药理学教学课件：26章治疗充血性心力衰竭的药

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1、 第第2626章章 治疗心力衰竭的药物治疗心力衰竭的药物 Drugs of treatment heart failure心力衰竭心力衰竭 (heart failure HF)或或充血性心力衰竭充血性心力衰竭(congestive heart failure CHF)心脏收缩或舒张功能障碍，使心排出量减心脏收缩或舒张功能障碍，使心排出量减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。是各种病因所引起的多种心脏疾病的终未阶是各种病因所引起的多种心脏疾病的终未阶段段。（心功能不全，通常指尚未出现临床症状者）。（心功能不全，通常指尚未出现临床症状者）传统药物治疗以缓

2、解症状为主，现代治传统药物治疗以缓解症状为主，现代治疗注重防止并疗注重防止并逆转心室肥厚逆转心室肥厚，延长生存期延长生存期，降低病死率和改善预后。降低病死率和改善预后。第一节第一节 CHF的病理生理学的病理生理学 及其治疗药物的分类及其治疗药物的分类 一、一、CHF时心肌的功能和结构变化时心肌的功能和结构变化1.功能变化功能变化 心肌收缩力减弱，心率加快，前、后负荷心肌收缩力减弱，心率加快，前、后负荷及心肌耗氧量增加，收缩及舒张功能障碍。及心肌耗氧量增加，收缩及舒张功能障碍。出现组织器官血液灌注不足，体循环、肺出现组织器官血液灌注不足，体循环、肺循环淤血等血流动力学的变化。循环淤血等血流动力学

3、的变化。心室舒张及充盈异常的心衰，正性肌力药心室舒张及充盈异常的心衰，正性肌力药效差；贫血、甲亢的高心输出量心衰，本章效差；贫血、甲亢的高心输出量心衰，本章的药物难奏效。的药物难奏效。CHF血流动力学变化血流动力学变化心肌收缩力心肌收缩力 心输出量心输出量组织缺血缺氧组织缺血缺氧心内残余血量心内残余血量肾血流量肾血流量 尿量尿量 醛固酮醛固酮 静脉压静脉压 水钠潴留水钠潴留左心淤血左心淤血 右心淤血右心淤血肺循环淤血肺循环淤血 体循环淤血体循环淤血 2.结构变化结构变化 心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡，能量生成障碍，细胞内，能量生成障碍，细胞内Ca2+超载。超载。心肌细胞外基质各成分增多，胶原量增心

4、肌细胞外基质各成分增多，胶原量增加，心肌组织纤维化。加，心肌组织纤维化。心肌肥厚与重构（心脏构形重建）：心心肌肥厚与重构（心脏构形重建）：心肌细胞肥大，心肌组织纤维化，导致心肌细胞肥大，心肌组织纤维化，导致心肌肥厚与心腔扩大。肌肥厚与心腔扩大。二、二、CHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化1.交感神经系统激活交感神经系统激活2.肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统(RAAS)激活激活3.精氨酸加压素精氨酸加压素(AVP)增多增多4.内皮素内皮素(ET)增多增多5.心房利钠肽心房利钠肽(ANP)升高升高6.血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子(EPRF即即NO)减少减少7.肾上腺髓质

5、素肾上腺髓质素(AM)增加增加三、三、CHF时心肌肾上腺素时心肌肾上腺素受体信号转导受体信号转导的变化的变化1.心肌心肌1受体密度降低。受体密度降低。2.1受体与兴奋性受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，蛋白脱偶联，Gs蛋白蛋白数量减少或活性降低。数量减少或活性降低。3.G蛋白偶联受体激酶蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加，活性增加，使使1受体减敏受体减敏,对激动剂的反应性降低。对激动剂的反应性降低。CHF的病理生理的病理生理 四、治疗四、治疗CHF药物的分类药物的分类1.RAAS抑制药：抑制药：ACEI 卡托普利卡托普利 AT1受体拮抗药受体拮抗药氯沙坦氯沙坦 醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药螺内酯螺内酯

6、2.利尿药：利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪呋塞米，氢氯噻嗪3.受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔4.强心苷类：地高辛强心苷类：地高辛5.扩血管药：扩血管药：硝酸异山梨酯，硝普钠硝酸异山梨酯，硝普钠6.非强心苷类正性肌力药物：米力农非强心苷类正性肌力药物：米力农7.钙通道阻滞药：钙通道阻滞药：氨氯地平氨氯地平8.钙增敏药钙增敏药RAAS抑制药抑制药第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药抑制药物：抑制药物：血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素血管紧张素受体（受体（AT1受体受体）拮抗药拮抗药 醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药

7、肾素抑制药肾素抑制药 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药一、血管紧张素一、血管紧张素I I转化酶抑制药转化酶抑制药 ACEIACEI 卡托普利卡托普利captoprilcaptopril、依钠普利依钠普利enalaprilenalapril贝那普利贝那普利benazaprilbenazapril、培哚普利、培哚普利perindoprilperindopril雷米普利雷米普利ramiprilramipril、福辛普福辛普利利fosinoprilfosinoprilACEI 抗抗CHF机制机制 抑制抑制ACE的活性的活性1.降低外周血管阻力降低外周血管阻力,降低心脏后

8、负荷降低心脏后负荷2.减少醛固酮生成，降低心脏前负荷减少醛固酮生成，降低心脏前负荷3.抑制并逆转心肌及血管的重构抑制并逆转心肌及血管的重构4.改善血流动力学改善血流动力学 降低全身血管阻力，增加降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等5.降低交感神经活性降低交感神经活性 临床应用临床应用 全部心衰患者，包括无症状性心衰，均需应全部心衰患者，包括无症状性心衰，均需应用用ACEIACEI，除非有禁忌症或不能耐受，且需无，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。限期的终生使用。ACEIACEI能延缓心肌重构，阻能延缓心肌重构，阻止心腔扩大的

9、发展，更重要的是止心腔扩大的发展，更重要的是ACEIACEI使死亡使死亡的危险性下降的危险性下降24%24%。常与利尿药、地高辛合用，作为常与利尿药、地高辛合用，作为CHFCHF的基础治的基础治疗药物之一。疗药物之一。二、二、AngIIAngII受体受体(ATAT1 1)拮抗药抗拮抗药抗CHFCHF特点特点1.既拮抗既拮抗ACE途径，又拮抗糜酶途径产生途径，又拮抗糜酶途径产生AngII2.不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。性水肿等。3.抗抗CHF作用类似作用类似ACEI，降低患者再住院率，降低患者再住院率和病死率和病死率4.药物有：氯沙坦（药物有

10、：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称维沙坦（又称缬沙坦缬沙坦,valsartan）,厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartan）三、抗醛固酮药三、抗醛固酮药 螺内酯螺内酯1.醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用2.2.螺内酯螺内酯与与ACEI合用，可使血中合用，可使血中AngII及醛固及醛固酮水平稳定持续的降低，效果更佳。酮水平稳定持续的降低，效果更佳。3.在常规治疗的基础上可加用小剂量螺内脂，在常规治疗的基础上可加用小剂量螺内脂，明显降低病死率，防止左室肥厚时心肌间质明显降低病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。纤维化，改

11、善血流动力学和临床症状。4.4.依普利酮可避免性激素样的不良反应。依普利酮可避免性激素样的不良反应。第三节第三节 利尿药利尿药 作用：促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，作用：促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿。水肿。应用：适用于所有有症状的心衰，无症状性应用：适用于所有有症状的心衰，无症状性心衰不必应用。利尿剂必须与心衰不必应用。利尿剂必须与ACEI 联合应联合应用。注意防治电解质平衡紊乱。用。注意防治电解质平衡紊乱。利尿剂一般也需无限期使用，剂量宜选缓解利尿剂一般也需无限期使用，剂量宜选缓解症状的最小剂量。症状的

12、最小剂量。如何选择药物？如何选择药物？第四节第四节 受体阻断剂受体阻断剂 是是CHFCHF的治疗学的一大创新性转变的治疗学的一大创新性转变 抗抗CHFCHF机制机制 1.1.阻断阻断 受体，拮抗交感活性：受体，拮抗交感活性：a)a)心率心率心收缩力心收缩力心肌耗氧心肌耗氧，改善心功能，改善心功能拮抗过量儿茶酚胺、拮抗过量儿茶酚胺、AngAng对心肌的损害。对心肌的损害。b)b)减少肾素释放，抑制减少肾素释放，抑制RAASRAAS，防止或逆转心肌，防止或逆转心肌和血管重构。减轻心脏的前后负荷。和血管重构。减轻心脏的前后负荷。c)c)上调上调 受体。受体。2.2.抗心律失常与抗心肌缺血。抗心律失常

13、与抗心肌缺血。临床应用临床应用 1.1.扩张型心肌病、高血压性心脏病、缺血性心扩张型心肌病、高血压性心脏病、缺血性心脏病均有一定疗效。脏病均有一定疗效。2.2.病情较稳定的病情较稳定的CHFCHF患者应长期使用，目前已患者应长期使用，目前已作为常规用药，同时与洋地黄，利尿剂和作为常规用药，同时与洋地黄，利尿剂和ACEIACEI联合应用。联合应用。卡维地洛卡维地洛carwedilol:carwedilol:治疗治疗CHFCHF更优。阻断更优。阻断11、22、1受体，兼有扩血管和抗氧化作用。受体，兼有扩血管和抗氧化作用。受体阻断药治疗受体阻断药治疗CHFCHF时应注意时应注意 1.观察时间应比较长

14、，平均奏效需观察时间应比较长，平均奏效需3个月。个月。2.从小剂量开始，增量要慢，从小剂量开始，增量要慢，6-8周达到所需用周达到所需用量，应合并应用其他抗量，应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、药，如利尿药、地高辛。地高辛。3.严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用。慎用或禁用。4.4.受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，“绝对绝对”不能作为抢救治疗急性失代偿性心不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰。衰。第五节第五节 正性肌力药正性肌力药 一、强心苷类一、强心苷类cardiac glycosides 是一类有

15、强心作用的苷类化合物，主要来源是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物，药物有：于植物，药物有：洋地黄毒苷（洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（地高辛（digoxin）毛花苷丙毛花苷丙（cedilanide,西地兰）西地兰）毒毛花苷毒毛花苷K（strophantin K）T1/2 T1/2 5 57 7天天 3636h 23h 12-19hh 23h 12-19h地高辛地高辛洋地黄洋地黄毒苷毒苷口服吸收口服吸收%9090100 68100 6885 20-40,85 20-40,iv 2-5,iviv 2-5,iv蛋白结合蛋白结合%97 25 5 597 25 5 5肾排泄肾排泄%10

16、 6010 6090 90-100 90-10090 90-100 90-100肝肠循环肝肠循环 27 6.8 少少 少少生物转化生物转化 30-70 5-10 极少极少 0毒毛毒毛花苷花苷K K西地兰西地兰 体内过程体内过程 洋地黄毒甙：肝功能不好易蓄积中毒，少用洋地黄毒甙：肝功能不好易蓄积中毒，少用地高辛：个体差异大，肾功能不好易蓄积中毒地高辛：个体差异大，肾功能不好易蓄积中毒 药理作用药理作用（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用1.1.正性肌力作用正性肌力作用 Positive inotropicPositive inotropic action action1)1)提高心肌收缩力和心肌

17、纤维缩短速度提高心肌收缩力和心肌纤维缩短速度2)2)增加衰竭心脏的心输出量增加衰竭心脏的心输出量3)3)不增加或降低衰竭心脏的耗氧量不增加或降低衰竭心脏的耗氧量强心苷类强心苷类正性肌力作用正性肌力作用 的机制的机制 强心苷结合并抑制强心苷结合并抑制心肌细胞膜上的强心苷心肌细胞膜上的强心苷受体受体 Na+-K+-ATP酶，酶，使心肌细胞内使心肌细胞内 NaNa+Ca Ca+，心，心肌收缩力加强。肌收缩力加强。2.减慢心率作用，对心率加快及伴房颤的心衰减慢心率作用，对心率加快及伴房颤的心衰 可显著减慢心率。可显著减慢心率。因为间接和因为间接和直接增强迷走神经功能。直接增强迷走神经功能。3.对心肌电

18、生理特性的影响对心肌电生理特性的影响 缩短缩短缩短缩短ERP 传导性传导性 自律性自律性浦氏纤维浦氏纤维房室结房室结心房心房窦房结窦房结电生理特电生理特性性（二）对神经和内分泌系统的作用（二）对神经和内分泌系统的作用1.1.中毒剂量可兴奋延髓中毒剂量可兴奋延髓CTZCTZ而引起呕吐。而引起呕吐。2.2.中毒剂量兴奋交感神经中枢，引起心律失常。中毒剂量兴奋交感神经中枢，引起心律失常。3.3.兴奋脑干副交感神经中枢，减慢心率，抑制房兴奋脑干副交感神经中枢，减慢心率，抑制房室传导。室传导。4.4.降低降低CHFCHF者的血浆肾素活性，抑制者的血浆肾素活性，抑制RAASRAAS。（三）利尿作用（三）利

19、尿作用 对对CHFCHF者明显者明显（四）对血管作用（四）对血管作用 直接收缩血管平滑肌使外周直接收缩血管平滑肌使外周阻力上升。阻力上升。CHFCHF者用药后交感神经活性降低而者用药后交感神经活性降低而呈外周阻力降低。呈外周阻力降低。临床应用临床应用1.治疗心力衰竭治疗心力衰竭（1）对症治疗）对症治疗（2）对不同原因引起的心力衰竭、疗效不一）对不同原因引起的心力衰竭、疗效不一2.某些心律失常（某些心律失常（Some arrhythmias）（1）心房纤颤）心房纤颤（2）心房扑动）心房扑动（3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速不良反应不良反应1.心脏反应：各种心律失常心脏反应：各种心律

20、失常 1）快速型心律失常）快速型心律失常 室性早搏最早出现室性早搏最早出现 2）房室传导阻滞）房室传导阻滞 抑制房室传导抑制房室传导 3）窦性窦性心动过缓心动过缓 抑制窦房结自律性抑制窦房结自律性2.胃肠道：胃肠道：注意与心衰未控制的症状相区别。注意与心衰未控制的症状相区别。3.神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视），应停药障碍（黄视症、绿视症、复视），应停药中毒的救治中毒的救治1.及时停用强心苷及时停用强心苷2.补补K+，快速型心律失常者可用。，快速型心律失常者可用。轻者口服，重者静滴。轻者口服，重者静滴。3.使用抗心律失常药

21、使用抗心律失常药频发室早、室速、室颤者使用：频发室早、室速、室颤者使用：Phenytoin sodium、Lidocaine窦性心动过缓、房室传导阻滞：窦性心动过缓、房室传导阻滞：Atropine4.地高辛抗体地高辛抗体的的Fab片段：对强心苷有高度选择片段：对强心苷有高度选择性和强大亲和力，可用于严重中毒。性和强大亲和力，可用于严重中毒。防止中毒的措施防止中毒的措施1.根据年龄、肾功能、心脏状况等制订用药方案，根据年龄、肾功能、心脏状况等制订用药方案，并根据临床反应调整剂量。并根据临床反应调整剂量。2.避免诱发因素避免诱发因素电解质紊乱：电解质紊乱：低低K+、低血镁、低血镁、高高Ca2+等。

22、等。疾病因素：疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。等易引起中毒。肝、肾功能不全、老年人肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。等也易中毒。3.警惕中毒先兆症状：频发早搏、警惕中毒先兆症状：频发早搏、窦性窦性心动过缓心动过缓、视觉障碍等。视觉障碍等。使用方法使用方法 目前倾向于小剂量化，已少采用全效量法，目前倾向于小剂量化，已少采用全效量法，可减少中毒发生率可减少中毒发生率.小剂量维持疗法：地高辛每日小剂量维持疗法：地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经），经6-7d达到达到Css.肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肾功能减退、老人、

23、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患者剂量应减少肺心病等患者剂量应减少.二、二、非苷类的正性肌力药非苷类的正性肌力药（一）儿茶酚胺类（一）儿茶酚胺类1.1.针对针对CHFCHF致致11受体下调，受体下调，用于强心苷反应不用于强心苷反应不佳或禁忌者，伴心率减慢或传导阻滞更适宜佳或禁忌者，伴心率减慢或传导阻滞更适宜。2.2.多巴胺类引起死亡率高，不作常规用药。多巴胺类引起死亡率高，不作常规用药。3.3.多巴胺、异布帕明多巴胺、异布帕明激动激动D D1 1、D D2 2、受受体。体。多巴酚丁胺多巴酚丁胺主要激动心脏主要激动心脏11受体。受体。（二）磷酸二酯酶抑制药（二）磷酸二酯酶抑制药(PDEI)pho

24、sphodiesterase inhibitor1.抑制抑制PDE，明显提高细胞内，明显提高细胞内cAMP 的含的含量量,增加心肌收缩力，扩张动、静脉。增加心肌收缩力，扩张动、静脉。2.作用强、持久，无耐药现象出现。作用强、持久，无耐药现象出现。3.长期应用由于严重的副作用如血小板减少、长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致致 死性心律失常、增加病死率等而死性心律失常、增加病死率等而不宜长不宜长期给药。期给药。4.4.维司力农、匹莫苯兼有钙增敏作用维司力农、匹莫苯兼有钙增敏作用4.临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。反应差的心

25、衰患者，作短期静脉给药。5.5.药物药物米力农、氨力农、依诺昔酮。米力农、氨力农、依诺昔酮。维司力农、匹莫苯：抑制维司力农、匹莫苯：抑制PDEPDE，并有，并有钙增钙增敏作用敏作用（如调节肌丝对（如调节肌丝对Ca2+Ca2+的反应性），的反应性），为开发正性肌力药物的新方向。为开发正性肌力药物的新方向。第六节第六节 扩血管药扩血管药Vasodilators 硝酸酯类：硝酸酯类：主要舒张静脉，降低前负荷，略降主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显减轻呼吸困难等症状，但耐后负荷，可明显减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用。受性限制了其应用。肼屈嗪：肼屈嗪：主要舒张小动脉，降低后负荷。久用

26、主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活可激活RAAS。硝普钠：硝普钠：舒张动、静脉，降低前、后负荷，作舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危急病例。用强而迅速，用于危急病例。哌唑嗪：哌唑嗪：舒张动、静脉，降低前、后负荷，久舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差。用效果差。第七节第七节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 用于继发于冠心病、高血压以及舒张功能障用于继发于冠心病、高血压以及舒张功能障碍的心衰（不作为一线药物）碍的心衰（不作为一线药物）短效钙通道阻滞药短效钙通道阻滞药,如硝苯地平等如硝苯地平等可使可使CHF恶恶化，增加化，增加CHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHF的治的

27、治疗。疗。长效钙通道阻滞药氨氯地平、非洛地平舒张长效钙通道阻滞药氨氯地平、非洛地平舒张血管缓慢而持久，治疗血管缓慢而持久，治疗CHF时较少引起心率时较少引起心率加快，且可逆转心肌肥厚。正在试用阶段。加快，且可逆转心肌肥厚。正在试用阶段。习题习题1.1.治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是什么？表药是什么？2.血管紧张素转化酶抑制药在治疗慢性心功能不血管紧张素转化酶抑制药在治疗慢性心功能不全中的应用全中的应用机制如何？机制如何？3.简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。4.临床上可用强心苷治疗哪些疾病？临床上可用强心苷治疗哪些疾病？5.如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？6.受体阻滞剂为何能用于治疗心力衰竭受体阻滞剂为何能用于治疗心力衰竭