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1、1第八章第八章 生化遗传病生化遗传病-、-珠蛋白珠蛋白mRNA，便于，便于克隆克隆、珠蛋白珠蛋白 cDNA。4）456一条肽链一条肽链 一分子血红素一分子血红素 Hb Hb单体单体个个HbHb单体单体 球形四聚体球形四聚体7891011类珠蛋白基因簇:16 p13 2 2 1 1 2 2 1 1 基因有两个基因有两个:2 2、1 1每个正常个体：每个正常个体：2 2 1 1 2 2 1 1 1 1 2 2/1 1 2 211p15 G G A A 1 1 12三、Hb的发育演变与遗传控制 1314152 1 2 1 G A 1 胚胎胚胎HbHb 胎儿胎儿HbHb 成人成人HbHbHbHb类型类
2、型珠蛋白链珠蛋白链 Gower Hb 22基基 因因2222222222GowerPortland转录转录翻译翻译161718 192021谷氨酸 缬氨酸6 GAA GUA22缬氨酸替代谷氨酸缬氨酸替代谷氨酸-缺氧缺氧-异常异常HbHb聚合聚合-红红 细胞细胞 S 23正常正常RBC RBC 镰状镰状RBC RBC 2425Hb AHb sHb C/A2262728 173173精-终止 精-谷胺-丙-谷3 3、终止密码突变：、终止密码突变：终止密码终止密码编码氨基酸密码，肽连延长。编码氨基酸密码，肽连延长。29（二）（二）移码突变：移码突变：增加或减少一或几个碱基对增加或减少一或几个碱基对n
3、 例：Hb Wayne 137-ACC UCC AAA UAC CGU UAAn 苏-丝-赖-酪-精-终-ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏-丝-冬胺-苏-缬-赖-3091 95 9891 95 98 AGUGAGCUGCAC GUG89 90 96 97 98-丝谷亮组缬-313233链合成减少链合成减少/缺如缺如地中海贫血地中海贫血 简称简称地贫。地贫。链合成减少链合成减少/缺如缺如 链合成链合成过剩过剩四聚体四聚体链合成减少链合成减少/缺如缺如地中海贫血，地中海贫血，简称简称地贫。地贫。链合成减少链合成减少/缺如缺如链合成链合成过剩过剩四聚体四聚体地中海贫血地中海贫血34
4、352121 地贫的类型：纯合子 杂合子 (o o地贫地贫)(地贫地贫)363738394041临床类型 Gene型Gene产物症 状重型地贫+/+0/0 纯合子纯合子0/+杂合子杂合子链无orHbA无or链合成，HbF，HbA2溶血性贫血（依赖输血）地贫面容（颜面颅骨变形）肝脾显著增大轻型+/A 0/A杂合子杂合子 链部分合成HbFHbA2轻度溶血性贫血中间型+/+变异纯合子变异纯合子合成较多的链 症状介于重和轻之间 （不需输血）1、临床类型临床类型 主要有四种类型主要有四种类型 胎儿RBC持续增多症缺失/突变、和链合成增加成人HbF 增加，无症状424344451/编码区突变编码区突变 使
5、生成的使生成的mRNA 稳定性降低，稳定性降低，形成无功能的形成无功能的mRNA，从而不能合成，从而不能合成链。链。如：如：无义突变：无义突变：密码子密码子 17（AC），），43（GT），），0地贫地贫 移码突变移码突变：41/42（-TCTT），），71/72（+A），），0地贫地贫 起始密码突变起始密码突变：ATGAGG，0地贫地贫462/非编码区突变：非编码区突变：影响影响mRNA剪切、加工剪切、加工过程，形成异常的过程，形成异常的mRNA，如：，如：内含子内含子I GTAT丧失一个剪切信号。丧失一个剪切信号。新的切点产生新的切点产生 同义突变同义突变激活激活I和和 Exon隐蔽裂解位
6、点隐蔽裂解位点 如：如：GGTAGT 产生新的剪切点产生新的剪切点47 3/启动子区突变启动子区突变 降低降低mRNA的转录效率的转录效率+地贫。突变破坏了地贫。突变破坏了TATA Box。例：例：-28位位AG 4/RNA 裂解信号裂解信号 珠蛋白珠蛋白Gene3侧翼序列侧翼序列中保守序列中保守序列 AATAAAAACAAA，不能准，不能准确裂解和加确裂解和加poly A。5/加帽位点单个突变加帽位点单个突变 干扰加帽过程，影响干扰加帽过程，影响转录效率。通常是转录效率。通常是mRNA的第一个核苷酸。的第一个核苷酸。48 综上所述：综上所述：异常血红蛋白病和地中海贫异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础（突变、缺失血有共同的分子基础（突变、缺失）；）；GeneGene缺失是引起缺失是引起地贫的主要地贫的主要原因突变是引起原因突变是引起地贫的主要因素地贫的主要因素。
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