医学微生物学课件：第二十四章 病毒的感染与免疫

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1、病毒感染病毒感染 viral infection 病毒通过多种传播途径进入机体并病毒通过多种传播途径进入机体并在细胞中增殖的过程。在细胞中增殖的过程。病毒与机体病毒与机体病毒与细胞病毒与细胞 病毒感染的传染源病毒感染的传染源l 病人病人l 病毒携带者病毒携带者l 患病或携带病毒的中间宿主患病或携带病毒的中间宿主l 医源性感染医源性感染病毒的传播方式病毒的传播方式一、水平传播一、水平传播(horizontal infection)二、垂直传播二、垂直传播(vertical infection)水平传播水平传播:是指病毒在人群不同个体间的传是指病毒在人群不同个体间的传播所导致的感染，其传播途径包括

2、：呼吸道、播所导致的感染，其传播途径包括：呼吸道、消化道、消化道、泌尿生殖道、泌尿生殖道、眼和破损皮肤等。眼和破损皮肤等。主要感染途径主要感染途径传播方式与媒介传播方式与媒介 病毒种类病毒种类呼吸道呼吸道空气、飞沫空气、飞沫流感病毒、流感病毒、麻疹病毒等麻疹病毒等消化道消化道污染水或食物污染水或食物脊髓灰质炎病毒、脊髓灰质炎病毒、轮状病毒等轮状病毒等输血、注射或输血、注射或器官移植器官移植污染血或血制品污染血或血制品、污染注射器等、污染注射器等人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒和丙肝、乙肝病毒和丙肝病毒等病毒等眼或泌尿生殖眼或泌尿生殖道道接触、游泳池或接触、游泳池或性接触性接触人类免疫

3、缺陷病毒人类免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、乳头瘤病毒破损皮肤破损皮肤昆虫叮咬、狂犬昆虫叮咬、狂犬、鼠类、鼠类脑炎病毒、出血热脑炎病毒、出血热病毒等病毒等垂直传播垂直传播:是病毒通过胎盘、产道等途径由亲代是病毒通过胎盘、产道等途径由亲代传给子代的过程，常见的是传给子代的过程，常见的是RUV、CMV、HBV、HIV。lTORCH：常见经垂直感染：常见经垂直感染致胎儿畸形致胎儿畸形的病原体。的病原体。梅毒螺旋体（梅毒螺旋体（T.pallidum,Tp）、弓形虫（）、弓形虫（Toxplasma,Tox）、风疹病毒）、风疹病毒（Rubella virus,RV）、巨细胞病毒、巨细胞病毒（Cytomegalo

4、 virus,CMV）、单纯庖疹病毒、单纯庖疹病毒（Herpes simplex virus,HSV）。）。垂直传播发生的过程垂直传播发生的过程 病毒组病毒组 特征特征 举例举例虫媒病毒虫媒病毒 吸血昆虫传播吸血昆虫传播 布尼亚病毒、黄病毒布尼亚病毒、黄病毒肠道病毒肠道病毒 胃肠道感染胃肠道感染 小小RNA病毒、杯状病毒、病毒、杯状病毒、星状病毒、星状病毒、轮状病毒轮状病毒呼吸道病毒呼吸道病毒 呼吸道传播呼吸道传播 正粘、副粘、鼻病毒、腺病毒正粘、副粘、鼻病毒、腺病毒肝炎病毒肝炎病毒 感染肝脏感染肝脏 HAHBHCHDHEV性传播病毒性传播病毒 性接触传播性接触传播 HPVHIV输血传播病毒输

5、血传播病毒 HBHCHPV按病毒传播方式和感染部位把人类病毒分类按病毒传播方式和感染部位把人类病毒分类病毒的致病机制病毒的致病机制一、病毒对宿主细胞的致病作用一、病毒对宿主细胞的致病作用二、病毒感染的免疫病理作用二、病毒感染的免疫病理作用一、病毒对宿主细胞的致病作用一、病毒对宿主细胞的致病作用u 溶细胞感染溶细胞感染 cytocidal infection u 稳定状态感染稳定状态感染 steady state infectionu 细胞凋亡细胞凋亡 apoptosis u 细胞的增殖与转化细胞的增殖与转化 cell proliferation and transformationu 病毒基因

6、组的整合病毒基因组的整合 integration infection Cytopathic effect(CPE)vThe presence of the virus often gives rise to morphological changes in the host cell.Any detectable changes in the host cell due to infection are known as a cytopathic effect.vcell rounding,swelling or shrinking,death,detachment from the surf

7、ace,etc.vMany viruses induce apoptosis(programmed cell death)in infected cells.vThe cytopathic effects produced by different viruses depend on the virus and the cells on which it is grown.This can be used in the clinical virology laboratory to aid in identification of a virus isolate.溶细胞型感染溶细胞型感染v病毒

8、在宿主细胞复制成熟后，一次释放大量子代病毒，细病毒在宿主细胞复制成熟后，一次释放大量子代病毒，细胞裂解死亡。胞裂解死亡。v主要见于无包膜、杀伤性强的病毒：主要见于无包膜、杀伤性强的病毒：polio virus，多引起，多引起急性感染。急性感染。阻断细胞阻断细胞大分子合成；大分子合成；引起细胞溶酶体膜通透性增高；引起细胞溶酶体膜通透性增高；病毒蛋白的毒性作用病毒蛋白的毒性作用溶细胞感染溶细胞感染 cytocidal infection 多见于多见于naked viruses 稳定状态感染稳定状态感染v有包膜的病毒以出芽方式释放子代，细胞短时间内不立即有包膜的病毒以出芽方式释放子代，细胞短时间内不

9、立即被溶解与死亡。被溶解与死亡。v包涵体形成包涵体形成v细胞膜发生变化：细胞膜发生变化：CTL识别病毒抗原；细胞膜融合形成多识别病毒抗原；细胞膜融合形成多核巨细胞，如：核巨细胞，如：v多次释放后，细胞死亡多次释放后，细胞死亡巨细胞病毒（巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）l核内包涵体呈核内包涵体呈“猫头鹰眼猫头鹰眼”状：状：细胞肿大、变圆、核变大，细胞肿大、变圆、核变大，形成巨大细胞；形成巨大细胞；核内出现大型的嗜酸性包涵体。核内出现大型的嗜酸性包涵体。包涵体形成包涵体形成 inclusion bodyslides from CDCslides from CDCslides f

10、rom CDC病毒基因组的整合感染病毒基因组的整合感染 integration infection v完全整合：逆转录病毒以双链完全整合：逆转录病毒以双链DNA整合到宿主细整合到宿主细胞染色体胞染色体DNA。v失常式整合：失常式整合：DNA病毒在细胞核内偶然地以部分病毒在细胞核内偶然地以部分病毒基因片段与细胞染色体病毒基因片段与细胞染色体DNA随机重组，整合随机重组，整合的病毒的病毒DNA随细胞分裂进入子细胞。随细胞分裂进入子细胞。有少数病毒可促进细胞的有少数病毒可促进细胞的DNA合成，促进细合成，促进细胞增生，细胞繁殖增快，失去细胞间的接触抑制，胞增生，细胞繁殖增快，失去细胞间的接触抑制，在

11、动物试验和细胞培养时，均可观察到细胞的增生在动物试验和细胞培养时，均可观察到细胞的增生和转化现象。和转化现象。如如HBxAg、HPV 16-E6、HPV 16-E7和和SV 40-T protein 等。等。细胞的增殖与转化细胞的增殖与转化cell proliferation and transformationFig Cultured rat pancreatic cells and transformed cells.细胞凋亡细胞凋亡 apoptosis 是一种由基因控制的细胞自主性死亡，是一种由基因控制的细胞自主性死亡，受多种基因调节。在某些病毒感染时可由于受多种基因调节。在某些病毒感染

12、时可由于病毒本身或病毒编码的蛋白间接作用诱导细病毒本身或病毒编码的蛋白间接作用诱导细胞凋亡。胞凋亡。*HCV感染肝细胞感染肝细胞 病毒刺激病毒刺激CTL 高表达高表达Fas 高表达高表达FasL CTL导致大量肝细胞凋亡导致大量肝细胞凋亡 暴发性肝功能衰竭暴发性肝功能衰竭 *HBV、HCV感染感染 刺激免疫细胞产生刺激免疫细胞产生TNF-肝细胞凋亡或坏死肝细胞凋亡或坏死细胞凋亡与病毒性肝炎细胞凋亡与病毒性肝炎二、病毒感染的免疫病理作用二、病毒感染的免疫病理作用 免疫抑制或免疫缺陷免疫抑制或免疫缺陷免疫病理反应免疫病理反应免疫应答紊乱免疫应答紊乱1、免疫抑制或免疫缺陷、免疫抑制或免疫缺陷 病毒感

13、染免疫细胞病毒感染免疫细胞如：麻疹病毒感染巨噬细胞、如：麻疹病毒感染巨噬细胞、T细胞和细胞和B细胞，细胞，PPD-EB病毒感染单核细胞病毒感染单核细胞 HIV感染感染CD4+T细胞细胞免疫细胞免疫细胞MHC-I/MHC-II 表达表达病毒抗原与细胞因子结构相似病毒抗原与细胞因子结构相似病毒藏匿于免疫细胞或抗体难以作用的部位病毒藏匿于免疫细胞或抗体难以作用的部位 2、免疫病理反应、免疫病理反应 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应3、病毒感染引起免疫应答紊乱、病毒感染引起免疫应答紊乱 免疫系统失去抗原识别功能，发生自免疫系统失去抗原识别功能，发生自身免疫病。身免疫病。

14、隐性感染隐性感染w有无临床表现有无临床表现 显性感染显性感染 急性感染急性感染w临床症状长短临床症状长短 慢性感染慢性感染 持续性感染持续性感染 潜伏性感染潜伏性感染 慢发病毒感染慢发病毒感染 病毒的感染类型病毒的感染类型1、隐性感染、隐性感染 inapparent infection 原因：病毒原因：病毒毒力较弱毒力较弱或机体或机体免疫力强免疫力强 病毒不能到达靶细胞病毒不能到达靶细胞 有排毒的可能有排毒的可能传染源传染源病毒携带者病毒携带者(viral carrier)2、显性感染、显性感染 apparent infection（1）急性病毒感染）急性病毒感染 acute viral in

15、fection 大多数病毒感染属之大多数病毒感染属之（2）持续性病毒感染）持续性病毒感染 persistent viral infection 慢性感染慢性感染 潜伏性感染潜伏性感染 慢发病毒感染慢发病毒感染 a、慢性感染慢性感染 chronic infection 症状轻微或缺如；可排毒；病程不一定呈症状轻微或缺如；可排毒；病程不一定呈进行性发展。进行性发展。b、潜伏性感染潜伏性感染 latent infection 病毒基因组潜伏于组织或细胞中病毒基因组潜伏于组织或细胞中 c、慢发病毒感染慢发病毒感染 slow viral infection 潜伏期长，病程呈亚急性、进行性，常潜伏期长，病

16、程呈亚急性、进行性，常 导致死亡。如导致死亡。如SSPE、Kuru 病等。病等。慢性感染慢性感染 chronic infection显性感染或隐性感染后，病毒未完全清除，可持续存在血显性感染或隐性感染后，病毒未完全清除，可持续存在血液或组织中并不断排出，可出现症状，也可无症状。液或组织中并不断排出，可出现症状，也可无症状。HBV,HCV,HIV潜伏性感染潜伏性感染 latent infectionv显性或隐性感染后，病毒基因组潜伏于一定的显性或隐性感染后，病毒基因组潜伏于一定的组织或细胞中，但并不能产生有感染性的病毒组织或细胞中，但并不能产生有感染性的病毒体，在某些条件下病毒可被激活而急性发作

17、。体，在某些条件下病毒可被激活而急性发作。chickenpoxshingles慢发病毒感染慢发病毒感染 病毒感染的过程与结局病毒感染的过程与结局局部感染（局部感染（Local infection)：病毒局限于入侵部位增殖并导：病毒局限于入侵部位增殖并导致疾病，如鼻病毒、轮状病毒、流感病毒。致疾病，如鼻病毒、轮状病毒、流感病毒。全身感染全身感染(Systemic infection)：病毒经一定途径感染机体后，：病毒经一定途径感染机体后，在一种组织或细胞内增殖后，病毒释放入血或经淋巴系统或在一种组织或细胞内增殖后，病毒释放入血或经淋巴系统或经神经系统，再入侵靶器官中的易感细胞，损伤细胞引起疾经神

18、经系统，再入侵靶器官中的易感细胞，损伤细胞引起疾病。病。感染过程涉及多个组织、器官，如麻疹、肝炎病毒等。感染过程涉及多个组织、器官，如麻疹、肝炎病毒等。持续性感染发生机制持续性感染发生机制 病毒抗原发生变异或免疫原性弱；病毒抗原发生变异或免疫原性弱；病毒基因组整合于宿主细胞染色体上；病毒基因组整合于宿主细胞染色体上；机体免疫力低下，不能形成有效的免疫应答。机体免疫力低下，不能形成有效的免疫应答。抗病毒免疫抗病毒免疫先天性免疫先天性免疫（非特异性免疫）（非特异性免疫）获得性免疫获得性免疫（特异性免疫）（特异性免疫）干扰素（干扰素（IFN）NK cells体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫lInna

19、te ImmunityPAMP Pathogen-associated molecular pattern PRR Pattern recognition receptorPRR PRR 是整个固有免疫应答研究的枢纽是整个固有免疫应答研究的枢纽信号转导信号转导固有免疫固有免疫应应 答答免疫防御和免疫防御和 免疫调节免疫调节免疫损伤免疫损伤基因调控基因调控配体的鉴定配体的鉴定PRRTLR7/8 TLR9MyD88PIRAK-4IRAK-1IRAK-MTRAF6TLR5MyD88IRAK-1IRAK-MTRAF6TLR2TRAF6Mal MyD88IRAK-1TollipTRAF6MyD88sTR

20、IFTRAF6TRAMMD-2TLR4LBP内体内体TRIFRIP-1RIP-1TRAF6IKK TAB1TAB2IKK NEMO/IKK Ubc13Uev1AI型干扰素和干扰型干扰素和干扰素基因诱导产物素基因诱导产物cJunATF2p50p65I B(早期早期)p50p65I B(晚期晚期)p50p65NF-B炎症性细胞因子和炎症性细胞因子和促炎性细胞因子促炎性细胞因子IRF3IRF3CBP/p300NF-BNF-BI型干扰素和干扰素型干扰素和干扰素基因诱导产物基因诱导产物AP1IRF7TLR1TLR6IRAK-4IRAK-MIRAK-1MyD88MalCD14TLR3胞质胞质胞膜外胞膜外R

21、IP-3?胞核胞核JNKMKKTAK1内体内体IRAK-4IRAK-4IRAK-MPPPPTRAF6RIP-1IKK (IKKi)TRAF6(Ub)nTBK1IKK (IKKi)TRAF6(Ub)nTBK1PPPPPPPPPPPPPPIRF7PPcJunATF2AP1TLRTLR介导的介导的MyD88MyD88依赖和非依赖信号途径依赖和非依赖信号途径 干扰素干扰素(interferon,IFN)1957年研究灭活病毒干扰活病毒现象时，发现由年研究灭活病毒干扰活病毒现象时，发现由细胞产生的具有抗病毒活性的糖蛋白。细胞产生的具有抗病毒活性的糖蛋白。是机体受病毒或其他干扰素诱生剂刺激巨噬细胞是机体受

22、病毒或其他干扰素诱生剂刺激巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生的具有多种生物学活、淋巴细胞以及体细胞产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。性的糖蛋白。1、生物学功能、生物学功能 抗病毒抗病毒 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节免疫调节 2、种类：种类：免疫原性免疫原性IFN-IFN-IFN-主要由主要由人人白细胞白细胞产生产生主要由主要由人人成纤维细胞成纤维细胞产生产生主要由主要由人人T细胞细胞产生产生3、抗病毒机制：抗病毒机制：诱导细胞产生诱导细胞产生抗病毒蛋白抗病毒蛋白Properties of human interferonsProperty IFN-alphaIFN-betaIFN-gammaPrinc

23、ipal cell sourceEpithelium leukocytesFibroblastsLymphocytesIntrons in genesnonoyesinductionViruses dsRNAViruses dsRNAImmune activationGlycosylationnoyesyesFunction Antiviral infection activation of NK cell anti-tumor regulation of enhancement of CMI immunity INTERFERONINTERFERONantiviral stateantivi

24、ral stateantiviral stateantiviral stateINTERFERONantiviral stateantiviral stateantiviral stateantiviral stateINTERFERONantiviral stateantiviral stateantiviral stateantiviral state4、特点：、特点：广谱广谱抗病毒抗病毒 间接抑制间接抑制病毒而不是杀病毒病毒而不是杀病毒 抗病毒作用具有抗病毒作用具有种属特异性种属特异性 发挥作用迅速发挥作用迅速 Diseases currently treated with IFN-al

25、pha and IFN-betavhepatitis C vhepatitis Bvpapilloma warts and early trials with cervical carcinomavKaposi sarcoma of AIDS,vcolon tumorsvkidney tumors(usually in combination with other drugs).vBasal cell carcinomavBreast cancer combined with tamoxifanNK细胞细胞l无无MHC限制性，也不依赖抗体，具有杀伤作用的免限制性，也不依赖抗体，具有杀伤作用的免

26、疫细胞；疫细胞；l NK细胞可经多途径被活化（受细胞可经多途径被活化（受IFN激活）激活）l 杀伤作用出现早；非特异性杀伤作用出现早；非特异性lNK细胞与靶细胞接触后，释放穿孔素溶解感染细胞。细胞与靶细胞接触后，释放穿孔素溶解感染细胞。lNK细胞释放细胞释放TNF-，改变靶细胞溶酶体的稳定性改变靶细胞溶酶体的稳定性病毒抗原的加工和递呈病毒抗原的加工和递呈v内源性抗原递呈：病毒在细胞内复制，合成的病毒蛋白被内源性抗原递呈：病毒在细胞内复制，合成的病毒蛋白被蛋白酶体降解成短肽，与蛋白酶体降解成短肽，与MHC-I分子结合，与分子结合，与CD8细胞作细胞作用，诱生用，诱生CTL。CTL被认为是清除病毒

27、感染的主要机制。被认为是清除病毒感染的主要机制。v外源性抗原递呈：当病毒通过胞饮或被吞噬进入细胞后，外源性抗原递呈：当病毒通过胞饮或被吞噬进入细胞后，经吞噬体内酶水解为小片段肽，与经吞噬体内酶水解为小片段肽，与MHC-II分子结合，诱分子结合，诱生生CD4细胞，释放细胞，释放IFN，TNF等细胞因子，并激活等细胞因子，并激活CD8细细胞。胞。体液免疫作用体液免疫作用vIgM型抗体出现于感染后2-3天，可作为早期诊断；IgG；局部SIgA抗体。v中和抗体中和抗体能与病毒结合消除病毒的感染能力，在杀灭细胞外游离病毒中起重要作用。与病毒表位结合；免疫复合物更易被吞噬细胞清除；包膜病毒与中和抗体结合后激活补体。v非中和抗体非中和抗体：针对病毒的核蛋白，或基质蛋白，或复制酶等，有时可用于诊断。v抗体介导对靶细胞的作用抗体介导对靶细胞的作用：包膜病毒感染后，在补体参与下裂解细胞，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）破坏感染细胞。细胞免疫作用细胞免疫作用vCTL：特异性；出现于病毒感染7天左右，释放穿孔素及细胞毒素，感染细胞裂解或凋亡。清除病毒感染的主要机制。v辅助性辅助性T细胞细胞：Th细胞促进B细胞生长、分化，活化CTL及巨噬细胞。v细胞因子细胞因子：非溶细胞性清除细胞内病毒。