自身免疫性心肌炎的治疗进展

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1、自身免疫性心肌炎的治疗进展作者：赵春明，张晓杰来源：中外医疗2015年第8期赵春明1,2张晓杰21.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040； 2.齐齐哈尔医学院，黑龙江齐齐哈尔161006摘要心肌炎是引起儿童及青少年猝死最常见的病因之一，自身免疫反应在其发生发展中 起重要作用。组织病理学证实心肌炎是由T细胞介导的免疫反应，主要表现为严重的心肌损害 和炎细胞浸润。研究者从不同的角度发掘治疗自身免疫性心肌炎的方法，包括免疫调节，干扰 传导通路、细胞因子等，该文就自身免疫性心肌炎治疗进展进行综述。关键词心肌炎；治疗；研究进展中图分类号R542.2文献标识码A文章编号1674-074 2 ( 2

2、O15)03(b)-O 197-02基金项目黑龙江省留学归国人员自然基金(LC2011C17)。作者简介赵春明(1981-)，男，黑龙江齐齐哈尔人，硕士研究生，主要从事病理学教 学及管理工作。通讯作者张晓杰(1965-)，女，教授，博士，硕士研究生导师。心肌炎(myocarditis)是心肌细胞及其间质的炎症反应，有报道显示20%以上的青少年猝 死是由其引起的1。心肌炎的诱发因素主要有感染、自身免疫、中毒，以及药物所致的过敏和 血管炎症，其中病毒感染引起的病毒性心肌炎最为常见2。国际上至今仍缺乏特异性的治疗方 法。该研究在分析国内外相关文献的基础上，对目前心肌炎的治疗方法作以综述。1心肌炎概述

3、心肌炎起病急骤，轻者无临床症状或有轻微的心脏症状，重症者可致心律失常、晕厥、到 心源性休克、心力衰竭，甚至猝死，诊断并治疗及时者可痊愈；迁延不愈者，可形成慢性心肌 炎或导致扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy， DCM)。自身免疫性心肌炎(autoimmune myocarditis )，是机体由于细胞和体液免疫功能障碍， 产生多种自身抗体，而后自身抗体与抗原结合形成免疫复合物，通过血液循环，穿过毛细血管 及血管周围间质进入心肌，引起心肌细胞溶解、坏死、水肿及单核细胞浸润等一系列炎症反应， 同时诱发机体的体液及细胞免疫反应3。心肌炎的组织病理学表现多样，急性期主要表现为由

4、于炎症和水肿引起的室间隔增厚，而 左心室容积不变；晚期则发展成扩张型心肌病，主要表现是慢性炎细胞浸润、左心室扩张、室 间隔变薄，伴随射血分数的减少，有些病例可检出病毒4-5。按照炎细胞浸润类型分为：淋巴 细胞型、中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型、巨细胞型等2。细胞因子在病毒性心肌炎（viral myocarditis， VMC）的发展过程中起着重要的作用： VMC急性期表现为局部炎细胞浸润和心肌坏死6, IL-1B、TNF-a和IFN-y高表达，亚急性 期还可见到IL2表达量持续增高7。可见IL-1B、TNF-a、INF-y等细胞因子与VMC相关， 其表达水平在一定程度上反应VMC的损伤程度，也是

5、衡量治疗效果的指标。2自身免疫性心肌炎的治疗进展大部分急性心肌炎患者不需要治疗，但患者出现左心室功能不全或者心衰症状时，需要对 症治疗，包括强心、利尿、扩血管等8。对于爆发性心肌炎，心功能急剧下降且药物治疗无效 者，就需要体外机械循环支持（主动脉球囊泵、心室辅助装置、离体氧化作用薄膜等）作为过 渡性治疗手段或者移植术前准备9。在渡过急性期后，心肌炎患者要有很长的恢复期（至少6 个月），在此期间要尽量减少运动，卧床休息。患者何时能够恢复正常生活要参考心脏超生检 查结果一左心室容积和功能是否恢复正常，和24 h Holter监测一是否有明显的心律不齐等 10-11。自身免疫性心肌炎的治疗主要包括免

6、疫调节，干扰信号传导通路，调节细胞因子和免 疫移植疗法等。2.1调节免疫抗a-B T细胞受体抗体能够抑制EAM进展12；抗CD2单克隆抗体抑制EAM进展13； 莫罗单抗CD3用于治疗巨细胞心肌炎也取得了很好的效果14；静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 可以调节炎症因子和外周循环白细胞，改善自身免疫性心肌炎患者的临床症状15；丙种球蛋 白可以减轻EAM心脏的病理炎症改变，抑制TNF-a的产生，增加心肌中IgG的沉积16-17； IL-10基因修饰和TNF-a、心肌肌球蛋白刺激未成熟树突状细胞可诱导EAM产生抗原特异性耐 受，减轻心肌炎症，改善心功能18-19；肌球蛋白耐受型树突细胞IL-22-Ig

7、融合基因蛋白可 以减轻心肌炎损伤20，ICOS Ig融合基因改善EAM症状，大鼠超声心功能指标、心肌炎症程 度明显减轻。用CD40小RNA干扰技术治疗EAM大鼠，可以降低病鼠的心脏重/体重比，减轻心 肌损伤，Th1型细胞分泌的细胞因子显著降低，同时Th2型细胞分泌的细胞因子升高，对自身 免疫性心肌炎有潜在的治疗作用。N-乙酰丝-天冬-赖-脯氨酸减轻巨噬细胞、树突细胞、T细胞 以及促炎因子和趋化因子，改善自身免疫性心肌炎所致的心功能不全。P2X7受体拮抗剂能够增 强EAM鼠心肌收缩力，抑制CD4+ T细胞和巨噬细胞浸润，从而抑制EAM进展。2.2干扰信号传导通路过氧化物酶体增殖子活化受体（PPA

8、R） - Y激动剂可减轻心肌炎；腺病毒介导的TGF-B1 基因转导对小鼠自身免疫性心肌炎有明显的治疗效果；PI3K特异性抑制剂LY294002能够有效 抑制心肌细胞的PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的活化，增加柯萨奇病毒3诱导的凋亡；mTOR抑 制剂雷帕霉素能够抑制EAM心肌组织中IL-1B、INF-y、IL-2及TNF-a mRNA表达，减少心肌 炎细胞浸润及心肌纤维化，从而显著减轻EAM大鼠心肌损伤，改善心脏功能。NF-kB激酶抑制 剂IKK通过抑制NF-kB的激活减少IFN-y，IL-2和单核细胞趋化因子-1，抑制T细胞活化， 减轻炎症反应，从而改善EAM。N-乙酰半胱氨酸可以通过

9、调控一氧化氮（NO）系统减轻EAM模 型大鼠的心肌损害。N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）抑制一氧化氮合酶（iNOS）活化，减少 NO生成和心肌细胞凋亡，从而减轻EAM炎症。2.3调节细胞因子IL-1受体拮抗剂明显减轻心肌炎症；IL-18结合蛋白通过抑制IL-17及其相关炎症因子的 基因表达延缓EAM进展；己酮可可碱能够上调EAM心肌组织IL-4和IL-6 mRNA表达，而抑制外 周单核细胞TNF-a、IL-4、IL-6和IL-10 mRNA；抗IL-6单克隆抗体与IL-6后结合可以减轻 心脏免疫应答和心肌炎症，这些作用是通过抑制Th17和调节性T细胞实现的。比格列酮和 15d-PGJ-

10、2抑制促炎细胞因子，减轻自身免疫性心肌炎；天然干扰素(interferon， IFN)作 为对抗病毒感染的自然屏障，在临床上多用于病毒感染的治疗，外源性IFN-B激发细胞免疫反 应对病毒起作用，并进一步影响心肌细胞，IFN-B对于常规药物不敏感的慢性病毒性心肌炎也 有治疗作用。2.4免疫移植疗法2010年Ishikane S研究发现同种异体骨髓干细胞可以改善实验组大鼠心功能，减轻心肌 炎，国际上研究以基因治疗及免疫抑制剂研究较为广泛。病原体所致的自身免疫性心肌炎会在 病毒清除后继续存在，免疫抑制疗法对此有一定疗效；对于巨细胞心肌炎，免疫移植疗法是较 好的选择，泼尼松和环抱菌素治疗巨细胞心肌炎患

11、者，可以显著的延长其非手术存活时间。3展望应用免疫调节疗法治疗心肌炎已经显示了良好的前景，甲氨蝶吟(MTX)作为一种免疫抑制 剂，近年来的研究提示甲氨蝶吟的治疗机理不仅仅是细胞毒作用，对细胞因子生成的影响可能 更为重要：它能抑制B细胞和巨噬细胞功能，调节IL-1和超氧离子的产生；抑制IL-lB与外 周血细胞上的受体结合，通过诱导细胞腺苷释放发挥抗炎症作用，MTX可以增加IL-4和IL-10 的基因表达，减少IL-1和IFN-Y的基因表达，抑制细胞因子的炎症作用，增强抗炎细胞因子 的效应，2009年Zhang Z研究发现MTX改善心肌炎晚期的心肌重构及功能，显示出MTX治疗急 性心肌炎极大成功可

12、能性，可为MTX药物临床治疗提供理论依据，可以进一步申请进入人类心 肌炎大规模药物临床治疗实验，具有极大的实用价值，具有潜在的经济和社会效益。参考文献1 Feldman A M， McNamara D. MyocarditisJ.N Engl J Med， 2000， 343 (19)： 1388-1398.2 Lindenfeld J， Albert N M， Boehmer J P， et al. HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice GuidelineJ.J Card Fail， 2010， 16 (6)： e1-e194.3 Ko

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