药物代谢动力学(药动学)

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1、第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程第二节第二节 药物的速率过程药物的速率过程l目的要求目的要求l熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系,正确理解药物的时效和时量曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学等参数和概念,掌握药物的生物转化和血浆半衰期的含义与意义l讲授重点讲授重点l1.药物的跨膜转运:被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。l2.吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。l3.基本参数及概念:生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。l4.药物消除动力学:零级动力学、一级动

2、力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;首次负荷剂量。l讲授难点讲授难点l药动学的基本参数3 体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律 药物体内过程药物体内过程吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 药物通过的细胞膜的方式药物通过的细胞膜的方式载体转运载体转运易化扩散、主动转易化扩散、主动转运运简单扩散简单扩散脂溶性扩散脂溶性扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运主动转运主动转运细胞膜细胞膜细胞外细胞外细胞内细胞内（一）（一）滤过滤过 水性信道水性信道（二）（二）简单扩散（简单扩散（脂溶扩

3、散脂溶扩散）影响因素：理化特性、极性、影响因素：理化特性、极性、解离度、脂溶性、解离度、脂溶性、pHpH、分子量分子量离子型药离子障离子型药离子障 （iontrapping)iontrapping)药物通过的细胞膜的方式 当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。意义：1.1.了解药物在胃肠道吸收的难易。了解药物在胃肠道吸收的难易。2.2.可推测药物在体内的分布情况。可推测药物在体内的分布情况。3.3.改变体液的改变体液的pHpH，以改变药物的解离，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。度，以达到加速药物转运之目的。1.1.转运情况转运情况 弱弱酸酸

4、性药物易由性药物易由酸酸侧移向侧移向碱碱侧，侧，弱弱碱碱性药物易由性药物易由碱碱侧移向侧移向酸酸侧。侧。2.2.扩散平衡后扩散平衡后 转运规律（膜两侧的转运规律（膜两侧的pH不同）不同）弱弱酸酸性药物在性药物在碱碱侧的浓度大于侧的浓度大于酸酸侧侧，弱弱碱碱性药物在性药物在酸酸侧的浓度大于侧的浓度大于碱碱侧。侧。临床意义：临床意义：1.弱酸性药物易自胃吸收，弱酸性药物易自胃吸收，弱碱性药物易自肠吸收。弱碱性药物易自肠吸收。2.弱酸性药物弱酸性药物在在C外液的浓度高于外液的浓度高于C内液内液 弱碱性药物弱碱性药物在在C内液的浓度高于内液的浓度高于C外液外液3.碱化尿液碱化尿液，可使弱酸性药物解离型

5、增，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。多，易自体内排出。5.pKa 37.5的弱酸性药物的弱酸性药物 pKa 710的弱碱性药物的弱碱性药物 受受pH影响较大。影响较大。吸收吸收：指药物从给药部位进入血液循环的过程指药物从给药部位进入血液循环的过程（一）给药途径（一）给药途径1 1、口服（、口服（popo）首关消除首关消除有些药物首次通过肠粘膜、肝脏时就发生转化，有些药物首次通过肠粘膜、肝脏时就发生转化，使进入体循环的药量减少使进入体循环的药量减少.舌下舌下及及直肠直肠给药给药2 2、吸入、吸入3 3、局部用药、局部用药4 4、注射给药、注射给药肌内注射肌内注射（im im）皮下注射皮下

6、注射（sc sc）静脉注射静脉注射（iv iv）静脉滴注静脉滴注（ivgtt ivgtt）动脉注射动脉注射（iaia）；鞘内）；鞘内注射注射无吸收无吸收 过程过程l1、药物的理化性质l2、药物的剂型l3、吸收环境l药物的分布：指药物从血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程l影响药物分布的因素有：（一）体液的PH值和药物的理化性质（二）药物与组织的亲和力（三）局部器官的血流量（四）药物与血浆蛋白结合率（五）体内屏障组织l可逆性：可逆性：结合后药理活性暂时消失，暂结合后药理活性暂时消失，暂时时“储存储存”于血液中于血液中l结合特异性低：结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，血浆蛋白结合点有限，两个药物可

7、能竞争与同一蛋白结合而发两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换生置换 l能与内源性代谢物竞争能与内源性代谢物竞争结合而发生置换结合而发生置换l具饱和性具饱和性1.血脑屏障血脑屏障（BBB）体内屏障体内屏障2.胎盘屏障胎盘屏障3.血眼屏障血眼屏障三、生物转化（代谢）药物的代谢：指药物在体内发生的化药物的代谢：指药物在体内发生的化 学结构和药理活性的变化。学结构和药理活性的变化。主要代谢部位：肝脏主要代谢部位：肝脏（一）药物代谢方式（一）药物代谢方式I I相：氧化、还原或水解相：氧化、还原或水解II II相：结合相：结合I I相反应相反应结果：结果：1.1.多数药物被灭活；多数药物被灭活；2.2

8、.少数药物活性增强；少数药物活性增强；3.3.少数药物毒性增加。少数药物毒性增加。II相反应相反应结果：结果：水溶性增强，易于排出。水溶性增强，易于排出。1.专一性酶专一性酶：AchE；MAO等等2.非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素 P-450，又称，又称肝药酶肝药酶(CYP450)（三）药物代谢酶的（三）药物代谢酶的诱导与抑制诱导与抑制1、肝药酶诱导剂:苯巴比妥、苯妥英钠苯巴比妥、苯妥英钠；2、肝药酶抑制剂:西咪替丁、异烟肼西咪替丁、异烟肼。（二）药物代谢酶系：l药物的排泄是指药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程。l肾是主要的排泄器官，胆道、

9、肠道、肺、乳腺、唾液腺、汗腺、泪腺及胃也可以排泄某些药物。l共同规律：1、多数药物的排泄属于被动转运2、排泄物可以是水溶性代谢物，也可以是在体内未经转化的药物原形3、药物在排泄器官中浓度较高时既有治疗价值，同时还可造成某中程度的不良反应4、这些排泄器官功能不全时，药物排泄速率减慢肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾小管分泌肾小管重吸收肾小管重吸收（一）肾排泄（一）肾排泄1.肾排泄药物的方式肾排泄药物的方式l（1）尿药浓度高l（2）尿药重吸收l（3）竞争抑制现象肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药药 物物竞争抑制的药物竞争抑制的药物丙磺舒丙磺舒青霉素青霉素萘普生萘普生水杨酸类水杨酸类丙磺舒丙磺舒保泰松保

10、泰松吲哚美辛吲哚美辛双香豆素双香豆素氯磺丙脲氯磺丙脲保泰松保泰松乙酰苯磺酰环己脲乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松羟基保泰松青霉素青霉素l（1）肾功能l（2）尿液PH值3、肠道排泄、肠道排泄4.肺排泄：肺排泄：某些挥发性药物某些挥发性药物5.其他排泄途径：其他排泄途径：乳汁、胃液、唾液及汗液。乳汁、胃液、唾液及汗液。药物在体内转运或转化过程中，始终伴随着药物体内浓度随时间变化而变化的过程。一、血药浓度变化的时间过程（一）时量曲线l1、时量曲线的形态l2、时量曲线的时间段l3、曲线下面积（AUC）l1 1、概念、概念 非血管给药时，药物制剂实非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血循环的药量占所给总际被吸

11、收进入血循环的药量占所给总药量的百分率。药量的百分率。D D为给药剂量，为给药剂量，A A为进入体循环的药量。为进入体循环的药量。%100DAF相对生物利用度：相对生物利用度：绝对生物利用度绝对生物利用度F F=AUC血管外给药血管外给药AUC静脉给药静脉给药X100%F=F=AUCAUC受试试剂受试试剂标准制剂标准制剂X100%l（1）F是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标l（2）绝对F可评价同一药物不同给药途径的吸收程度l（3）相对F可评价药物剂型对吸收率的影响，可反映不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况l（4）F还反映药物吸收速度对药效的影响（二）、表观

12、分布容积（二）、表观分布容积（V Vd d）1 1、概念、概念 当血浆和组织内药物分布达当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积浓度在体内分布时所需体液容积dede0k p ,VCLVACAKRECAVd故故按按 2、表观分布容积意义、表观分布容积意义1）可计算产生期望药物浓度）可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量）所需要的给药剂量2）可估计药物的分布范围）可估计药物的分布范围 Vd大周边室周边室 Vd小中央室中央室（1 1）单位时间内消除的药）单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，物量与血浆药物浓度

13、成正比，也称为也称为定比定比消除。消除。1）药物的消除以）药物的消除以恒恒定的定的比比例进行。例进行。2）消除速度与）消除速度与C0有关。有关。3）半衰期）半衰期恒定恒定，与，与C0无关。无关。4）曲线：普通坐标为凹型曲线；）曲线：普通坐标为凹型曲线；纵坐标为对数时呈直线。纵坐标为对数时呈直线。不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不变。也称为量不变。也称为定量定量消除。消除。零级消除动力学零级消除动力学特点：特点：1.多数情况下，是多数情况下，是体内药量过大体内药量过大，超过机体最大，超过机体最大消除能力所致。消除能力所致。2.药物的消除是以药物的消除

14、是以恒恒定的剂定的剂量消除。量消除。3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。动力学。4.消除速度与消除速度与C0无关。无关。5.半衰期半衰期不不恒定，随恒定，随C0变化。变化。6.曲线：普通坐标为直线；曲线：普通坐标为直线；纵坐标为对数时呈凸型曲线。纵坐标为对数时呈凸型曲线。l（五）消除半衰期（五）消除半衰期（t1/2)血浆药物浓度下降一半所需要血浆药物浓度下降一半所需要的时间的时间半衰期半衰期(half life,t t1/21/2)临床意义：临床意义：1.1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.2.

15、连续用药间隔时间的依据；连续用药间隔时间的依据；3.3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.4.估计药物的体存量：估计药物的体存量：一次用药大约经一次用药大约经5 5个个t t1/21/2基本消除（基本消除（96.996.9)连续用药大约经连续用药大约经5 5个个t t1/21/2达到稳态血浓度达到稳态血浓度(Css(Css)（六）（六）血浆清除率血浆清除率（CLCL）即单位时间内）即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用单位用LhLh-1-1（也可（也可 用用 ml ml.minmin-1-1，），）或按体重计算或按体重计

16、算 L L.kgkg.h h-1-1。CL=A AAUC0一、维持量一、维持量 （七）稳态血药浓度（七）稳态血药浓度给药速度给药速度CL X CSSF给药速度给药速度CL X 靶浓度靶浓度F二、负荷量（二、负荷量（loading dose)稳态血浓度稳态血浓度(Css)=F DF DCL CL 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度首剂加倍的量首剂加倍的量l1.分次给药，分次给药，45个半衰期达个半衰期达Css。l2.静脉滴注，曲线无波动，静脉滴注，曲线无波动，45个半衰个半衰期达期达Css。l3.负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰期达期达Css。5.给药给

17、药 不变不变,每次每次D愈大愈大,血药浓度波动血药浓度波动愈大愈大,CSS愈高愈高,否则反之否则反之,但达但达CSS时间时间不变不变.4.将第一个半衰期内静脉滴注量的将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍倍在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持持Css。Ass=CssVd=1.44t1/2RARAkeRA0.693/t1/26.6.D不变不变,给药给药 愈短愈短,血药浓度的波动血药浓度的波动愈小愈小,C,CSSSS愈高愈高,但达但达C CSSSS时间不变时间不变,否否则反之则反之.7.7.单位时间内用药总量不变单位时间内用药总量不变,给药间隔给药间隔时间愈短时间愈短,血药浓度的波动愈小血药浓度的波动愈小,否则否则反之反之,但但C CSSSS不变不变,达达C CSSSS时间不变时间不变.谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH