肿瘤形成的基本理论课件

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1、肿瘤形成的基本理论 肿瘤形成的基本理论肿瘤形成的基本理论 癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 肿瘤肿瘤(tumor，neoplasm)是一类常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在欧美一些国家，癌症的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。在我国，随着人口的老龄化，肿瘤的发病率和死亡率都有增加。继心血管疾病之后，肿瘤是另一威胁人类健康和生命的主要疾病。在世界范围内，至少有l3的人在其一生中患上肿瘤；肿瘤是14的男性和l5的女性的死亡原因。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 据我国据我国1998年全国卫生事业发展情况统计公年全国卫生事业发展情况统计公报

2、的资料，城市地区居民恶性肿瘤死亡率居死报的资料，城市地区居民恶性肿瘤死亡率居死因因第一位第一位，为，为139.2810万，男性为万，男性为1669210万，女性为万，女性为1099910万。农村地区居民恶万。农村地区居民恶性肿瘤死亡率居死因性肿瘤死亡率居死因第三位第三位，为，为10557/10万，万，男性为男性为13302/10万，女性为万，女性为777610万。万。我国最为常见和危害性严重的肿瘤按照死我国最为常见和危害性严重的肿瘤按照死亡率排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠亡率排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳癌、白血病及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、

3、乳腺癌等。腺癌等。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论目前提出的有关肿瘤形成的基本理论目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：1、肿瘤是一种基因病；、肿瘤是一种基因病；2、肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；、肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；3、原癌基因的激活和、原癌基因的激活和(或或)肿瘤抑制基因的失活；肿瘤抑制基因的失活；4、肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突、肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程；变积累的过程；5、肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。、肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论肿瘤的基本特征肿瘤的基本特征一、肿瘤细胞的

4、基本特征一、肿瘤细胞的基本特征-异型性异型性 癌细胞表型的改变通常与其基因型的改变相癌细胞表型的改变通常与其基因型的改变相一致，含有异常畸变或数量不等的染色体；在显一致，含有异常畸变或数量不等的染色体；在显微镜下，癌细胞表现出快速异常失控性生长的特微镜下，癌细胞表现出快速异常失控性生长的特征，表现征，表现异型性异型性。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 二、肿瘤肉眼形态二、肿瘤肉眼形态癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论三、三、肿瘤间质肿瘤间质（mesenchymamesenchyma，stromastroma）n循环血液成分（水、血浆蛋白和各类不同数量循环血液成分（水、血浆

5、蛋白和各类不同数量的炎细胞）的炎细胞）n结缔组织和血管、淋巴管、骨、软骨等。结缔组织和血管、淋巴管、骨、软骨等。n细胞间质中大分子物质（如胶原蛋白等）。细胞间质中大分子物质（如胶原蛋白等）。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论肿瘤细胞生存的微环境肿瘤细胞生存的微环境。营养支持肿瘤实质；营养支持肿瘤实质；调节瘤细胞与宿主细胞之间液体、气体及细胞等物质调节瘤细胞与宿主细胞之间液体、气体及细胞等物质交换；交换；肿瘤浸润的屏障。上皮性肿瘤基底膜在肿瘤发生浸润肿瘤浸润的屏障。上皮性肿瘤基底膜在肿瘤发生浸润时常有基底膜断裂、不完整和缺失。时常有基底膜断裂、不完整和缺失。尽管肿瘤间质成分基本相同，但

6、不同肿瘤间质在数量上表现有很大的差别，如硬癌、胰腺癌、胃癌，其间质成分可以占肿瘤的90%以上，相反如乳腺髓样癌，除有大量淋巴细胞外，其它间质成分很少。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论第一节第一节 肿瘤是多步骤发生、多基因突变肿瘤是多步骤发生、多基因突变的演进性疾病的演进性疾病 参与细胞生长调控的蛋白质大致分为参与细胞生长调控的蛋白质大致分为5类类：生长因子生长因子(growth factors，GFs)、生长因子受体生长因子受体(growth factor receptor GFR)、细胞内信号转导子细胞内信号转

7、导子(intracellular signal transducers)、细胞核转录因子细胞核转录因子(nuclear transcription factor)细胞周期蛋白质细胞周期蛋白质(cell cycle protein)。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 在细胞生长、复制的过程中，可能随机地存在着破坏细胞生长、分裂调控机制的基因突变。如果这种突变发生，所产生的是“基因受基因受损损(gene damage)”的子细胞，当“基因受损”不断累积，细胞将失控性增长与分裂，显示其异质性的生物学行为。这些不是简单地源于失控性的细胞生长，而是来自细胞演化过程中参与细胞生长调控的蛋白质的

8、紊乱。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化。单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化。要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及个癌基因的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和凋亡调节和DNA修复基因的改变。修复基因的改变。所谓肿瘤是一类所谓肿瘤是一类“多基因疾病多基因疾病”，包括三层含

9、义，包括三层含义，肿瘤的发生源于遗传物质或基因的改变肿瘤的发生源于遗传物质或基因的改变(genetic changes)；这种改变是多步骤这种改变是多步骤(multistep)完成的；完成的；所有的基因变化最终导致细胞的失控性生长。所有的基因变化最终导致细胞的失控性生长。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：反复的多次打击(multihit)。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直接遗

10、传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。倾向性。一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，100的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。显性遗传的规律出现。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突

11、变(常染色体遗传肿瘤的隐性发病)。其特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。累及累及DNA修复基因修复基因：Bloom综合征(先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍)时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。以上三种遗传综合征均。累及累及p53基因基因LiFraumeni综合征患者易发生肉瘤、白血病和乳腺癌。结肠腺瘤易发生结肠癌等癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二

12、次突变(常染色体遗传肿瘤的隐性发病)。其特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。累及累及DNA修复基因修复基因：Bloom综合征(先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍)时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。以上三种遗传综合征均。累及累及p53基因基因LiFraumeni综合征患者易发生肉瘤、白血病和乳腺癌。结肠腺瘤易发生结肠癌等 抑癌基因在遗传学上属隐性基因(癌基因是显性基因)，生物学特征是抑制细胞增殖。抑癌基因的隐性遗传学特征使一对等位基因中的任何一个基因的

13、丢失或破坏，都不足以使其抑制细胞增殖的功能失活，因另一个等位基因的完好仍能产生抑癌基因产物，并发挥其功能；只有一对等位基因全遭丢失或破坏，才能使其抑制细胞增殖的功能丧失。这一发现强有力地支持了Knudson的“二次打击学说”，也说明肿瘤的发生是由于一个等位基因的结构破坏或功能丧失和接踵而至的另一个等位基因功能减弱或结构受损的结果。事实上遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论第三节第三节 肿瘤的克隆演化理论和干细胞学说肿瘤的克隆演化理论和干细胞学说 一、肿瘤细胞的单克隆增生一、肿瘤细胞的单克

14、隆增生 20世纪80年代末，科学家们推测，原癌基因和抑癌基因在同一细胞内同一细胞内的先后突变是肿瘤发生的原因。肿瘤的发生、发展果然是一个细胞克隆演化一个细胞克隆演化的过程。首先，一个细胞有了一个基因突变，使其能在一般正常细胞不足以分裂的条件下进行分裂，继而子代细胞也有了同样的不正常分裂能力，使分裂继续下去；随后，细胞群中又有某一个再次发生基因突变，使其生长、分裂的能力进一步加强；如此，最终发展成为恶性肿瘤细胞。从而使“二次打击学说”上升为“克隆克隆演化理论演化理论”(clonal evolution theory)，或或“多步骤理多步骤理论论”(multistep theory)。癌症自愈的秘

15、密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 1990年Fearon和Vogelstein提出了结直肠癌发生的基本模式：遗传改变的潜在序列为体细胞的生长提供遗传改变的潜在序列为体细胞的生长提供了有利条件，使它们成为了肿瘤中的优势细胞，谓之了有利条件，使它们成为了肿瘤中的优势细胞，谓之克隆扩张。克隆扩张。绝大多数结直肠癌发生的起始步骤是粘膜细胞内的APC基因突变，起动细胞克隆形成粘膜增生，继之发生DNA甲基化状态(DNA methylation癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论二、肿瘤干细胞学说二、肿瘤干细胞学

16、说1、干细胞的概念、干细胞的概念 干细胞(stem cells)是一类未分化的原始细胞，其两大生物学特性为：多潜能分化能力和自我更新能力。当干细胞分裂时，一个子细胞完全地复制成母细胞，而另一个子细胞则分化成熟，发展成特异组织的体细胞。几乎每种组织都有自己特异的干细胞，持续存在且数量很少，当组织老化或病变损伤时，这些细胞增殖分化，替代修复原有细胞。肿瘤细胞的生长繁殖和干细胞之间有许多惊人的相似之处，从而提出了肿瘤干细胞(Tumor stem cells)学说。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论2、肿瘤干细胞学说的理论基础为：细胞发生癌变必须累积许多突变，一般体细胞寿命较细胞发生癌变必须

17、累积许多突变，一般体细胞寿命较短，经数个周期的分裂生长就进入正常的程序化死亡，短，经数个周期的分裂生长就进入正常的程序化死亡，无法累积众多的突变；只有干细胞才可能长时间存活，无法累积众多的突变；只有干细胞才可能长时间存活，从而可以接受所有的导致肿瘤的突变。从而可以接受所有的导致肿瘤的突变。干细胞几乎无限的自我更新为发生基因突变提供了较干细胞几乎无限的自我更新为发生基因突变提供了较多的可能。多的可能。肿瘤与干细胞一样，具有分裂增殖、迁移、再生长的肿瘤与干细胞一样，具有分裂增殖、迁移、再生长的能力。能力。肿瘤组织中仅有极小部分细胞肿瘤组织中仅有极小部分细胞(干细胞干细胞)能通过接种、能通过接种、培

18、养或转移等方式形成新的肿瘤。培养或转移等方式形成新的肿瘤。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 4、肿瘤干细胞的特征、肿瘤干细胞的特征 （1）必然具备一定的正常组织干细胞的特征或标志，）必然具备一定的正常组织干细胞的特征或标志，（2）存在其特有的分化增殖倾向）存在其特有的分化增殖倾向 （3）该组织的肿瘤特征）该组织的肿瘤特征 如胰腺肿瘤干细胞的标志分子可能为PDX1，Ptf1等，同时也可能表达一些干细胞共同的表面分子，如CD34，CD44等。基于肿瘤的突变性质，胰腺肿瘤干细胞也有可能表达胰腺癌高表达的一些产物分子，如kras或Ki67等。因此

19、寻找肿瘤干细胞在一定程度上依赖于的正常组织干细胞的细胞特征。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 长期慢性炎症与癌发生密切相关，可能的机制为炎症使细胞因子的释放，促炎症的转录因子上调，导致大量氧自由基的堆积，这些介质可引起实质细胞，包括潜在的干细胞中包括潜在的干细胞中DNA的损伤的损伤，抑癌基因功能丢失，癌基因过度表达，和促进细胞周期的基因上调，导致细胞异常增生，进尔肿瘤发生。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 5 5、意义、意义 肿瘤干细胞理论为肿瘤治疗提供了肿瘤干细胞理论为肿瘤治疗提供了新的模式：这一模型跳出以往一味从基新的模式：这一模型跳出以往一味从基因水平来研究肿瘤的

20、框架，从单个细胞因水平来研究肿瘤的框架，从单个细胞水平来理解肿瘤形成机制和生物学特性。水平来理解肿瘤形成机制和生物学特性。为正确理解肿瘤复发、转移机制、评价为正确理解肿瘤复发、转移机制、评价预后提供了理论基础，提供干细胞水平预后提供了理论基础，提供干细胞水平的治疗靶点。的治疗靶点。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论第四节第四节 癌基因癌基因 首先要指出的是，原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变，则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。肿瘤的发生发展本质上是细胞原癌基因的激活和抑癌基因的

21、失活和DNA错配修复缺陷造成的 癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 一、原癌基因、癌基因及其产物一、原癌基因、癌基因及其产物 现代分子生物学的重大成就之一现代分子生物学的重大成就之一。1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能够使正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于人类的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生某些错误

22、(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时，极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌基因存在的原癌基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转化基因化为肿瘤的转化基因(transforming gene)或癌基因或癌基因(oncogene)。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论1 1、癌基因：能导致细胞恶性转化的核酸片段。、癌基因：能导致细胞恶性转化的核酸片段。Bishop和 Varmus因此获得1989年的诺贝尔奖。癌癌基因由基因由3个小写字母命名个小写字母命名(如src)（p53-基因，P

23、 P53-蛋白)；逆转录病毒中的癌基因加前缀V(如Vsrc)，正常细胞中的原癌基因加前缀C(如Csrc)。在随后的20多年里，人们发现了一百多个原癌基因及其产物，或是生长因子(如sis)、生长因子受体(如erbB)，或是信号转导途径上的成分(如ras)、转录因子(如myc)。上述因子被激活时，正常细胞可能转化为呈失控性生长的肿瘤细胞。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。癌基因可以理解为具有潜在的转化细胞能力的基因。癌基因可以理解为具有潜在的转化细胞能力的基因。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论2、主要的癌基因，其活化方式和相关的

24、人类肿瘤主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 生长因子生长因子 PDGF链 sis 过度表达 星形细胞瘤，骨肉瘤 纤维母细胞生长因子 hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增 膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤 生长因子受体生长因子受体 EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌 erb-B3 过度表达 乳腺癌 集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B，家族性甲 重排 状腺髓样癌，自发性甲状腺乳头状癌癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论信号转导蛋白信号

25、转导蛋白 GTP结合蛋白 ras 点突变 肺癌、结肠癌，胰腺癌，多种白血病 非受体型酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病 核调节蛋白核调节蛋白 转录活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤 N-myc 扩增 神经母细胞瘤，小细胞肺癌 L-myc 扩增 小细胞肺癌细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白 cyclinD 易位 套细胞淋巴瘤 周期素 扩增 乳腺癌，肝癌，食道癌 周期素依赖激酶 CDK4 扩增或点突变 胶质母细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤 癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论二、原癌基因的激活与对靶细胞的影响二、原癌基因的激活与对靶细胞的影响 1、原癌基因的激活有两种方

26、式原癌基因的激活有两种方式：、发生结构改变(突变)，产生具有异常功能的癌蛋白；、基因表达调节的改变(过度表达)，产生过量的结构正常的生长促进蛋白。基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论2、引起原癌基因突变的引起原癌基因突变的DNA结构改变有：结构改变有：点突变、移码突变点突变、移码突变 如ras原癌基因第l外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC，相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸，转录产生异常蛋白。细胞中癌基因与抑癌基因所发生的突变包括生殖细胞和体细胞两种突变。大部分肿瘤所发生的基因改变都是后天获得,即体细胞突变

27、。染色体易位染色体易位 如伯基特淋巴瘤的t(8；14)使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的过度表达。易位使癌基因被激活,或使抑癌基因失活,从而使细胞恶变。基因扩增基因扩增 肿瘤细胞内一些癌基因在DNA复制中通过不明机制变成多个拷贝,形成双微体、均染区和异常显带区。这种扩增往往导致基因表达产物的增加,如神经母细胞瘤的Nmyc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 基因的插入基因的插入 DNA 的插入是引起细胞基因重排、活化Conc 并增强其表达水平导致癌变的普遍形式。所插入的基因有外源性和内

28、源性两种。基因转录的改变基因转录的改变 细胞核内编码蛋白质的改变也是细胞转化为恶性的重要特征。转化细胞与正常细胞的许多差别中的大部是由特异性的基因转录和转录的相对稳定性发生改变所致。就转化细胞而言，总mRNA中只有3是特异的，但仅此水平就足以使所翻译的蛋白质对细胞的生长和形态产生多种影响。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论3、癌基因对靶细胞的影响、癌基因对靶细胞的影响 突变的癌基因编码的蛋白质(癌蛋白，oncoprotein)与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用。可通过以下方式影响其靶细胞：（1）生长因子增加；）生长因子增加；（2）生长因子受体增加；）生长

29、因子受体增加；（3）产生突变的信号转导蛋白；）产生突变的信号转导蛋白；（4）产生与）产生与DNA结合的转录因子等；结合的转录因子等；（5）癌基因之间的协同作用癌基因之间的协同作用。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论三、新近研究的癌基因三、新近研究的癌基因 Survivin Survivin是新近发现的一种抑制细胞凋亡蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族成员,特异性表达于人和鼠的胚胎发育组织以及多数人类肿瘤细胞。1、Survivin的结构与功能的结构与功能 Survivin是1997年Altieri DC等在研究效应细胞蛋白酶受体-1(EPR

30、-1)时发现的。人类Survivin基因全长14.7个Kb，定位于染色体17q25 上，此位点不稳定时可能涉及t(14;18)(q32;21)异位和(或)Bcl22 基因的转录激活。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论2、Survivin在肿瘤中的表达在肿瘤中的表达 Survivin广泛表达于人类各种肿瘤组织，而在正常组织中表达很少。体内外实验表明，Survivin可在多种转化细胞中表达，而且在大部分人类常见肿瘤如肺癌，结肠癌，胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等中表达。在大多数肿瘤中Survivin表达与不良预后和病人的生存率降低有关。我们在脑胶质瘤和肝癌中进行了研究。癌症自愈的秘密,点击这里

31、：肿瘤形成的基本理论3、Survivin研究的展望研究的展望 Survivin 作为一种抗凋亡基因表达的调控，与其他各种凋亡基因的关系等。目前已有很多文献报道将反义Survivin用于对肿瘤的基因疗法，并认为由于Survivin在大多肿瘤中表达，而在正常组织中不表达，反义Survivin特异靶向疗法有一定的优势。不同来源的肿瘤可能产生并递呈相同类型的Survivin表位抗原，反义Survivin对此能产生特异性拮抗作用；CD8T细胞和单核来源的树突状细胞可归巢至原发的实体肿瘤部位，这使得树突状细胞作为抗原提呈细胞将Survivin递呈给早期CD8T细胞成为可能，同时转移性肿瘤细胞亦可作为抗原提

32、呈细胞将Survivin递呈给免疫系统(淋巴结)的成熟CD8T细胞，使其活化为细胞毒性淋巴细胞(CTL)，释放入循环系统，归巢至肿瘤原发灶，发挥细胞毒效应而杀伤肿瘤细胞。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 ERBB2(HER2)原癌基因HER2编码的人表皮生长因子受体2(HER2)是一种跨膜受体，具有内在酪氨酸激酶活性。胞内酪氨酸激酶的磷酸化通过胞内信号转到途径激活于细胞生长有关的基因。HER2的过表达是许多癌症中常见的分子事件，并与患者的不良预后、术后短期复发以及低存活率密切相关。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 2001年，Riou等在172名乳腺癌患者中用South

33、ern印迹法分析HER2基因扩增、用免疫组化法测定过表达的HER2蛋白，结果发现，尽管有许多肿瘤样本同时显示基因扩增和蛋白质过表达，但其中有12的肿瘤样本虽有蛋白质过表达却无基因扩增。他们用多因素分析法评价蛋白质过表达于死亡相对风险的相关，得出HER2基因扩增是死亡相对风险的独立预后指标，仅有蛋白质超表达而无基因扩增这与死亡相对风险并无相关。他们的结论是：对乳腺癌患者HER2基因扩增较之HER2蛋白过表达是不良预后的更好的指标。HER2基因扩增是第一个在临床上用作预后和化疗效果预测因子的遗传学改变的指标。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 第五节第五节 抑癌基因抑癌基因 20世纪80

34、年代后期，又发现与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下细胞内的另一类基因的产物能抑制细胞的生长。谓之抗癌基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细胞即可能转变为肿瘤细胞。自1986年首次分离Rb后，已发现10余个抑癌基因，它们以缺失、突变等方式在人类肿瘤的形成中发挥作用。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论一、确定抗癌基因应具备以下条件一、确定抗癌基因应具备以下条件 1、在该恶性肿瘤的相应正常组织中必须有正常的表达;2、在该种恶性

35、肿瘤中该基因有所改变,包括点突变、DNA 片段或全基因的缺失或表达缺陷;3、导入该基因到有该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中将部分或全部抑制其恶性表型。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 二、常见的二、常见的 抑癌基因抑癌基因癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论三、抑癌基因失活的调控三、抑癌基因失活的调控 与原癌基因的激活不同的是，肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失等位基因的两次突变或缺失(纯合子纯合子)的方式实现的。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。其它的肿瘤抑制基因还有其它的肿瘤

36、抑制基因还有神经纤维瘤病-l基因(neurofibromatosis I，NF-1)、结肠腺瘤性息肉基因(adenomatous polypsis coli，APC)、结肠癌丢失基因(deleted in colon carcinoma，DCC)、p16基因、Wilm瘤-l基因(WT-1)、PTEN、DPC4等。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论四、抑癌基因的抗癌机制四、抑癌基因的抗癌机制1、去磷酸化、去磷酸化 抑癌基因的蛋白在细胞静止期与G1 期都是去磷酸化的,而在S和G2期磷酸化,一般认为去磷酸化形一般认为去磷酸化形式能抑制细胞增殖。式能抑制细胞增殖。2、与癌蛋白结合、与癌蛋白结

37、合 使癌蛋白失去致癌活性而发挥抗癌作用。3、参与细胞间粘着与联系、参与细胞间粘着与联系 如DCC 基因的DNA序列与已知的细胞粘附分子和其它有关的细胞表面糖蛋白相似,维持细胞间的粘合，DCC 基因缺失、或失活导致细胞间粘附的破坏是恶性转化的重要条件。4、参与细胞信号转录、参与细胞信号转录 NF1 基因序列的一部分与GTP 酶激活蛋白质基因相似,该基因与信号转录通道有关,对肿瘤有抑制作用。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论五、新近研究的抑癌基因五、新近研究的抑癌基因 PTEN/MMAC1/TEP1基因基因 PTEN是1997年美国3个研究小组先后在染色体10q23发现的一种具有磷酸酶活

38、性的肿瘤抑制基因。1、PTEN结构和作用结构和作用PTEN编码一个含403个氨基酸的蛋白，分子量为56KD，分布于胞质中。PTEN是一个高度保守的基因，人、鼠和狗的PTEN蛋白有99.75%同源性，表明其在细胞生命活动中起重要作用。PTEN抑制细胞的迁移、铺展与粘着抑制细胞的迁移、铺展与粘着，负性调节，负性调节细胞运动的作用。诱导细胞凋亡和抑制细胞生长，从细胞运动的作用。诱导细胞凋亡和抑制细胞生长，从而抑制肿瘤的生长。而抑制肿瘤的生长。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论2、与肿瘤的关系癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论3、对于、对于PTEN研究的展望研究的展望 根据PTEN

39、的抑癌作用机理，可将野生型PTEN重组后转染肿瘤细胞，或人工合成模拟PTEN作用途径的药物来指导肿瘤的治疗。但有关PTEN还有很多未解决的问题，比如：生长因子特别是TGF-通过怎样的机制下调PTEN的表达；PTEN的失活与其他癌基因或抑癌基因的关系如何；PTEN介导的信号传导通路中的下游靶分子还需进一步阐明等。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论(二）、二）、DPC4一一种新的候补肿瘤抑制基因一一种新的候补肿瘤抑制基因 1996年初Kern报道了DPC4(deleted in pancreatic cancer locus 4)一种新的抑癌基因，1 DPC4基因的发现、结构和功能基因的

40、发现、结构和功能：Hahn鉴定出一种含有51bP的开放阅读框架表达序的DPC4基因。30的胰腺癌有DPC4纯合性缺失，22有突变，提示DPC4以作为一种候补肿瘤抑制基因，与胰腺癌的发生有极密切的关系。DPC4基因具有2680bp的转录单位，编码552个氨基酸序列，有11个外显子，10个内含子，其核苷酸序列在Gen Bank的U44378中。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 推测DPC4的功能可能是在TGF受体介导的信号转导环路中作为一种转录因子，其基因缺失、突变导致细胞过度增殖与生长。因此，弄清TCF通路与DPC4的关系，将有助于揭示DPC4在人类肿瘤中的作用。2 DPC4基因与肿

41、瘤基因与肿瘤 胰腺癌胰腺癌、结肠直肠癌、结肠直肠癌、胆管癌、胆管癌、肺癌、头颈部鳞肺癌、头颈部鳞癌癌(HNSCC)、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞中均有该基因乳腺癌细胞、卵巢癌细胞中均有该基因的缺失或突变。的缺失或突变。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论3、对于对于DPC4研究的展望研究的展望 肿瘤中DPC4基因的突变分析提示DPC4失活可能局限于胰腺癌和其它胃肠道组织。可以用野生型DPC4取代突变型DPC4或补偿其缺失基因；亦可用反义技术抑制突变DPC4的表达，还可针对DPC4表达的蛋白产物，用药物恢复DPC4(TGF)的抑制效应。同时因90的胰腺癌发现18q缺失，而只有50是DPC4基因

42、缺失或突变造成，提示可能附近另有一个抑癌基因，所以继续寻找新的抑癌基因将会促进最终揭示胰腺癌的发病机理，并在此基础上设计实施有效的基因诊治方案。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 FHIT(fragile histidine triad)FHIT于1996年被发现定位于3p14.2的候选肿瘤抑制基因。人们发现FHIT基因跨越了最有活性的人类染色体脆性区域（FRA3B）。而且在直系同源的小鼠中FHIT位点是有脆性的并且非常容易受到致癌物的损伤。此位点在人类癌前病变和癌症中经常发生删除现象，在人类的各种主要癌症中也有FHIT蛋白表达缺失或减少，特别是那些由环境致癌物质引起的肿瘤，例如吸烟

43、有关的肿瘤。因此现已基本明确FHIT具有抑癌基因的功能。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 研究显示FHIT的改变在癌形成多步骤过程中早期就有发生。FHIT的灭活可能发生在肿瘤G1期的早期阶段,并且与G2、G3期肿瘤发展密切相关。Sard等报告FHIT基因涉及细胞凋亡的调节和细胞周期的控制，FHIT抑制肿瘤的活性与它促细胞凋亡功能存在联系。Pavelic等和Krivak等分别证明异常的FHIT基因是肺癌和晚期子宫颈癌的不良预后指标。总之在各种主要人类癌症均有FHIT缺失与肿瘤的高增殖和低凋亡有关，与肿瘤淋巴结转移有关，与错配修复蛋白的缺失有关，与肿瘤进展及生存率下降有关。癌症自愈的秘

44、密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 其他抑癌基因其他抑癌基因1、抑癌基因、抑癌基因MEN1位于11q13 的抑癌基因MEN1(multiple endocrine neoplasia type 1)的杂合性缺失及其突变导致的失活促使了MEN1 型弥散性内分泌的失调。2、SMAD4 候选肿瘤抑制基因SMAD4、SMAD2 定位于18q21,在大肠癌上常有缺失。SMAD4 是候选的胰腺癌抑制基因,一些大肠癌中也检出了SMAD4 的突变,但发生率很低。SMAD4 启动区超甲基化在大肠癌的肿瘤生成中不常见。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论3、p57 kip2 在人类定位于11p15.5,其蛋

45、白可能不经过CDK活性调控的途径来作用,但在横纹肌肉瘤中p57kip2没有肿瘤抑制功能。4、Caveolin-1 可能是一个抑癌基因。将反义caveolin-1注入NIH3T3 细胞后,细胞呈现出不锚定的独立生长特性,并在免疫缺失鼠体内形成肿瘤,显示过激的p42/44MAP激酶级联反应。而caveolin-1表达的上调能够介导接触抑制,同时对p42/44MAP 激酶级联反应进行负调控,抑制肿瘤的生长。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论5、LUCA15 是一个假定的肿瘤抑制基因,在ras 转化细胞中表达下调,说明是通过改变mRNA 水平来调控细胞增生的。6、AS3 也是一个候选肿瘤抑制

46、基因,能调节前列腺癌细胞中雄激素诱导的终止增殖作用。7、HSU17714 可能是大肠癌抑制基因。8、pp32 能抑制原癌基因介导的转化,在良性前列腺组织中表达,而pp32r1 和pp32r2 在前列腺癌中有表达,它们三者的选择性表达可调节致癌率。有人根据大多数卵巢癌在22q 存在缺失推测该处有一个肿瘤抑制基因。还有人认为11q23处有一个与大肠癌的形成相关的假定肿瘤抑制基因；1p上也有一个与甲状旁腺肿瘤相关的假定抑癌基因。这些发现都对癌症的研究有着重要意义。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论六、与错配修复蛋白的缺失有关六、与错配修复蛋白的缺失有关 微卫星微卫星(Microsatell

47、ilte DNA)一些有遗传性DNA修复调节基因有突变或缺失的人中，肿瘤的发病率极高。例如在遗传性非息肉性结肠癌综合征，病人的DNA错配修复基因发生缺失。一段单链DNA在复制时，碱基的错配（A-T配对变成G-T配对），通常由DNA错配修复基因更正。而在上述病人错配不能更正而可积累起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因的突变，形成结肠癌。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 微卫星微卫星是指广泛存在于真核生物基因组中的简单串联重复序列，以2-6个核苷酸为重复单位。微卫星代表基因组中的不稳定的区域，比非重复DNA序列的突变频率高得多。微卫星不稳定微卫星不稳定(Microsatellilte i

48、nstability MSI)是由于错配修复基因突变而引起的简单重复序列改变，常表现为重复单位数量的增加和减少。这种不稳定性具有重要意义这种不稳定性具有重要意义，1、不稳定导致多态的等位基因，基因内或基因附近简单重复序列的长度改变，能改变这些基因的表达和功能，在人类许多遗传疾病反应出简单重复序列的扩增。2、序列不稳定的增加，可用于诊断某些具DNA错配修复缺陷的肿瘤。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论微卫星不稳定的检测方法微卫星不稳定的检测方法 收集标本，包括正常和病变组织；提取基因组DNA；选取MS标记的旁侧序列合成特异性引物；用PCR法扩增基因组DNA；扩增产物在变性聚丙烯酰胺凝胶

49、上电泳分离，分析结果。比较病变组织DNA片段的差异，MSI DNA表现为等位带的移动，带强度的增加或获得额外的带型。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 第六节第六节 肿瘤是一类细胞周期疾病肿瘤是一类细胞周期疾病 20世纪90年代细胞分子生物学研究阐明，肿瘤是一类多步骤发生的，多基因突变所致的细胞克隆、演化性疾病。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会聚到细胞周期机制上来；许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控，或者本身就是细胞周期调控机制的主要成分。它们的突变导致了细胞周期失控，包括细胞周期启动、运行和终止异常，使细胞进入以增殖过多。凋亡过少为主要形式的失控性生长。据此可说

50、，肿瘤是一类细胞周期疾病肿瘤是一类细胞周期疾病(cell cycle disease)。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论1肿瘤细胞的周期调控肿瘤细胞的周期调控 G1期细胞对胞外信号作出的反应是决定朝向分裂还是退出细胞周期而进入静止期(Go)。GI期的正常进展有赖于有丝分裂原的刺激，也可受抗增生细胞因子的刺激而终止。失去调控的癌细胞倾向于保留在细胞周期中持续循环；一旦细胞通过G1晚期限制点，将对胞外生长调控信号产生不应期而代之以自律性程序，并带着这些信息进入有丝分裂。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 2细胞周期监控机制的破坏细胞周期监控机制的破坏 肿瘤细胞在许多方面不同于

51、正常细胞，如去分化、侵袭性、药物不敏感性等；这些区别不是简单地源于失控性的细胞生长，而且来自细胞的演化过程。所谓肿瘤是一类“多基因疾病”，包括三层含义：、肿瘤的发生源于遗传物质或基因的改变；、这种改变是多步骤(multistep)完成的；、所有的基因变化最终导致细胞的失控性生长。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 细胞基因组完整性(genomeintegrity)的改变，是肿瘤发生的物质基础。已知有三种细胞成分涉及细胞的遗传，即DNA(或基因)、纺锤体和纺锤体极DNA监控机制的破坏监控机制的破坏，将导致染色体重排(rearrangements)，如基因缺失(deletions)、扩增

52、(amplifications)和移位(translocations)。纺锤体监控机制的破坏纺锤体监控机制的破坏将导致有丝分裂过程中染色体不能分开，子代细胞中染色体的丢失或增加。纺锤体极监控机制的破坏纺锤体极监控机制的破坏则导致染色体组倍体(ploidy)的改变。这些监控机制的破坏，将导致遗传的不稳定性(genetic instability)，它是所有癌前细胞和癌细胞的本质特征。这三种基因组完整性的改变，染色体重排、异倍体和多倍体，都常见于肿瘤细胞的演化过程中。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论第七节第七节 生长因子及其受体与细胞内信号转导的异常生长因子及其受体与细胞内信号转导的异

53、常 GFs是细胞内外信号传递的重要启始元件之一，GFs与靶细胞表面的特异性GFR结合，启动复杂而有许多胞质和胞核蛋白质参与的信号转导级联反应，操纵细胞的各种生物学行为，包括细胞增殖与分化、细胞存活和细胞动力学与形态学的改变。肿瘤发生过程中的各种遗传改变都对基因编码的GF和GFR产生明显的影响。肿瘤细胞还可以自分泌的GF影响基因的转录，或破坏正常细胞基因表达的调控。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 人们对GF的认识是从培养细胞的研究开始的，向培养基中加入GF可以启始细胞离开Go期而进入生长周期。GFs与细胞膜表面或细胞内的GFR结合，通过激活细胞内的信号转导子和(或)通过释放弥散性的

54、第二信使将信号转递给整个细胞，从而改变诸如基因转录、细胞形状、细胞代谢等细胞活动。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 GFR基因扩增将导致每个细胞膜表面的受体数目增多，从而增加了细胞对配体依赖性转化的敏感性，使之更易于增生。GFR的功能性突变可以在无特异配体的情况下将细胞生长的信号传递到细胞核。受体蛋白质酪氨酸激酶RTK家族包括上皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及肝细胞生长因子受体(HGFR)等，对各种GF具有高度亲和力，含有细胞外配体结合结构域和胞内保守的酪氨酸激酶催化结构域

55、，这种催化结构域通常由氨基端的ATP结合区域和羧基端的磷酸转移酶结构域组成受体蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(RSTK)。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论第八节第八节 肿瘤发生是免疫监视功能丧失的结果肿瘤发生是免疫监视功能丧失的结果 一、肿瘤免疫一、肿瘤免疫 肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有CD8+的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。体液免疫机制参加抗肿瘤反应的主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论1、CD8+的细胞毒性T细胞 （cy

56、totoxic T lymphocyte CTL）CTL被白细胞介素2(1L2)激活后可以通过其T细胞受体识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤(如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤)时特别明显。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 CTL癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论2、NK细胞细胞 NK细胞是不需要预先致敏的能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL2激活后，NK细胞可以溶解多种

57、人体肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论CD57阳性细胞阳性细胞(500）癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 肝脏肝脏NK细胞的抑癌作用细胞的抑癌作用癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论肝脏肝脏NK细胞抗肿瘤作用的机制主要有：细胞抗肿瘤作用的机制主要有：癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论3、巨噬细胞巨噬细胞 巨噬细胞在抗肿瘤反应中与T细胞协同作用。T细胞产生的Y干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞

58、产生的肿瘤坏死因子(TNF)和活性氧代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论CD68阳性细胞阳性细胞(500）癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 CD68与CD57阳性细胞的数量关系x y Fitted values03003.2CD68阳性细胞数 CD57阳性细胞数 CD68与CD57阳性细胞数量关系散点图 癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 KC和肝脏和肝脏NK细胞的相互作用细胞的相互作用癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论癌症自愈的秘密,点击这

59、里：肿瘤形成的基本理论二、引起机体免疫反应的肿瘤抗原为两类二、引起机体免疫反应的肿瘤抗原为两类：肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原只存在于肿瘤细胞中；肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原存在于肿瘤细胞和某些正常细胞中。肿瘤相关抗原可用于制备活性T细胞或抗体，用于肿瘤的免疫治疗。肿瘤相关抗原可分为两类肿瘤相关抗原可分为两类：肿瘤胚胎抗原肿瘤胚胎抗原:在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织，但可见于癌变组织。肿瘤分化抗原肿瘤分化抗原:指正常细胞和肿瘤细胞都具有的与分化程度有关的某些抗原。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论三、肿瘤细胞逃避机体的免疫监视的可能机制三、肿瘤细胞逃避机体的免疫监视的可

60、能机制。1、免疫抑制作用、免疫抑制作用 免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据，是在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中恶性肿瘤的发病率明显增加。如在器官移植的受者和AIDS病患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高可发生自发消退。但是大多数的恶性肿瘤发生于免疫机能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统的机制还不完全清楚。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论2、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需

61、的成分、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变（antigen modulation）；MHC抗原表达丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的I型MHC抗原。协同刺激分子及粘附分子表达下降。在肿瘤细胞表达MHC抗原时，如果缺乏协同刺激因子，瘤细胞仍然可以逃避CTL的攻击。为了解决这一问题、正进行用转染了协同因子B7的自身肿瘤细胞免疫病人的研究；肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭，肿瘤产物抑制免疫反应。如由许多肿瘤分泌的TGF就是一种潜在的免疫抑制剂。肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡。某些黑色素瘤和肝细胞癌表达Fas配体，可以与表达Fa

62、s的T细胞结合而使CTL凋亡。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论3、基因表达异常、基因表达异常 可导致基因产物的量或定位的改变，使细胞正常表型转化为癌性表型，出现肿瘤特异性或肿瘤相关性抗原。突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 转化病毒癌基因编码的蛋白质 体细胞突变产生的独特型抗原蛋白。共同肿瘤抗原 正常自身成分的异常表达癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论肿瘤是多步骤发生、多基因突变的演进性疾病；肿瘤是多步骤发生、多基因突变的演进性疾病；肿瘤的遗传易感性；肿瘤的遗传易感性；肿瘤的克隆演化理论和干细胞学说；肿瘤的克隆演化理论和干细胞学说；癌基因癌基因激活和激活和抑癌基因抑癌基因

63、失活失活；肿瘤是一类细胞周期疾病；肿瘤是一类细胞周期疾病；生长因子及其受体与细胞内信号转导的异常；生长因子及其受体与细胞内信号转导的异常；肿瘤发生是免疫监视功能丧失的结果。肿瘤发生是免疫监视功能丧失的结果。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 20世纪90年代以来，人们进入了多基因时代或癌基因蛋白网络时代(oncoproteins network era)，已不再满足于孤立地研究某些癌基因或抑癌基因，而是将其以蛋白组或基因家族的形式与细胞的生命活动联系在一起，从而得以形成肿瘤多步骤发生、DNA修复、细胞凋亡等重要理论；也更清楚地阐明了细胞周期启动、驱动或细胞周期检测点调控等重要机制。癌症自愈的秘密,点击这里：肿瘤形成的基本理论 许多癌基因或抑癌基因产物可存在于细胞核、细胞质、细胞膜，乃至分泌到细胞外，担负着生长因子、细胞膜上受体、信号转导成分、转录因子等角色，还有许多是细胞生命活动过程中的蛋白激酶和磷酸化酶。如此众多的癌基因、抑癌基因的发现，其产物在细胞的不同部位参与细胞的多种生命活动，一时间使人们感到茫然，而同时更多的癌基因、抑癌基因仍在不断地被发现和克隆。癌症自愈的秘密,点击这里：癌症自愈的秘密,点击这里：