正确评价倍阻滞剂在冠心病治疗中的地位

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1、正确评价正确评价 在冠心病中的地位在冠心病中的地位小型哺乳动物如鼠类、兔类等心率很快，每分钟可达数百次，但它们的寿命仅1-3年 大的哺乳动物如鲸体重很大，心率慢，每分钟仅20次左右，其寿命却可达30-40年 乌龟寿命可长达177年，它的每分钟心跳仅为6次，一生心脏共跳动约5.6亿次 令人惊奇的是，所有哺乳动物(人除外)一生的心跳次数基本一样，大约是7.3亿次左右-阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制 降低交感神经张力降低交感神经张力 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 和和 RAS 间的相互作用间的相互

2、作用:降低血压降低血压 缓解心肌缺血缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配）减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配）改善心肌重构改善心肌重构 减慢心率减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心律失常）减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值提高心室颤动阈值 降低猝死降低猝死ESC Expert Consensus Document on-blockers 2004-受体阻滞剂具有无与伦比的受体阻滞剂具有无与伦比的国际高血压指南国际高血压指南 主要内容主要内容高血压病的一级预防高血压病的一级预防高血压病早期高血压病早期受体阻滞剂的应用？受体阻滞剂的应用？高血压病早期已有交感神经系统

3、的过度激活高血压病早期已有交感神经系统的过度激活 受体阻滞剂在高血压病一级预防受体阻滞剂在高血压病一级预防 对心脏的保护作用从未被超越对心脏的保护作用从未被超越 如何识别高血压病早期如何识别高血压病早期 晚期？晚期？高血压病早期仍应及早应用高血压病早期仍应及早应用受体阻滞剂受体阻滞剂 冠心病高危患者 心梗后患者 心衰患者 室上性和室性心律失常 心源性猝死 糖尿病 高血压病的二级预防高血压病的二级预防ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗（2002年版，推荐水平年版，推荐水平“Class I”）阿斯匹林（无禁忌证者）-阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）A

4、CE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者降胆固醇药：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标 27000）10%5%死亡死亡(07天天)再梗死再梗死心脏骤停心脏骤停(或室颤或室颤)累计事件累计事件早期早期-阻滞剂治疗组阻滞剂治疗组对照组对照组51313815(3.7%)58613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)相对危险相对危险(%)：14(6)18(7)15(7)16(4)绝对疗效绝对疗效():6(2)

5、6(2)4(2)16(4)2P：0.02 0.02 0.05 0.0002发发生生率率ISIS Collaborative Group.Lancet 1986,2(8498):57-66AMI后长期使用后长期使用-阻滞剂的效益阻滞剂的效益 总死亡率绝对危险显著降低（总死亡率绝对危险显著降低（p0.0001）827/10452例（例（7.9%）：）：986/9860例（例（10.0%）总死亡率相对危险降低总死亡率相对危险降低23%95%可信区间可信区间15%30%（p0.00001）非致死性心肌梗死绝对危险显著降低（非致死性心肌梗死绝对危险显著降低（p0.0001）549/9643例（例（5.7

6、%）：）：693/9198例（例（7.5%）非致死性心肌梗死相对危险降低非致死性心肌梗死相对危险降低26%95%可信区间可信区间17%34%（p0.0001）猝死相对危险降低猝死相对危险降低30%95%可信区间可信区间20%40%（p0.00001）Yusuf S,et al.Prog Cardiovasc Dis 1985,27(5):335-371Pre-planned Subgroup Analysis of Post-MI PatientsMERIT-HFn=192648%of all randomizedJnosi A,et al.Am Heart J 2003Total Morta

7、lityMonths of follow-up20151050PlaceboMetoprolol CR/XLp=0.0004Risk reduction=40%0369121518MERIT-HF Subgroup Analysis of Post-MI Patients-阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率研究随访时间年龄药物降低死亡率哥德堡试验90天65-74美托洛尔45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻吗洛尔19%（p=0.022）-阻滞心梗试验平均25月60-69普萘洛尔33%（p0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需

8、加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。二级预防：-阻滞剂的受益人群（ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines）接受或未接受再灌注治疗的患者 病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者 所有各种年龄组的患者 高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者 已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。心肌梗死后的二级预防：心肌梗死后的二级预防：-阻滞剂阻滞剂治疗治疗（ESC 2004 -阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识）适应证推荐级别证据水平所有无

9、禁忌证患者，无限期使用IA 提高生存率IA 预防再次心肌梗死IA 预防心脏猝死IA 预防和治疗室性心律失常IIaB利尿剂美托洛尔随访年数510(p=0.017,n=3 234)MAPHY 研究危险性降低 30%累计数量累计数量.安慰剂美托洛尔(p=0.002,n=5 474)随访年数123Follow-up Months5个研究荟萃分析危险性降低 42%安慰剂美托洛尔CR/XL61218(p=0.0002,n=3 991)MERIT-HF 研究危险性降低 41%12累计数量累计数量.120Olsson G et alAm J Hypertens 1991Olsson G et al Eur H

10、eart J 1992MERIT-HF Study Group,Lancet 1999累计百分比累计百分比50 猝死猝死ESC 2004 -阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识疾病疾病 指征指征 类别类别 证据水平证据水平AMI 一级预防一级预防 I AAMI后后 一级预防一级预防 I A心衰心衰 一级、二级预防一级、二级预防 I A扩张性心肌病扩张性心肌病 一级、二级预防一级、二级预防 I A长长QT综合征综合征 一级预防一级预防 I B 糖尿病糖尿病 -这类人群常常不用或少用这类人群常常不用或少用受体阻滞剂受体阻滞剂 -实际上糖尿病患者应用实际上糖尿病患者应用受体阻滞剂受体阻滞剂 受益更大受益更大

11、对对II型糖尿病的顾虑型糖尿病的顾虑1型和型和2型糖尿病患者死亡原因型糖尿病患者死亡原因Sawicki PT J Intern Med 1998;243:49随访期间死亡原因1型糖尿病患者伴糖尿病肾病(%)2型糖尿病患者(%)心血管事件心血管事件 52 46脑血管事件 18 15败血症 9 11恶性肿瘤 0 8低血糖血症 6 0其他 15 20-阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs 非糖尿病患者研究例数药物非糖尿病患者糖尿病患者安慰剂-阻滞剂安慰剂-阻滞剂Gunderson1884噻吗洛尔138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛尔155(9

12、.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛尔103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合计 7391*396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滞剂降低死亡率阻滞剂降低死亡率33%48%*非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例受体阻滞剂保护伴高血压的2型糖尿病患者受体阻滞剂/非糖尿病受体阻滞剂/糖尿病无受体阻滞剂/非糖尿病无受体阻滞剂/糖尿病生存率生存率%时间（天数）时间（天数）10090800060120180240300360Sawicki PT J Int Med 2001;250:11 受体阻滞

13、剂治疗缺血性心脏病受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 3658MIAMI研究 1250ISIS研究 1522Malmberg et al.2969急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率长期死亡率（相对危险性降低，（相对危险性降低，%）Gundersen et al.3463Kjekshus et al.4956BHAT研究 2535MERIT-HF:糖尿病患者危险降低糖尿病患者危险降低Deedwania P,et al.ACC 2002-30

14、-20-10010总死亡率总死亡率总死亡总死亡/住院率住院率总死亡总死亡/心衰住院率心衰住院率 21%15%29%Risk reduction*美托洛尔组（美托洛尔组（n=495）vs 安慰剂组（安慰剂组（n=490）5-5-15-25-受体阻滞剂具有无与伦比的受体阻滞剂具有无与伦比的 主要内容主要内容选用临床试验证实有效的选用临床试验证实有效的 冠心病冠心病 心绞痛心绞痛 ACS 心肌梗死心肌梗死 CAD二级预防二级预防 糖尿病糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）室上性和室性心律失常（快速性）-阻滞剂的最佳人群阻滞剂的最佳人群（1）强适应症

15、（强适应症（Class I）高血压伴冠心病危险因素者高血压伴冠心病危险因素者 高血压伴心率增快者高血压伴心率增快者 社会心理应激者社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者焦虑等精神压力增加者 围术期高血压围术期高血压 青少年和妊娠妇女（青少年和妊娠妇女（BP 170/110 mmHg）主动脉夹层主动脉夹层 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原）高循环动力状态（甲亢、高原）原发性震颤原发性震颤 偏头痛：缓解率高达偏头痛：缓解率高达60-80%-阻滞剂的最佳人群阻滞剂的最佳人群（2）-阻滞剂的最佳人群阻滞剂的最佳人群 冠心病（冠心病（心绞痛心绞痛、ACS、心肌梗死

16、心肌梗死、CAD二级预防二级预防）糖尿病糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）室上性和室性心律失常（快速性）高血压伴冠心病危险因素者高血压伴冠心病危险因素者 高血压伴心率增快者高血压伴心率增快者 社会心理应激者社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者焦虑等精神压力增加者 围术期高血压围术期高血压 青少年和妊娠妇女（青少年和妊娠妇女（BP 170/110 mmHg）主动脉夹层主动脉夹层 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原）高循环动力状态（甲亢、高原）原发性震颤原发性震颤 偏头痛：缓解率高达偏头痛：缓解率高达60

17、-80%选用临床试验证实有效的选用临床试验证实有效的-受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类 主要分三大类主要分三大类 -高度心脏选择性的高度心脏选择性的 1-受体阻滞剂受体阻滞剂 （metoprolol bisoprolol atenolol）-非心脏选择性的非心脏选择性的 -受体阻滞剂受体阻滞剂 (propranolol sotalol)-兼有兼有-受体阻滞作用的受体阻滞作用的非心脏选择性非心脏选择性 -受体阻滞剂受体阻滞剂(carvedilol labetalol)-受体阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异三种主要差异 -心脏选择性（心脏选择性（1）-脂溶性脂溶性 -内在拟交

18、感活性（内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低这些差异可表达为死亡率的高低 -亲脂性亲脂性/心脏选择性心脏选择性/无无ISA 选用临床试验证实有效的选用临床试验证实有效的 1 1 1 1 心率是公认的心率是公认的 1 倍他乐克起始剂量应为倍他乐克起始剂量应为25mg bid（ZOK 47.5mg qd），），每隔每隔12周上调剂量周上调剂量 -心率达标：心率达标：清晨静息心率减慢到清晨静息心率减慢到5560次次/分分 （1-受体有效阻滞）以此剂量长期维持受体有效阻滞）以此剂量长期维持 长期用药后的撤药方法（特别是长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）：者）：从全量降至从全量降至2

19、5mg bid 后，至少维持后，至少维持10天天 -受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、钙拮抗剂、受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂相似血管紧张素转换酶抑制剂相似 口服后收缩压迅速降低（几小时口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压降低较晚出现，几天），舒张压降低较晚出现，约约 23 周后取得全部降压效果周后取得全部降压效果 -阻滞剂的降压作用通常没有阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象逃逸现象”-美托洛尔降压最长随访美托洛尔降压最长随访10年（年（Drugs 1986,31:376-429）Prichard BNC,et al.Blood Pressure 2001,10:366-386选用临床试验证实有效的选用临床试验证实有效的 1 1 心原性休克心原性休克 有症状的低血压有症状的低血压 失代偿性心力衰竭失代偿性心力衰竭 哮喘（现发或最近曾发作，或正在使用支气管扩张药）哮喘（现发或最近曾发作，或正在使用支气管扩张药）慢性阻塞性肺病（中或重度）慢性阻塞性肺病（中或重度）心脏传导阻滞（心脏传导阻滞（度或度或度，未安装起搏器）度，未安装起搏器）病态窦房结综合征病态窦房结综合征 有症状的心动过缓有症状的心动过缓 严重的外周动脉疾病严重的外周动脉疾病 -阻滞剂治疗的禁忌证阻滞剂治疗的禁忌证蓦回首蓦回首,那人却在灯火阑珊处那人却在灯火阑珊处