口服降糖药治疗评价与合理选择

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1、口服降糖药口服降糖药 评价与合理选择评价与合理选择 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 侯为开侯为开内容内容 概述概述 口服降糖药种类口服降糖药种类 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合理选择合理选择联合用药联合用药概述概述Type 2 Diabetes Hidden DangersIGT/Type 2 DiabetesIGT/Type 2 Diabetes Hyperinsulinemia Insulin resistance Dyslipidemia Hypertension Coagulation abnormality2 2型糖尿

2、病的发生型糖尿病的发生q 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷q 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT2 2 型糖尿病降糖治疗型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗

3、或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗降糖药的种类降糖药的种类 口服降糖药 胰岛素 胰岛素类似物口服降糖药分类口服降糖药分类q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类药物磺脲类药物:格列吡嗪格列吡嗪 非磺脲类药物非磺脲类药物:瑞格列奈瑞格列奈q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物:二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂:罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinid

4、e)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂正在研究的其他降糖药 糖异生抑制剂（LCATI，CPT）反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等）胃排空抑制剂（pramlintide）胰高血糖样因子-1（GLP-1）口服胰岛素 胰岛素贴剂 胰岛素喷雾剂 胰岛素栓剂 胰岛素滴鼻剂 胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹）减肥药:3-肾上腺受体激动剂 Sibutramine 胃动素受体激动剂(红霉素)溴隐亭 IGF-1 C-Peptide 微量元素（钒，铬）血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/L mmol/L）空腹空腹

5、4.4-6.1 4.4-6.17.0 7.07.0 7.0 非空腹非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（%）7.5 7.5血压（血压（mmHgmmHg）130/80-140/90 130/80-140/90 体重指数（体重指数（Kg/mKg/m）M25 M27 M27 M25 M27 M27 F24 F26 F26 F24 F26 F26 总胆固醇（总胆固醇（mmol/Lmmol/L）4.5 4.5 6.0 1.1 1.1-0.9 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯（甘油三酯（mmol/Lmmol/L）1.5 2.2 2.

6、2 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 LDL-C 4.5 2 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标良好良好 一般一般 不良不良IDF/WPR20022 2型糖尿病型糖尿病的治疗目的的治疗目的 控制控制2424小时小时血糖血糖在合理范围内在合理范围内 减少尿糖排出量减少尿糖排出量 控制餐后血糖控制餐后血糖 使使HbAHbA1 1C C控制在理想范围控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管微血管并发症。并发症。口服降糖药适应症口服降糖药适应症q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病

7、饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术妊娠妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者（1 1）安全、有效）安全、有效（2 2）副作用小）副作用小（3 3）依从性佳）依从性佳（4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6）无严重低血糖无严重低血糖使用口服药的注意要点使

8、用口服药的注意要点（1 1）个体化）个体化（2 2）随机性）随机性（3 3）选择病人的合理性）选择病人的合理性（4 4）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求对口服药的要求磺酰脲类分类磺酰脲类分类q 第一代第一代甲磺丁脲甲磺丁脲(tolbutamide)tolbutamide)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)chlorpropamide)q 第二代第二代格列苯脲格列苯脲(glibenclamide)glibenclamide)格列奇特格列奇特(gliclazide)gliclazide)格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)glipizide)

9、格列喹酮格列喹酮(gliquidone)gliquidone)q 第三代第三代 格列美脲格列美脲(glimepirideglimepiride)磺脲类药的化学结构式制剂名R1共同结构(磺脲核)R2SO2NHCN-OTolbutamideH3C-Chlorpropamide Cl-C4H9-C3H7GlibenclamideCl-CONH(CH2)2-OCH3GlipizideH3C-CONH(CH2)2NNGliclazide H3C-NGliquidoneH3COO-CH2-CH2CH3CH3NHGlimepirideOH3CH3C-H2CN-CONH-CH2-CH2-COHNHCH3H磺脲

10、类药物受体磺脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2ATPATP敏感钾通道亚基示意图敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir 6.X 钾通道功能亚基NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATPATP敏感钾通道组成模式图敏感钾通道组成模式图生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋

11、白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道钾离子外流受阻，细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放 胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体磺脲类受体磺脲类受体通道亚单位通道亚单位SUR1 在在细胞，大脑细胞，大脑S

12、UR2A 在心脏，骨骼肌在心脏，骨骼肌SUR2B 在平滑肌在平滑肌Kir6.2Physiologic Role of KATP ChannelsPancreatic Cardiac muscleVascularsmoothmuscleGlucose closesIschemia and hypoxia openIschemia and hypoxia openInsulin secretion1.Reduce energy consumption2.Increase arrhythmias3.Ischemic preconditioningVasodilatationFrom Gross GJ

13、,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.OpenClosedClosed心肌心肌KATP 通道的作用通道的作用是什么是什么?心肌细胞心肌细胞K+正常地关闭心肌心肌KATP 通道的作用通道的作用是什么是什么?心肌细胞心肌细胞K+心肌缺血心肌缺血ATP 水平下降水平下降保护性的超极化作用在缺血时对通道的阻断作用有害吗?心脏缺血预适应心脏缺血预适应小的缺血事件小的缺血事件大的缺血事

14、件大的缺血事件格列苯脲 阻断阻断预适应:没有保护作用提示KATP 通道参与高亲和性地抑制高亲和性地抑制(on SUR)IC50格列齐特格列齐特甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯茴苯酸氯茴苯酸格列苯脲格列苯脲瑞易宁（格列吡嗪瑞易宁（格列吡嗪控释片）控释片）50 nM10 M260 nM3 nM 98nM SUR1 SUR2A480 nM27 nM（2500nM）无效无效无效无效Baseline characteristics Type 2 diabetic subjectsNondiabetic subjectsn1212Age(years)57.0 8.756.3 9.3Men/women(n)7(58)

15、/5(42)7(58)/5(42)BMI29.5 3.229 1.9HbA1c baseline6.1 1.2*4.6 0.4(n=11)*Duration of diabetes(years min-max)2.6(0.56.6)N/AFasting glucose baseline(mmol/l)7.83 0.7*4.84 0.2*Data are means SD and n(%).*P 0.05.Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin

16、 Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic s

17、ubjects.Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effec

18、ts of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal.Significant difference against placebo:P 0.05(),P 0.01(*).Significant difference against glib

19、enclamide:P 0.05(),P 0.01().磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通通道，使膜电位改变开启道，使膜电位改变开启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内Ca+Ca+升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌 外周作用外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。MllerMller等

20、通过测定每个药的胰岛素增加值等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率和血糖降低值的比率PI/BGPI/BG来确定其胰外来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。素越少，也说明其胰外作用最强。血血 糖糖 控控 制制降 低 肝 糖 生 成增 加 葡 萄 糖 摄 取肌 肉肝 脏胰 腺磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半半 衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持

21、时间维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径清除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代谢物代谢物 代谢物有降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 第三代磺酰脲类药物第三代磺酰脲类药物（格列美脲）（格列美脲）所结合的所结合的SUSU受体部位是受体部位是6565KDKD亚单位（不是亚单位（不是140140KDKD亚单位），结合亚单位），结合快、解离快快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓刺激胰岛素分泌

22、作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）血糖条件下）低血糖事件发生率低低血糖事件发生率低 对对ATP-ATP-敏感的钾通道的组织选择性好敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4GLUT4的活性（数量）的活性（数量）每日服药一次，依从性好每日服药一次，依从性好磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生往低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，往不象胰

23、岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应可能的心血管不良反应-有争论有争论 UGDPUGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATPATP敏感的钾通敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应磺脲类药物磺脲类药物 各代各代SUs的作用特点的作用特点 第一代SUs 剂量以g为单位 降糖强度弱 持续作用时间差异大 毒副作用大,容易发生低血糖及其他毒副作用第二代SUs 剂量以 mg为单位 降糖强度强 有些种类有胰腺外周作用 副作用少 受其他药物的影响和干扰小 可能有改善血小板功

24、能,防治微血管病变的作用第三代SUs 剂量更小 作用于65kD蛋白受体 外周作用强,可促进GLUT细胞膜位移 磺脲类药物磺脲类药物 SUs的评价的评价-1 降糖强度:中等降糖强度。单位mg重量降糖强度顺序为 glimepiride No3.generation glibenclamideglipizideglibornuride gliquidone gliclazide No2.generation tolbutamide No1.generation 降糖幅度：降低 FBG 1.75.0 降低P2hBG 5.06.1 降低HbA1c 2%l适应症：T2DM,尚有一定量胰岛素分泌者（残存-c

25、ell 30%）单纯饮食、运动等基础疗法控制不达标者；病程相对较短者（510yr）无严重急、慢性代谢并发症者 无严重肝、肾、心等脏器功能不全者 基础治疗后 FBG 16.7mmol/L者l禁忌症：T1DM 、T2DM除外以上情况者、GDM、Secondary DMl副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等l药物相互作用：增强因素：解热镇痛药Aspirin；抗菌药磺胺药、异胭肼等；受体 阻滞剂心得安等；降压药利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等 减弱因素：升糖激素 TH、Glucocorticoid H；Estrogen；Thiagine diuretic；Central depressa

26、nt and Antiepiletic“通常通常2 2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低血糖的危险性较低Physician Guide to Non-Insulin-DependentPhysician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2

27、)Diabetes;Diagnosis and Treatment(Type 2)Diabetes;Diagnosis and Treatment(2nd edition):p 39,ADA-CEP 1984,1988(2nd edition):p 39,ADA-CEP 1984,1988治疗的需求治疗的需求 小结小结磺酰脲类药物磺酰脲类药物-1注意注意v所有磺酰脲类药物都能引起低血糖所有磺酰脲类药物都能引起低血糖v对老年人和肾功能不全者建议用短效磺对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物酰脲类药物v轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合非肥胖非肥胖2型糖尿病

28、患者的一线治疗药物型糖尿病患者的一线治疗药物 小结小结 磺酰脲类药物磺酰脲类药物-2对于发生过严重心血管事件者要慎重选择对于发生过严重心血管事件者要慎重选择vAMI及及 冠脉再通术后者，急性期禁用冠脉再通术后者，急性期禁用SusvCAD无急性缺血者，宜用无急性缺血者，宜用SUR-1选择性强的药物选择性强的药物非磺脲类非磺脲类INS促泌剂促泌剂 种类及化学本质 苯甲酸衍生物 瑞格列奈（Repaglinide）、Mitiglinide 氨基酸衍生物 那格列奈（Nateglinide）瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的化学结构 化学名称化学名称:(:(S S)-2 2乙氧基乙氧基-4(23-4(23-甲基

29、甲基-1-2-(1-1-2-(1-吡啶基吡啶基)苯基苯基-丁烷基丁烷基-胺基胺基-2-2氧乙基氧乙基 苯甲酸苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲格列本脲 GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈瑞格列奈 Repaglinide非磺脲类非磺脲类INS促泌剂促泌剂作用机制 Repaglinide and Mitiglinide：作用于cell膜受体，与SUs类作用机制类似，但结合位点不同（2.4二硝基酚解除线粒体氧化磷酸化偶联后，可抑制SUs的降糖作用，但不能抑制Repaglinid

30、e的作用。Nateglinide：既作用于cell膜特异受体，又作用于SUs受体，促INS分泌作用强于Repaglinide。去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;47瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400非磺脲类非磺脲类INS促泌剂促泌剂作用特点作用特点 Repagli

31、nide特点 餐时血糖调节剂（PGR）起效快：30 min起效，1 hr达峰 半衰期短：Half-life 1hr 代谢清除快：肝脏p450酶系代谢，4hr后代谢清除，92%经肝脏 Mitiglinide（KAD-1229）已进入二期临床试验。Nateglinide特点 PGR 起效更快：10min起效，0.78hr达峰 半衰期更短：0.78hr左右 代谢清除更快：经肝脏代谢，95%经粪便非磺脲类非磺脲类INS促泌剂促泌剂评价评价降糖强度 中等降糖强度，降糖强弱顺序为：Nateglinide Repaglinide Glimepiride Glibenclinide 降糖幅度 Repaglin

32、ide：降低FBG4mmol/L,P2hBG6 mmol/L,HbA1c2%左右 优点 PGR，起效快，达峰快，排泄快 降糖效果好 不易加重IR，适合于肥胖患者 Repaglinide不进入细胞内，不抑制蛋白质（Proinsulin）合成 药物耐受性好，极少在血中蓄积，90%以上经肝-粪途径排泄 适应症 同SUs适应症，但轻度肾功能受损者可选用 禁忌症 同SUs适应症 副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0HbAHbA1c1c(%)(%)二甲双胍二甲双胍 瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制剂

33、糖苷酶抑制剂 曲格列酮曲格列酮 瑞格列奈有效控制瑞格列奈有效控制HbAHbA1c1cPrescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA)瑞格列奈与二甲双胍联合应用瑞格列奈与二甲双胍联合应用二甲双胍二甲双胍(n=27)n=27)瑞格列奈瑞格列奈(n=28)n=28)二甲双胍二甲双胍+瑞格列奈瑞格列奈(n=27)n=27)时间时间(月月)HbAHbAlclc(%)(%)空腹血糖水平空腹血糖水平 (mmol/L)mmol/L)11111212 9 91010 7 7 8 8 6 611111212 9

34、 91010 7 7 8 8 6 6PTOPTOM0M0M1M1M2M2M3M3PTOPTOM0M0M1M1M2M2M3M3R Moses et al,1997R Moses et al,1997瑞格列奈与瑞格列奈与NPHNPH胰岛素联合应用胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.1999 Diabetes;(Suppl 1)Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et

35、 al.1999 Diabetes;(Suppl 1)瑞格列奈瑞格列奈(4 (4 mg mg 餐前餐前)(n=28)(n=28)4 4 mg mg 瑞格列奈瑞格列奈3 3餐前餐前联合联合(4(4 mg mg 瑞格列奈瑞格列奈+8-288-28单位单位NPHNPH胰岛素胰岛素)()(n=27)n=27)NPH NPH 胰岛素胰岛素(8-28 (8-28 单位单位)+安慰剂安慰剂(n=28)n=28)周周3 36 63030剂量调整期剂量调整期20 20 天天剂量维持期剂量维持期入选期入选期*0 0实验设计实验设计对于空腹血糖的效果对于空腹血糖的效果*Visit 12Visit 129 91111

36、131315151717筛查筛查基值基值FPG(mmol/L)FPG(mmol/L)*瑞格列奈瑞格列奈安慰剂安慰剂+NPHNPH胰岛素胰岛素瑞格列奈瑞格列奈+NPHNPH胰岛素胰岛素*p=0.011 p=0.011 *p=0.001 p=0.001 *p=0.001p=0.001轻中度肾功能不全时，轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用瑞格列奈无蓄积作用 92%92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在唯一可以在“肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病型糖尿病患者中安全使用口服药物患者中安

37、全使用口服药物Meta analysis based on 4 one yearMeta analysis based on 4 one yearcomparative,double blind studiescomparative,double blind studies0 0*瑞格列奈瑞格列奈 vs.vs.磺磺 脲脲 类类:p 0.03p 0.030.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4瑞瑞 格格 列列 奈奈 格格 列列 苯苯 脲脲 格格 列列 齐齐 特特 格格 列列 吡吡 嗪嗪 磺磺 脲类脲类 联联 合用合用 药药 *发发生生低低血血糖糖的的比比率率(%)

38、(%)瑞格列奈与磺脲类药物瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较发生低血糖相对危险性的比较小结小结格列奈类促胰岛素分泌剂格列奈类促胰岛素分泌剂t 类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙诺和龙)t 促进胰岛素第一时相的分泌促进胰岛素第一时相的分泌t 可与双胍类、可与双胍类、噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物联合使用联合使用t 可以在可以在“肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病患者中安全使用型糖尿病患者中安全使用进一步进一步得到重得到重视视双胍类药物双胍类药物q种类种类苯乙双胍苯乙双胍二甲双胍二甲双胍q作用机理作用机理尚未完全阐明，包括尚未完全阐明，包括减少肝脏

39、葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994双胍类药物的

40、药代动力学双胍类药物的药代动力学q 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收q 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时q 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时q 从肾脏中清除从肾脏中清除二甲双胍减少二甲双胍减少2 2型糖尿病肝糖过度产生型糖尿病肝糖过度产生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989Mc Intyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,19

41、93Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%二甲双胍增加二甲双胍增加2 2型糖尿病葡萄糖的利用型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖 摄取增加的百分比Wu,1990Shepherd 1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986Mc Intyre,1991Reaven,1992Johnson,

42、1993Groop,1998Riccio,1991Mc Intyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%4030201002 2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况(格华止剂量为格华止剂量为 1700 1800 mg/1700 1800 mg/天天 )Calmpbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al.Diabetes Metab 1994;21(4):394-400p Piglitazon 降糖幅度:FBG 34,P2hBG 4mmol/

43、L,HbA1c 0.81.8%优、缺点:降糖效果较好 增加INS敏感性,不增加INS分泌,可保护胰岛细胞 有降脂(TG)作用,Rosiglitazon Piglitazon 有肝损害性,易加重肥胖,价格贵 适应症:T2DM 禁忌症:基本同其他OHAs小结小结噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物 促进胰岛素介导的葡萄糖利用促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗,降低血糖降低血糖 种类种类:匹格列酮、罗格列酮匹格列酮、罗格列酮注意事项注意事项:v无胰岛素存在时无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）v与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖

44、控制与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 v有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药进一步进一步得到重得到重视视胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 TZD与二甲双胍的与二甲双胍的 区别区别胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 双胍类双胍类格列酮类格列酮类作用机制及重点有别 二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的 敏感性敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类此二类药联合应用明显强于单用其中一类 种类及化学结构种类及化学结构l阿卡波糖

45、（Acarbose）假性四糖：C25H43O18N 商品名：拜唐苹l伏格列波糖（Voglibose）类呋喃结构：C10H21NO7 商品名：倍欣l米格列醇（Miglitol）类葡萄糖结构，1-去氧野厩霉素的衍生物 商品名-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂q药代动力学药代动力学达峰时间：达峰时间：1 11.51.5小时小时半衰期：半衰期：2.7-9.62.7-9.6小时小时q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50-50mgmg；伏格列波糖伏格列波糖-

46、0.2-0.2mgmg-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用葡萄糖苷酶抑制剂的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻-Glycosidase Inhibitor评价评价-1 降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺 序为：Voglibose Miglitol Acarbose 降糖幅度：降低FBG 1mmol/L，P2hBG 13 mmol/L左右,降低 HbA1c 0.5%右右 优、缺点 Acarbose 日剂量150300mg/d 广谱-Glycosidase Inhibito

47、r 降低PBG效果较好,P2hBG下降幅度约为1.37 2.78mmol/L,间接降 低FBG 原形吸收极少,约1%2%,加之局部降解产物,吸收总 量35%,总剂 量的51%经粪便排出 降糖效果欠理想,易发生腹胀、排气、肠鸣、腹泻Voglibose日剂量0.6 0.9mg/d 选择性-Glycosidase Inhibitor 总体降糖效果不如Acarbose 相应副作用较少 l适应症：各型DM(GDM除外)，尤其是PBG控制不良者l禁忌症：严重肝、肾、心功能不全者；年龄18yr者,其 他同OB类小结小结a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂一线治疗药物？一线治疗药物？v肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用肥胖

48、或非肥胖糖尿病患者均适用v降低餐后血糖作用比空腹血糖更强降低餐后血糖作用比空腹血糖更强v可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用v作用不会随用药时间推移而降低作用不会随用药时间推移而降低v无严重的不良反应无严重的不良反应降糖药的合理选择降糖药的合理选择 降糖药选择的基本原则 根据病史选择药物 根据病情选择药物降糖药选择的基本原则 最小的INS浓度 最小的影响病人生活方式的给药方式 最小的低血糖反应发生几率 最小的 对病人的要求 最小的体重增加 最小的费用根据病史选择药物根据病史选择药物 T2DM 肥胖者首选肥胖者首选OB或或OAC、TZD 消瘦者首选消瘦者首选I

49、NS促泌剂促泌剂 T1DM 首选首选INS治疗治疗 可适当选择可适当选择OB或或OACo 老年老年DM，不宜选择强效不宜选择强效INS促泌剂，如促泌剂，如glibenclamideo 有酮症倾向及缺氧可能者，不宜用有酮症倾向及缺氧可能者，不宜用OBo 有严重心、肝、肾、脑功能受损者，不宜用有严重心、肝、肾、脑功能受损者，不宜用OB或或SU，TZDo GDM不用不用OHAso 继发继发DM，首选首选INS，亦可选用亦可选用OB或或OAC，一般不用一般不用SU根据病情选择药物 初治者，未经基础治疗 FBG11.1mM,提示INS不足,加用OHAs,可选用OB或INS促泌剂,OB+INS促泌剂、TZ

50、D 未经基础治疗,FBG16.7mM,提示INS不足,加用OB+INS促泌剂,或直接应用INS 经基础治疗,FBG16.7mM,提示INS严重不足,应使用INS 应急状态，如严重感染、手术、外伤，或严重慢性并发症，不宜选用OHAs，应使用INS2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲亚洲正常：正常：BMI18.5-23kg/m2超重：超重：BMI2325kg/m2肥胖：肥胖：BMI25或或腰围腰围9

51、0cm(男性男性)80cm(女性女性)其他地区其他地区*正常：正常：BMI18.5-25kg/m2超重：超重：BMI2530kg/m2肥胖：肥胖：BMI30或或腰围腰围102cm(男性男性)88cm(女性女性)*National Heart,Lung and Blood Institute(NHLB)of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults,1998治疗程序治疗程序肥胖和超重肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程

52、序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、格列酮类或加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序非肥胖非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重体重控制控制加磺脲类、双胍类、加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类磺脲类/苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物)(

53、双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/加用格列酮类加用格列酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败对于有代谢综对于有代谢综合征的患者应合征的患者应该尽早使用格该尽早使用格列酮类列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序合用胰岛素的建议合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物晚晚10点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为初始剂量为0.2 units/kg监测血糖监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹

54、血糖控制在空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化个体化)治疗程序治疗程序睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前血糖的曲线下血糖的曲线下面积降低面积降低50%50%(P0.001)P 8 mmol(144 mg)3次，次，+4单位单位 FPG 6 mmol(108 mg)3次，次，+2单位单位4种方案比较种方案比较(Yki-Jarvinen,Ann Int Med 1999)B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 格列、双胍格列、双胍 晨晨InsHbA1c(%)-1.8 -2.5 -2.1 -1.9体

55、重体重(kg)3.9 0.7 0.9 1.2 3.6 0.8 4.6 1.0低血糖平均低血糖平均次数次数/例年例年 3.4 1.0 1.8 0.4 3.3 1.6 3.9 1.6Ins年终年终 剂量剂量/晚晚*24 3 36 9 20 3 24 3*用格列本脲及用格列本脲及2次次Ins者，者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关剂量较小与低血糖较多的限制性有关口服药物的联合应用口服药物的联合应用口服药物的联合应用口服药物的联合应用 联合治疗理论基础联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好

56、的血糖控制改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护保护 细胞功能，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡 单一药物不能满意控制血糖单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物 考虑费用考虑费用效果因素效果因素为什么要联合用药为什么要联合用药UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素、胰岛素(B)、二甲双胍、二甲双

57、胍(肥胖肥胖)(C)HbA1c控制在控制在7%以下病例以下病例 A(%)B(%)C(%)3年年 5047446年年 3437349年年 242813联合用药原则联合用药原则 肥胖型肥胖型T2DM OB OB+非非SU类类INS促泌剂促泌剂 OB+非非SU类类INS促泌剂促泌剂+OAC OB+非非SU类类INS促泌剂促泌剂+OAC+TZD OB+SU+OB+INS+（OAC+TZD）消瘦型消瘦型T2DM SU SU+OB SU+OB+OAC SU+OB+OAC+非非SU类类INS促泌剂促泌剂 INS T1DM INS INS+OB INS+OB+OAC 同类药物间不联用（同类药物间不联用（INS除外）除外）口服药物的联合应用口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类）磺酰脲类、非磺酰脲类）a a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类SUs RepOBOACTZDINS谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH