T淋巴细胞介导的细胞免疫应答

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1、第十二章第十二章 T T淋巴细胞介导的细淋巴细胞介导的细 胞免疫应答胞免疫应答Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responsesIntroduction一、免疫应答的有关概念一、免疫应答的有关概念细胞免疫（细胞免疫（cellular immunitycellular immunity）或者细胞介导免疫）或者细胞介导免疫cell-cell-mediated immunitymediated immunity，CMICMI：是指：是指T T细胞识别特异抗原后，发细胞识别特异抗原后，发生活化、增生、分化，并产生效应的全过程。生活化、增生、分化，并

2、产生效应的全过程。免疫应答（免疫应答（immune responseimmune response，IR)IR)：是指机体免疫系统受：是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化，进而表现出一定生物学效应的全过程（正免增生、分化，进而表现出一定生物学效应的全过程（正免疫应答）。或者失去活化潜能，出现无能、凋亡的现象。疫应答）。或者失去活化潜能，出现无能、凋亡的现象。（负免疫应答）（负免疫应答）免疫应答分类：免疫应答分类：正免疫应答和负免疫应答正免疫应答和负免疫应答 体液免疫和细胞免疫体液免疫和细胞免疫 初次应答

3、和再次应答初次应答和再次应答 生理性免疫应答和病理性免疫应答生理性免疫应答和病理性免疫应答Introduction免疫应答分为三个阶段免疫应答分为三个阶段TD TD 抗原抗原+APC APC提呈提呈静止静止Th0Th0细胞细胞活化活化ThTh细胞细胞辅佐辅佐静止静止B B细胞细胞TITI抗原抗原辅佐辅佐前体前体CD8 CTLCD8 CTL效应效应Th1Th1淋巴因子淋巴因子CD8 CTLCD8 CTL靶细胞靶细胞细胞免疫细胞免疫浆细胞浆细胞免疫球蛋白免疫球蛋白体液免疫体液免疫感应阶段感应阶段增生和活化阶段增生和活化阶段效应阶段效应阶段l MHCMHC限制性：限制性：TCR recognizes

4、 TCR recognizes self-MHC self-MHC moleculemolecule while while TCRTCR识别抗原肽识别抗原肽具有同一具有同一MHCMHC表型的免疫细胞才能有效地相互作表型的免疫细胞才能有效地相互作用。用。抗原识别：抗原识别：TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC分子的结合过程。分子的结合过程。特点：双识别特点：双识别第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别MHC分子分子APC,Ag肽肽-MHC,CD4+Thn 靶细胞、靶细胞、Ag肽肽-MHC、CD8+CTL第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别一、一、APCAP

5、C向向T T细胞提呈抗原的过程：细胞提呈抗原的过程：专职专职APCAPC摄取、处理、提呈摄取、处理、提呈将抗原以抗原肽将抗原以抗原肽MHC IIMHC II类分子复合类分子复合物形式有效地提呈物形式有效地提呈给给CD4CD4+ThTh细胞识别细胞识别以抗原肽以抗原肽MHC IMHC I类类分子复合物的形式表分子复合物的形式表达于细胞表面，有效达于细胞表面，有效地提呈给地提呈给CD8CD8+ThTh细胞细胞识别识别靶细胞加工处理及提呈靶细胞加工处理及提呈外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的的

6、非特异非特异结合结合 在淋巴结副皮质区：在淋巴结副皮质区：T T细胞细胞 APCAPC LFA-1_ICAM-1,LFA-1_ICAM-1,CD2 _LFA-3 CD2 _LFA-3特点：可逆，无特异特点：可逆，无特异AgAg肽则肽则 解离。解离。第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用 （一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合 （二）（二）T T细胞与细胞与APCAPC的的特异性结合特异性结合 免疫突触免疫突触形成形成 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子复合物（分子复合物（peptide MHC

7、,pMHCpeptide MHC,pMHC)第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别l免疫突触：免疫突触：T T细胞在细胞在和和APCAPC识别结合的过识别结合的过程中，多种跨膜分子程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，并相互靠状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。相互结合的部位。第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别Immunological synapse免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的三个阶段l免疫突触免疫突触 中心：中心：TCR-TCR-肽肽-MHC-MHC复合物复合

8、物 内层：内层：B7-CD28B7-CD28；CD58-CD2CD58-CD2 外围：外围：ICAM-1-_LFA-1ICAM-1-_LFA-11.1.增强增强TCR-pMHCTCR-pMHC的作用的作用2.2.促进信号分子相互作用促进信号分子相互作用第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别免疫突触的平面模式图免疫突触的平面模式图第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化一、一、T T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子l T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号l T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号l 细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化细胞

9、充分活化T细胞活化的条件：细胞活化的条件：Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4（coreceptor）MHC I/MHC II Signal 2:（costimulators）：）：T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、IL-6、IL-12第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化T T细胞的活化的双信号细胞的活化的双信号T T细胞的活化的反馈性调节细胞的活化的反馈性调节CostimulatorsCostimulators and Cyto

10、kines and Cytokinesl若缺乏协同刺激信号（若缺乏协同刺激信号（CD28-B7CD28-B7），），T T 被诱导被诱导凋亡或为无能状态（凋亡或为无能状态（anergyanergy）。）。l没有细胞因子的作用，没有细胞因子的作用，T T细胞不能充分活化。细胞不能充分活化。CD28CD28参与参与IL-2IL-2转录，促进转录，促进IL-2mRNAIL-2mRNA表达。表达。第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化CostimulatorsCostimulators and Cytokines and CytokineslClinical applicat

11、ionClinical application 增强免疫应答：肿瘤（转染增强免疫应答：肿瘤（转染B7B7、CD28 gene)CD28 gene)抑制免疫应答：器官移植抑制免疫应答：器官移植/自身免疫性疾病自身免疫性疾病/过敏性疾病过敏性疾病(抗体阻断抗体阻断B7B7，CD28 CD28）第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化二、二、T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径 细胞外环境变化细胞外环境变化细胞膜受体改变细胞膜受体改变信号转导分信号转导分子子传递至细胞内传递至细胞内转录因子活化转录因子活化转位至核内转位至核内活化相关基因活化相关基因细胞内的生化事

12、件细胞内的生化事件细胞外信号细胞外信号一种信号形式一种信号形式另一种信号形式另一种信号形式第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化p59fyn参与参与T T细胞活化的早期细胞活化的早期PTKPTK(protein tyrosine kinase)lp56p56LCKLCKlP59P59fynfynlZAP70ZAP70图图12-5 TCR/CD3复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径PLC-活化途径活化途径MAP 激酶激酶活化途径活化途径了解内容了解内容三、三、T T细胞活化信号涉及的靶基因（了解）细胞活化信号涉及的靶基因（了解

13、）四、抗原特异性四、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化TeTeTeTeTeTeTmTm活化活化T T细胞细胞分泌分泌IL-2IL-2，表达表达IL-2RIL-2R活化活化T T细胞分化为效应细胞分化为效应T T细胞和记忆细胞和记忆T T细胞细胞CD4+Th0Th1,细胞免疫为主细胞免疫为主Th2,体液免疫、抗寄生虫感染体液免疫、抗寄生虫感染Th17,免疫早期炎症反应，免疫早期炎症反应，受受IFN-、IL-4抑制调节抑制调节Treg,抑制抑制Th1/Th2Tm,免疫记忆、再次免疫免疫记忆、再次免疫IL-12IL-4IL-6,TGF-,IL-23TGF-1.CD4+effec

14、tor T的增殖分化的增殖分化2.2.CD8CD8+T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化两种方式两种方式lThTh依赖性依赖性:靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞内抗原释放后，被靶细胞内抗原释放后，被APCAPC摄取加工提呈至表面，摄取加工提呈至表面，其中其中pMHCpMHC-II-II给给ThTh（产生（产生IL-2IL-2辅助辅助pCTLpCTL活化）活化）,而而pMHCpMHC-I-I给给CTL-PCTL-P。lThTh非依赖性非依赖性 靶细胞表面高表达共刺激分子时，靶细胞表面高表达共刺激分子时，CTL-PCTL-P直接被靶细直接被靶细胞活化。胞活化

15、。Th依赖性依赖性CD8+T细胞活化细胞活化 一、一、ThTh细胞的效应功能细胞的效应功能 （一）一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性-抗胞内病原体感染抗胞内病原体感染 1.1.Th1Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用：的作用：活化；诱生与募集活化；诱生与募集 2.Th12.Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 3.Th13.Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：l释放细胞因子释放细胞因子(如如IFN-IFN-)活化巨噬细胞；活化巨

16、噬细胞；l通过其表面的通过其表面的CD40LCD40L与巨噬细胞表面的与巨噬细胞表面的CD40CD40结结合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；能力；Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用l诱生和趋化作用：诱生和趋化作用：1.1.产生产生IL-3IL-3及及GM-CSFGM-CSF，它可刺激骨髓产生新的巨噬，它可刺激骨髓产生新的巨噬 细胞。细胞。2.2.感染部位的感染部位的Th1Th1细胞分泌细胞分泌TNF-TNF-和和TNF-TNF-(淋巴毒素淋巴毒素)，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子

17、表达增加，而使吞噬细胞粘附其表面。而使吞噬细胞粘附其表面。Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 MM的活化受到严格的控制的活化受到严格的控制l首先，只有提呈抗原给首先，只有提呈抗原给T T细胞的细胞的MM会最直接、最快速会最直接、最快速地被活化。在其周围的没有感染的地被活化。在其周围的没有感染的MM不能被活化。不能被活化。l另外，由于另外，由于IFN-IFN-mRNAmRNA的半寿期短，大大限制其有的半寿期短，大大限制其有效活性时间，藉此限制效应效活性时间，藉此限制效应T T细胞对细胞对MM的活化。的活化。l再者，再者，MM可分泌可分泌IL-10IL-10，它可抑制，它可抑制IFN-

18、IFN-产生，从而产生，从而抑制抑制MM活化。活化。巨噬细胞活化后的效应巨噬细胞活化后的效应增强抗原提呈和激活增强抗原提呈和激活T细胞能力细胞能力Th1对对T淋巴细胞和中性粒细胞的作用淋巴细胞和中性粒细胞的作用l产生产生IL-2等细胞因子，促进等细胞因子，促进T淋巴细胞增殖而淋巴细胞增殖而放大免疫效应放大免疫效应l产生产生TNF-和和TNF-活化中性粒细胞促进其活化中性粒细胞促进其杀伤作用杀伤作用Effector functions of Th1 cells一、一、ThTh细胞的效应功能细胞的效应功能（一）（一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性（二）（二）Th2Th2细胞的生物学活

19、性细胞的生物学活性1.1.辅助体液免疫应答辅助体液免疫应答2.2.参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 特点：特点：高效、特异、持续杀伤靶细胞高效、特异、持续杀伤靶细胞 过程：过程：识别、结合靶细胞识别、结合靶细胞 CTLCTL极化极化 致死性打击致死性打击第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能效效-靶细胞结合和靶细胞结合和CTLCTL的极化的极化l效应效应T T高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细胞，再识别特异性

20、抗原后发生极化。胞，再识别特异性抗原后发生极化。lCTLCTL的极化：的极化：CTLCTL内亚显微结构向效内亚显微结构向效-靶细胞接触部位重靶细胞接触部位重新排列和分布，从而使效应分子有效作用于靶细胞。新排列和分布，从而使效应分子有效作用于靶细胞。CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 CTLCTL细胞杀伤机制：细胞杀伤机制：穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 Fas/FasLFas/FasL途径途径 第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能 穿孔素穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（颗粒酶途径：穿孔素（perforinperforin):):

21、类似类似MACMAC 颗粒酶颗粒酶(granzyme(granzyme):):丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶CTLCTL细胞杀伤机制细胞杀伤机制 Fas/FasLFas/FasL途径途径CTLCTL细胞杀伤机制细胞杀伤机制二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 CTLCTL杀伤靶细胞的特点：杀伤靶细胞的特点：l 特异性识别靶细胞特异性识别靶细胞l 受受MHCMHC限制限制l 连续杀伤作用，自身不受损伤连续杀伤作用，自身不受损伤第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能CTL杀伤具有高度杀伤具有高度的抗原特异性及严的抗原特异性及严格的格的MHC限制性限制性三、记忆性三、记忆性T T细胞

22、细胞l记忆性记忆性T T细胞（细胞（TmTm）：对特异性抗原有记忆能）：对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的力、寿命较长的T T淋巴细胞，再次遇到相同抗淋巴细胞，再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能小小 结结lT T细胞活化过程中细胞活化过程中APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用lT T细胞活化的条件细胞活化的条件l巨噬细胞与巨噬细胞与CD4CD4+Th1Th1细胞之间的相互作用细胞之间的相互作用lCTLpCTLp是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应CTLCTL的？的？lCTLCTL杀伤靶细胞的机制和特点杀伤靶细胞的机制和特点