分子模拟作用，或旁路活化作用，而被打破，引起自身免疫病。对非己抗原的耐受是由路活化作用，而被打破，引起自身免疫病。对非己抗原的耐受是由于抗原剂量太低，不足以活化于

12、抗原剂量太低，不足以活化APC,不足以活化不足以活化T及及B淋巴细胞；或抗淋巴细胞；或抗原浓度太高，诱导原浓度太高，诱导Ts细胞功能；抗原的单体形式不被细胞功能；抗原的单体形式不被Mf吞噬处理；吞噬处理；及抗原的特殊表位，活化及抗原的特殊表位，活化Ts细胞所致。免疫耐受与临床医学密切相细胞所致。免疫耐受与临床医学密切相关，建立耐受，可使移植物存活；恢复对自身抗原耐受，可治疗自关，建立耐受，可使移植物存活；恢复对自身抗原耐受，可治疗自身免疫病。反之，打破免疫耐受，恢复免疫应答，在抗感染，抗肿身免疫病。反之，打破免疫耐受，恢复免疫应答，在抗感染，抗肿瘤免疫中有重要作用。瘤免疫中有重要作用。1.掌握免疫耐受的基本概念。掌握免疫耐受的基本概念。2.掌握免疫耐受形成的主要机制。掌握免疫耐受形成的主要机制。3.熟悉建立和打破免疫耐受的一些方法。熟悉建立和打破免疫耐受的一些方法。4.了解免疫耐受与临床医学的关系。了解免疫耐受与临床医学的关系。