美国药品分析实验室CGMP

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1、美国药品分析实验室美国药品分析实验室CGMP的的实施和操作实施和操作蒋婉 博士2008年5月讲座内容 建立和管理 CGMP的分析实验室 CGMP实验室的SOP 原始数据的记录和管理 标样的建立,要求和管理 质量标准的设定和要求 测试分析方法的产生和验证 产品稳定性试验的程序和实施讲座内容 分析测试仪器的校准和管理 如何处理超标/低标的测试结果 FDA对实验室CGMP现场检查和注意事项 介绍FDA的和 问题和答议介绍超效液相分析色谱仪建立和管理CGMP的分析实验室 实验室实施CGMP的重要性 实验室合理的组织机制 实验室必需的SOP 实验室的有效管理建立和管理CGMP的分析实验室 实验室实施实验

2、室实施CGMP的重要性的重要性 实验室是整个药物生产过程中一个不可缺少的重要部门 原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试 原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果和数据 实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康建立和管理CGMP的分析实验室 实验室测试数据的可靠性/可信度是和公司的生产进度,名誉与生存直接相联 美国联邦法规标题21 CFR.第210和211部分对分析实验室制定了明确要求和规范 分析实验室是FDA在CGMP现场检查中的一个重要部门建立和管理CGMP的分析实验室 1/2004年至3/2005年，在FDA发出的总数为1974份报告中,371项是针对实验室(19%

3、)设施和机器设备 8%实验室19%原材料6%其他9%生产部门11%质量方面47%建立和管理CGMP的分析实验室 FDA报告实例介绍:实例 1.企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明测试的产品是符合标准和规格。正确的做法:必须有完整的实验记录.产品标准报告单上所有的数据都要有完整的实验记录做为依据。建立和管理CGMP的分析实验室 FDA报告实例介绍:实例 2.企业并没有对原料药中杂质M增长的原因进行调查,就将测定规格的杂质定量从X%增加为Y%。正确的做法:必须要有相应的调查报告,列出原因(始起和目前要设定的).通过改变程序,由相关部门批准并备案(法规和质保)。建立和管理CGMP的

4、分析实验室 国内也有许多例案：例1.5月/2006年 齐齐哈尔第二制药厂的伪劣抗菌素针剂造成11人死亡。例2.7月/2006年 安徽华源制药厂生产的抗菌素针剂造成6人死亡。这两例都牵涉到实验室的测试结果和管理。因此实验室是检验和确保产品质量的重要部门建立和管理CGMP的分析实验室 一个成功的企业:选择好的产品 建立合理的机制 优秀的员工建立和管理CGMP的分析实验室 管理实验室：1).合理和有效的组织结构 2).一套全面和适用的SOP 3).培训，执行和完善SOP建立和管理CGMP的分析实验室 合理和有效的组织结构:实验室经理/总监，领班或组长(按其功能而分)科学家/科技专家/化学家/分析家/

5、化验员/实验员/审核员 协助人员(样品助理,采购，清洁,安全设施)建立和管理CGMP的分析实验室实验室经理领班#1领班#2领班#3领班#4化学家分析员审核员化学家分析家审核员化学家分析家审核员化学家分析家审核员实验室助理建立和管理CGMP的分析实验室 经理应和领班有定期的会议 领班应有定期的小组会议 此外应有员工职业考核制度 员工表现的年度评审 对员工进行业务培训 对各级管理人员进行定期360 度的意见调查 对员工进行不定期的意见调查 总结和综合调查的意见,制定改进的措施建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用的SOP 为什么需要标准操作程序?确保实验室的操作符合药品生产质量管理规范

6、 产生高质量的测试结果 为确保产品质量提供可依据的有效实验数据建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用地SOP 全面地:SOP 应概括整个实验室的工作流程,不允许遗漏某一或一些环节。但也不要将范围无限扩大,将次环节范围也包括在内。适用地:SOP 必须符合实际，不是仅仃留在书面上应付检查。SOP 需要由专业人员起草,清楚简明。不要太详细,捆住了手脚而无法执行。在使用SOP时,还应不断地改进和完善这些SOP。建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用地SOP SOP的格式和内容 质保部门应颁布其SOP规定该公司的SOP格式,编号的定义,内容中各段节的排列及SOP审核和批准的责任。

7、通常SOP含有:标题,所涉及的部门,序号,编号,应用范围,责任部门管理人,程序,有效之日,页数,审核人签名和审批人签名.必须有专栏列出修改SOP的原因。建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用地SOP 所有的SOP都必须由质保部门审核,并需征求相关部门的意见,最后由质保部门批准。SOP在启用之前,必须有一SOP培训时间.保证有关部门和员工在这一期间对其SOP进行了相应的培训和训练.SOP的培训必须要有记录。这是FDA检查官员要检查的内容之一。SOP培训记录的日期必须是在其SOP生效日之前。SOP是需要不断地改进和完善的。当发现某一SOP需要修改,应立即通过控制改变的程序进行修订,避免

8、下次再发生无法遵守这一”SOP”的情况。建立和管理CGMP的分析实验室 实验室的工作流程:接受分析项目操作仪器进行样品分析准备分析样品和相关仪器获得和报告分析结果建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP 通常应包括下列方面的标准操作程序:SOP-1.使用和管理化学试剂和样品制定程序,规范标签(收到日期和有效期),存放条件,试剂数据库的管理,确保所有被使用的试剂都在有效期之内。SOP-2.使用和管理标样制定建立标样的程序,对USP,EP,BP,JP and CP 标样的管理,标签的要求,标样的使用,存放条件和标样的档案。这是非常重要的一个标准操作程序.关于建立标样的程序,将专题讨论

9、。建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-3.记录和使用实验笔记本制定发放实验笔记本或已印好编号实验记录纸的程序、注明编号规定、建立存档和领取记录本规定。实验笔记本是原始的文件,用于原始数据的记录,必须严格管理。制定记录实验的规章,规定如何记录等.FDA对原始数据的记录有专门的规定.这一内容将专题介绍。建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-4.使用天平和记录称样程序称样是测试样品的重要环节,记录的称样重量是重要的原始数据。应有规定的使用天平的程序、校准有效期与限量的标签、统一称样的记录格式,有效数字的要求,天平有效数字的显示.样品的称重记录必须

10、要真实性和正确性,必须当场记录。建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-5.计算实验数据的有效数字和报告实验结果列出各实验测试所需的有效数字和报告结果规定。通常是实验记录本(原始数据)应比标准规定报告单上多一位数。例如,某一杂质,规格为不超过0.10%,报告单上应有两位数,0.09%,记录本上应有0.091%为原始数据,并注明报告为0.09%。这是ICH的要求。对残余有机溶剂,应用ppm,通常不带小数。但应在SOP中列出规定。原则是:所有在报告单上的实验结果都应在所索引的原始数据记录中找到。建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-6.审核实验室的

11、分析数据和报告 GMP规定,报告的数据应经第二人员的核实.SOP 列出审核员的责任,制定审核实验室数据的程序.审核员必须在审核后签名并写明日期.制定审核员在审核中有异议时的程序等.例如审核后,分析员做了修改,应如何操作.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-7.使用和管理测试仪器的使用记录本如果实验室中的仪器没有连接计算机,没有电子使用登记录.应设定使用者记录的规定,阐明使用者的责任,列出管理使用登记本人员的责任.这一程序是为了确认实验的真实性.这使用登记本也为仪器校准的OOS提供了追踪所测试产品的重要记录建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP

12、-8.分析方法的建立，批准和管理使用正确的分析方法才能获得真实可信的测试结果.因此各公司都应制定对分析方法进行管理的规定.定出方法文件的格式,列出编号和序号的规定.规定分析方法的产生过程,正式使用的程序和进行修改的手续以确保所用的分析方法都是经过审核并符合规定的.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-9.标准规定的建立，批准和管理产品的标准规定是保证产品质量的证书.必须建立制定原材料,原料药和产品标准规定的程序.列出建立USP,EP,BP和CP标准规定的程序和要求,尤其是对建立本厂产品的标准规定,要对这一程序有明确的规定并列出详细的要求.对标准规定的格式和编号也应规格

13、化.制定标准规定正式化的过程,正式启用的要求,进行修订的程序和文件管理的规定.这样才能保证产品的测试项目的标准规定不会因人为的意愿而改变.在研发阶段的标准规定是允许定为或将指标范围定得很宽,留有余地.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-10.处理分析结果低标/超标(OOS)的程序分析的结果不符合产品的标准规定,并不表示产品就不合格.所有的低标或超标的结果都必须通过调查,经核实后,既在排除实验中有可能的所有错误之后,才能正式确认产品的此项测试不合格.因此必须建立对低标或超标测试结果进行调查研究的程序、列出在各情况下的处理方法,立案存档的规定和文件管理的要求.如何进行对

14、低标或超标的结果进行调查研究?这一内容将列为专题讨论.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-11.验证分析方法的程序,批准和管理测试GMP产品的分析方法必须是经过验证的.FDA是要求按照ICH的指导文件来进行分析方法的验证.因此应对其过程制定标准操作程序.建立方法验证方案的程序、针对各类分析方法,列出对各项验证实验的要求,制定验证报告的格式,修订验证报告的要求和文件管理的规定.这一内容将专题介绍.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-12.分析方法的转让随着制药企业走向全球化,分析方法转让已越来越普及.通常是公司的总部或某一分部完成方法的全面

15、验证,然后对各分公司(不同的地区或国度)进行该产品的方法转让.因此必须对分析方法的转让建立程序,制定对各类分析方法转让的规定和要求,规定方法转让文件的产生,格式,批准过程,存档和管理.SOP-13.产品规格报告(CofA)的产生和发放公司必须建立如何产生产品批规格报告的标准操作程序.产品批规格报告的审核,批准和发放程序都应有文件指导.列出各部门的职责和要求.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-14.实验方法中允许的偏离这一标准操作程序是用来描述通常在分析方法中没有列出的细节.注意特定分析方法的程序是必须执行的,只有在其分析方法中没有时才遵守这一SOP.列出允许偏离的

16、前提,程序和要求.内容包括产品均勻性测试的两个阶段;液相溶剂的标签和有效期的规定;测试样品的数量和进样次数的规定;原料药含量测试中标样-1和标样-2吻合度的要求;含量和杂质测试过程中对标样的要求等.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-15.使用和管理控制药品的程序如实验室要分析受控制管理的药物时,必须有这一SOP.建立使用这类原料药和药物的程序,明确管理人员的责任和使用者的责任,并列出文件存档的要求细节.这也是国家药管局的要求.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-16.保存和管理分析仪器的原始电子数据 实验室现在都使用相应的色谱仪软件,如

17、Empower,Millenium,Chemstation,来收取,计算和储存电子数据.这是实验室的原始数据需要建立进行管理的标准操作程序.范围包括HPLC,IC,GC,滴定仪等.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-17.校准和管理实验室的称量天平 称重的准确与否是直接影响到分析结果的正确.企业必须保证天平处于良好的状态.这一SOP制定如何校准天平的规定,每天的校准项目和要求,全面校准的间隔和要求以及校准文件的管理.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-18.校准和管理测试分析仪器 对所有的分析仪器也应建立定期的校准规定和要求.列出校准的项

18、目,定出各项的校准的标准规定.建立仪器档案和校准记录.对HPLC和GC的校准间隔如要延长需要有数据来支持.建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-19.监测,校准和管理稳定性试验恒温箱 产品的稳定性实验是需要在不同的温度和湿度下进行的,因此建立管理稳定性试验恒温箱的程序是保证稳定性数据正确性的首要环节.必须制定监控制度,24小时的记录,设定警告系统,失控报告和分析失控情况报告,校准文件的管理建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP SOP-20.处理不符合标准规定的校准结果 制定的各项校准标准规定在校准操作中也会出现不符合规定的情况,需要列出在这类情况下的

19、处理程序.所有的OOS校准结果都应经过调查核实后才能定为不符合标准规定的校准结果.在调查中可采用更换新零件来排除仪器故障.应做好相关文件的管理.建立和管理CGMP的分析实验室 培训，执行和完善SOP SOP在生效之前必须有一段培训时间,因此该SOP 必须在其生效之日前完成培训.培训记录日期也必须在生效日之前.否则是违反GMP.培训方法和效果因各公司情况和其SOP内容而定.可由专人进行讲授,或举行小组讨论,或采取自我培训.对重要的SOP培训,进行测试可获得较好的效果.必须建立有效的培训记录管理制度所有的SOP培训必须要有记录.不论是书面记录或使用电子软件来记录,都应指定专人管理,并定期抽查.这也

20、包括对有关技术或使用特定仪器培训的记录.建立和管理CGMP的分析实验室 在日常工作中严格遵守和执行SOP标准操作程序(SOP)不是书面的程序,重要的是SOP必须在日常工作中使用和执行,才能保证产品的质量.这就需要教育员工,让分析员和审核员明确其责任,组长的督促责任,建立再培训制度.在实际操作中不断地完善SOP SOP不是一份永不改变的文件.相反地SOP应当在实际应用中不断地进行完善.在应用中发现不足,进行修订并扩大范围完善其程序建立和管理CGMP的分析实验室 FDA中实例:质控实验室工作人员没有定期受到SOP培训，虽企业制定了如何处理未达标测试结果和进行偏离调查的标准操作程序.由于厂家忽视对员

21、工的培训，导致实验室出现了对未达标的结果不报告。如何回复这?实验室中原始数据的记录和管理 记录原始数据重要性 记录原始数据要求 原始数据记录管理 原始数据电子记录和电子签名实验室中原始数据的记录和管理 如果没有文件记录、那未任何事情都未曾发生过 “If it is not documented,it has never happened.”CGMP 对记录原始数据要求 1.永久性:必须用黑色或蓝色墨水园珠笔.不允许用铅笔和涂改液.对仪器热敏纸记录原始数据的要求.2.清楚易读：记录的内容必须清楚明了,不可模梭两可.若发现了书写错误(包括错别字),应用单线划掉,改正,写上原因,签名缩写和日期.实验

22、室中原始数据的记录和管理 如果没有文件记录、那未任何事情都未曾发生过 “If it is not documented,it has never happened.”CGMP 对记录原始数据要求 3.及时性记录：所有的记录都必须是当场的及時记录,不允许事后追加.文件分为数据和信息两类.第一类数据是由分析员和仪器产生的原始数据,这类数据是不可以补记的.第二类数据与信息是在第一类数据的基础上获得的.比如从原始数据上得出的计算结果和结论,这些信息不是原始数据,可以补记,但应注明所引用的原始数据的出处.实验室中原始数据的记录和管理 4.完整性：记录的内容不仅要清楚,而且必须完整.应做到第二者能够理解,

23、甚至重复其程序.注意附加的信息要有完整的出处,空页和空白行数的处理.5.时间顺序性:原始数据记录的日期顺序应与记录本的页数相吻合.这要求与文件记录的及時性是一致的.这一规定也是防止补加新的信息.实验室中原始数据的记录和管理 6.真实性：所有的原始记录都必须是真实的.这不仅是要求使用按SOP发放的实验记录本,要求化学家如实和及時地记录天平称样的重量,液相溶剂的pH值,溶出度溶液的温度等,而且这些记录的内容必须经第二位人员的核实其真实性和准确性.实验室中原始数据的记录和管理FDA现场检查实例:测试项目原始数据报道数据片剂含量均匀度RSD：8.3%RSD：5.5%溶出度 D6=30.9%D6=102

24、.8%活性物含量89.6%99.5%实验室中原始数据的记录和管理 核实数据准确性的要求 所有的CGMP测试数据和计算结果都应由另位合格的人员进行审核,确认后才能有效 审核员必须按SOP要求来进行审核，履行职责.审核员应注意的事项审核记录的数据和信息,尽量避免与记录者挂钩书面审核和手迹签名电子数据审核和电子签名更改，修订与签名实验室中原始数据的记录和管理 FDA实例 实验的记录并没有第二位人员的签名和日期以证明这记录的正确性和完整性以及符合SOP的标准已被核实.如何回答这?实验室中原始数据的记录和管理 FDA实例 企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明分析的产品符合标准与规格.质

25、控实验记录本和文件档案缺乏完整的测试分析数据,没有列出未达标的结果,有关的色谱图,样品的重量及数据的处理方法.企业的工作人员用达标的数据去取代未达标的结果.取代的方法包括更换色谱图标题,更换样品瓶,更改样品的重量及数据的处理方法.这是严重地违反CGMP.如何回答这?实验室中原始数据的记录和管理 FDA现场检查实例：企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实地记录下来以证明分析的产品符合标准规定。工作人员并没有检查分析样品所用的高压液相色谱仪是否处于良好工作状态,也没有核实样品的进量,数据处理方法以及样品的重量来保证测试的中间产品,最终产品以及稳定性产品数据的准确性。如何回答?实验室中原始数据的记

26、录和管理 建立SOP来管理原始数据的文件制定标准操作程序,包括如何使用实验笔记本和记录测试的过程,产生电子色谱图 的档案编号,原始数据的存放和调取以及归档.还包括其它仪器的打印报告,例如热量纸记录的情况.指定管理人员,专人负责,定期检查 原始数据文件应分类存档,做好调用与保存的规定,每月应检查尚未还的文件.一旦遗失,这些原始数据的文件是无法取代的。比如产品批的记录.实验室中原始数据的记录和管理 随着计算机和电子软件走进实验室,原始数据的范围也包括由软件所产生的电子数据,分析家和核实人员的签名也使用电子签名.如何管理原始的电子数据?如何控制改变电子数据的可能性?如果必须要对电子数据进行修改,如何

27、追踪这些修改和核实?实验室中原始数据的记录和管理 FDA拟有专门CFR Part 21 Chapter 11 下列电子文件和电子签名必须服从这法规:1.以电子形式取代纸张形式来记录其他法规下必须保留的文件 2.同时以电子形式和纸张形式来记载其他法规下必须保留的文件,但依赖于电子文件进行监管有关工作 3.以电子形式并在其他法规规定下必须上报FDA的文件 4.电子签名与其他法规规定的手迹签名有等同的效用,用于批准,审阅及验证联邦法规标题21第11部分适用性判断流程图文件/记录是否以电子文件形式？是否是原始的文件/记录？是否受其它法规的约束？必须遵守联邦法规标题21第11部分无须遵守联邦法规标题21

28、第11部分是否否否是是是实验室中原始数据的记录和管理 遵守联邦法规标题21第11部分的要求 1.计算机系统的验证 Empower,Millennium,Chemstation,实验室信息管理系统(LIMS)2.审核踪迹(Audit Trail)所有涉及到建立,修改,或取消电子记录操作的踪迹,踪迹信息应由计算机留存,特定人员不允许取消踪迹信息 3.电子签名 建立电子签名前使用者必经核实,使用者密码必须经常更换，电子签名的过程也必须经过验证.这样电子签名和手迹签名有同等的法律效果.实验室中原始数据的记录和管理 FDA报告实例 1.公司的高效液相色谱体系具有审核踪迹的功能,但没启动工作;而有些高效液

29、相色谱体系虽然审核踪迹软件是在运行,但实验室负责部门从未对审核踪迹的记录和使用情况进行检查.2.企业的计算机体系只需使用者在登录时电子签名,所选密码则永不过期.实验室中原始数据的记录和管理 FDA报告实例 3.厂家对XX程序缺乏书面形式的具体步骤,例如计算机体系的验证,软件和硬件的修改控制,安全性,灾难后复原,病毒检测,复制备案及审核踪迹备案.实验室中原始数据的记录和管理 FDA报告实例 4.计算机体系管理人员的责任不明确,对原始电子记录缺乏适当的安全管理措施.例如可通过每天晚上的复制备案来保存原始电子记录.标准样品的建立和管理 标样的建立 标样的测试规格 标样的有效期 标样的再测试和有效期的

30、延长 标样的管理标准样品的建立和管理 建立标样的目的首先标样必须符合其标准规定,具有高纯度和高含量.建立标样标准规定,使用统一的标样,降低分析误差.利于对产品稳定性趋向的分析和对超标或未达标测试结果的调查.建立标样标准规定,不用经常使用昂贵的药典标样,节省开支 标样的种类:原料药标样原料药标样辅助剂标样杂质标样标准样品的建立和管理 来源于USP标样:如未标明,含量为100%.有效期列于USP标样网页建立本公司的第二标样:必须完全符合USP标准规定,含量测试必须用HPLC.增加有机溶剂和其他杂质等测试,设立有效期 来源于EP/BP标样:购买时附有COA.但有的标样仅用于鉴定的标样,有效期列于测定

31、报告单建立本公司的第二标样:必须完全符合EP/BP标准规定,含量测试必须用HPLC.增加有机溶剂和其他杂质等测试,设立有效期标准样品的建立和管理 如何建立本公司的第一标准样品应选高纯度的样品.可采取重结晶来提高纯度,进行全面鉴定和分析保证其特征,效力,纯度和含量 标样的质量标准和测试外观描述(Description):白色至淡黄色的结晶状粉未.化学结构的全面鉴定(Identification):1H/13C NMR,质谱,元素分析,红外和紫外光谱.有必要时,X-光粉未衍射光谱 标准样品的建立和管理 如何建立本公司的第一标准样品纯度测试(Purity):有机杂质(HPLC),无机杂质(燃烧残留,

32、重金属残留),残留有机溶剂(GC)其他测试:水份含量及其它挥发性物质(WC/LOD),旋光度,溶解度,酸碱度,熔点等此样品必须符合所有测试项目的规定含量/效力(Potency):质量守恆计算,含量%=100%-水份含量%-全部杂质%-(燃烧残留%-残留溶剂%)含量%:不低于99.0%.含量不能依靠滴定法,缺乏专一性标准样品的建立和管理 辅助剂标样列于USP NF,必须符合其测试标准.建立本厂的第一辅助剂标样,要求与原料药第一标样类似,结构鉴定项目可减少,但物理结构的检测则是很重要,尤其对固体药物产品和悬浮药剂的生产.例如颗粒分布率,晶体结构(X-光粉未衍射光谱),密度(Density),粘度(

33、Vicosity)杂质标样选择和测定程序类似于原料药第一标样,但着重于结构鉴定和含量两项.结构必须正确,用氢/碳谱和高分辨质谱来确定.含量采用(HPLC)峰面积的百分比来确定.其它测试可免,水分含量视各杂质情况而定含量:应不低于90%.还应有其他10%杂质的信息.标准样品的建立和管理 标样的有效期和延长原料药和辅助剂的有效期不能超过生产厂家的有效期.注意使用30天之限的规定.原料药标样的有效期需要实验室建立的稳定性数据(1 年 至 2年)杂质标样在建立了计算参数(RRF)后,仅用于定性鉴定.杂质标样定性鉴定样品的制备,管理和使用标准样品的建立和管理 标样的再检测原料药标样的再检测项目:外观描述

34、,水分含量,有机杂质和含量辅助剂标样的再检测项目类似 标样有效期的延长应有SOP来控制.通常为1 年.只有在有实验室建立的稳定性数据时,可一次设为2年.标准样品的建立和管理 标样的管理(建立SOP)制定标样的标签格式和内容 各实验室应有专人负责,研发标样应与质控实验室的标样分开管理 管理人员的责任 制定标样的档案(电子档案),质量检测报告(CofA),定期检查,确保所有使用中的标样均在有效期,保质保量.负责进行再检测和有效期的延长 标样的管理制度也是FDA现场检查内容之一建立测试质量标准 原料药原料药 如果其原料药已列入USP,按照USP制定质量标准.但应增加残留有机溶剂的测试,各有机溶剂的质

35、量标准应按照ICH的指导文件(Class 1,Class 2 and Class 3).如果其原料药是用于生产注射剂和眼药,还应增加微生物的测试.建立测试质量标准 ICH残留有机溶剂的质量标准:Class 1:CCl4,Benzene,1,2-Dichloroethaneetc.只要用了这些溶剂就必须测试 Class 2:Acetonitrile,Methanol,Tolueneetc,必须测试,尤其是用于后几步合成中.Class 3:Ethanol,Acetone,Etheretc.可在提供足够数据后免去测试,但必须测试最后用于重结晶的溶剂建立测试质量标准 建立原料药Specificatio

36、n:如果其原料药尚未列入USP,但已列入EP/BP,按照EP/BP制定质量标准.应增加残留有机溶剂的测试,各有机溶剂的质量标准应按照ICH的指导文件(Class 1,Class 2 and Class 3).如果其原料药是用于生产注射剂和眼药,虽EP/BP并没列出,企业应增加微生物的测试.建立测试质量标准 如果原料药尚未列入USP和EP/BP,应根据其原料药的物理性质和化学性质来建立各项测试,其目的是达到:正确的鉴定产品(Identification),产品的强度(Strength),质量(Quality)和纯度(Purity).物理性质的测试:样品性状描述,定性鉴定(UV,IR),溶解度,含

37、水量,特征离子的定性鉴定(比如,氯化物),颗粒分布,密度等建立测试质量标准 特征的测试:旋光度,水分含量(结晶水),异构体含量(定量),熔点(视情形)等 杂质的特征测试:重金属残留量,残留有机溶剂,已知杂质和未知杂质的含量.如何制定已知杂质和未知杂质的质量标准?按照ICH指导文件:ICH 对杂质的质量标准 通常的规定:单一的未知杂质不超过0.10%杂质的总和量不超过1.0%(已知和未知杂质)已知杂质:按USP/EP/BP已知杂质的质量标准 如果未列于 USP/EP/BP 的已知杂质 按每天所允许的最大剂量来制定质量标准 ICH 对原料药杂质的质量标准 Drug Substance:NMT 2g

38、/day Reporting Threshold:0.05%Identification Threshold:0.1%or 1.0mg/day intake(Whichever is lower)Qualification Threshold:0.15%or 1.0mg/day intake(Whichever is lower)ICH 对原料药杂质的质量标准 Drug Substance:MT 2g/day Reporting Threshold:0.03%Identification Threshold:0.05%Qualification Threshold:0.05%Higher re

39、porting threshold should be scientifically justified.Lower reporting/identification/qualification threshold can be appropriate if the impurity is unusually toxic.ICH 对成品药杂质的质量标准 ICH Harmonized Tripartite Guideline Impurities in New Drug Products Q3B(R2)June 2,2006Threshold for Degradation Productsin

40、 New Drug ProductsIdentification Threshold:A Limit above()which a degradation product should be identified.Maximum Daily DoseThreshold10 mg-2 g0.2%or 2g TDI,whichever is lower 2 g0.10%Identified Degradation Product:A degradation product for which a structural characterization has been achieved.Thres

41、hold for Degradation Productsin New Drug ProductsQualification Threshold:A Limit above()which a degradation product should be identified.Maximum Daily DoseThreshold100 mg-2 g0.2%or 3 mg TDI,whichever is lower 2 g0.15%Qualification:The process of acquiring and evaluation data that establishes the bio

42、logical safety of an individual degradation product or a given degradation profile at the level(s)specified.建立测试质量标准 含量的测试:原料药:99.0%to 101.0%成品药:90.0%to 110.0%当其原料药列入USP.PF时,企业应审核本厂制定的质量标准是否符合USP.PF的要求.当其原料药列入USP后,应制定与USP标准一致的质量标准.测试方法的产生和验证 各药典及本公司的测试方法 验证测试方法的要求 制定测试方法的验证方案 验证测试方法的实例讨论 测试方法的追加验证测试

43、方法的产生和验证 药典上的测试方法 USP,EP 和 BP上的测试方法是法规的方法,只需进行核实,不需验证.但如果用这药典上的测试方法来分析方法中未列出的已知杂质时,必须对这些药典上未列出的杂质进行全面的方法验证.当这一药物同列在USP,EP和BP上,FDA只承认USP的测试方法,即美国的法规测试方法.如果药典上的测试方法不能或不适合用来测试方法中未列出的那些已知杂质,经过修改的药典方法,视修改的条件,必须进行部分或全面的方法验证 测试方法的产生和验证 如没有USP,只有EP或BP的测试方法时,FDA也承认EP或BP药典上的分析方法,但需要全面的验证.当某药物不在USP,EP和BP上,公司需要

44、产生本厂的测试方法,这些方法必须进行全面的验证.这些方法的产生可基于参考文献,类似药物的测试方法和参考供应商的分析方法.测试方法的产生和验证 验证测试方法的目的:证实方法的准确性,重复性,特定性,精确度和是否具备了稳定性指示的能力 如何进行测试方法的验证？建立SOP,按照ICH的指导文件列出各测试方法的验证项目和要求.FDA已正式取消其验证测试方法的指导文件,要求按ICH来进行分析方法的验证.在进行验证前,必须制定相应的方法验证方案需经过核实,批准并存档.但不属于药物申报的文件.可在验证中进行修改,但需遵守程序 方法验证后,产生验证报告,列出报告存档和管理的规定,测试的方法和方法的验证报告都是

45、CGMP文件,是用于申报的.测试方法的产生和验证 ICH指导文件测试方法验证项目的要求:1.特征鉴定:仅特定性(Specificity)2.特别测定方法:(旋光性,红外光谱定量,颗粒分布)特定性(Specificity)容纳性能(Robustness)准确性(Accuracy)重复性(Repeatability)中间者重复性(Intermediate Precision)测试方法的产生和验证 3.含量测定:重复性(Repeatability)中间者重复性(Intermediate Precision)准确性(Accuracy)特定性(Specificity):包括稳定性指示的能力 线性关系(L

46、inearity)范围(Range)容纳性能(Robustness)样品溶液稳定性(Sample Stability)测试方法的产生和验证 4.杂质含量测定:重复性(Repeatability)中间者重复性(Intermediate Precision)准确性(Accuracy)特定性(Specificity)线性关系(Linearity)定量限度(Limit of Quantitation,LOQ/QL)检测限度(Limit of Detection)容纳性能(Robustness)样品溶液稳定性(Sample Stability)测试方法的验证 验证特征性的鉴定方法:仅特定性(Specif

47、icity)证明没有干扰.产品的辅助剂 验证特别地测定方法:(旋光性)特定性(Specificity),没有干扰容纳性能(Robustness),特意改变条件,温度样品溶液稳定性(Sample Stability)准确性(Accuracy),溶剂与测定物重复性(Repeatability),3至6 次样品中间者重复性(Intermediate Precision),视方法而定,不同的仪器和不同的分析人员 测试方法的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 1.测定体系适合性(SST:System Suitability Test)标样进样5次的RSD%要求:原料药:1.0%,成品药:2.0%.倾斜

48、度(T),分析柱有效常数(N),分离度(R).原料药含量的标准规定:99.0%-101.0%,要求制备标样1和标样2,其吻合度必须在99.0%至 101.0%之内.确保制备标样溶液的正确和准确,避免OOS.成品药含量的测定:没有标样1和标样2的要求,标准规定为90.0%-110.0%.测试方法的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 2.重复性(Repeatability),验证一位分析员在同样的条件下的重复性.制备6 次样品(100%)RDS%要求;原料药 为1.0%,成品药为2.0%也可制备3X3 样品(80%,100%,120%)RSD%要求:原料药 为1.0%,成品药为2.0%有的公司要

49、求在不同的工作日进行这一项目而取得两组数据,视制定的SOP.测试方法的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 3.中间者重复性(Intermediate Precision),重复的测试,任在不同的时间,使用不同的分析员和仪器.比较两组或叁组的数据,计算出绝对含量的差别(12或18样品).原料药 不大于1.0%,成品药 不大于 1.5%或 2.0%测试方法的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 4.准确性(Accuracy)对成品药而言,对原料药和添加剂的混合物进行测定 制备3X3 样品(50%,100%,150%)或(80%,100%,120%)恢复度 应在 98.0%至 102.0%测试方法

50、的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 5.线性关系(Linearity)证明检测物的浓度和检测器(Detection)反馈成线性关系.必须制备不少于5种浓度,包括 50%,100%,150%,R2 应不低于 0.998.6.范围(Range)不需另做测试.按ICH定义写出结论:通过对最低和最高浓度的准确性,重复性和线性关系的验证及符合规范的结果,检测物的范围巳经核实.测试方法的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 7.容纳性能(Robustness)这一测试是在特意改变若干项分析方法的条件参数,检验其方法的可容性.比如,pH,分离柱温,液相溶剂比例的改变等.將结果列表,并定出可允許改变方法的

51、条件范围.测试方法的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 8.特定性(Specificity)验证目的:1.专一性:证实没有干扰(Selectivity);2.具有稳定性的指示能力(Stability-indicating)专一性/选择性:样品溶剂,液相溶剂,添加剂,过滤用具测试方法的验证 验证含量测定:高效液相色谱方法 强化分解试验(Stress Study):条件和所需的降解度调节强化条件,达到5%-10%分解无需检测物在各种强化条件下都达到5%-10%的分解至少应有在一种强化条件下的分解测试方法的验证 强化分解试验(Stress Study):加热:视各原料药的熔点,不应超过100 C.

52、多选用40 C.和 60 C.加热时间不少于24小时.加热和湿度:常用条件:60 C /75%RH,40 C/75%RH.强化时间 不少于7天.光照:按ICH光照条件的要求,视光照箱辐射能力而定时间.达到1.2X10 6 Lux 小时或紫外光200瓦小时/平方米的条件 测试方法的验证 强化分解试验(Stress Study):氧化:采用 1%-3%H2O2,在30 C,1-24 小时 酸性水解:可用 0.01N-0.1N HCl,在30 C,时间视分解程度而异.碱性水解:可用 0.01N-0.1N NaOH,在30 C,时间视分解程度而异.经过酸性或碱性水解后的样品,需经过中和后再进行色谱分析

53、.测试方法的验证 分析强化分解的样品 用测试含量和杂质的方法分析同一条件下的分解样品.检验其方法的选择性,准确性和精确性,计算含量的降低与所产生的降解产物量是否收支平衡(Mass balance)列表来总结这些分解样品的测试结果 可接受的收支平衡范围,如果未能达到,如何进行研究和讨论测试方法的验证 分析强化分解样品的纯度(Purity)证实原料药的峰不含其他杂质 必须使用光电子二极管阵列监测器(PDA,Photodiode Array Detector)分析含量和杂质图谱中的原料药峰 使用光谱特定的软件来计算,Chemstation using Purity and match factor

54、Empower,use a factor 将数据列表,归纳并作出结论测试方法的验证 标样和样品溶液稳定性(Sample Stability)为在测试方法中的信息提供证据 标样溶液稳定性第一天,第二天.第N天,可接受的标准:99.0%-101.0%样品溶液稳定性第一天,第二天.第N天,可接受的标准:原料药为99.0%-101.0%成品药为98.0%-102.0%将数据列表,归纳并作出结论.这结论也写入分析方法中.注意室温的定义与所在地区的联系应充分利用HPLC样盘上的制冷装置测试方法的验证 杂质检测方法的验证 除了需验证含量检测方法的所有项目外,定量限度(Limit of Quantitatio

55、n)在其最低浓度时,检测物可被准确的,重复的和定量的检测到.原料药:0.05%,RSD;NMT 10%成品药:0.08%-0.10%,RSD;NMT 10%现多用必须报告的限度(Reporting Threshold)测试方法的验证 如何计算必须报告的限度如何计算必须报告的限度(Reporting Threshold)?按ICH指导文件,如果此药每天最大剂量中的原料药低于或等于1克时,其必须报告的限度(Reporting Threshold)是0.1%.任何杂质的含量在0.1%和超过0.1%都必须列出并计入杂质总和.如果此药每天最大剂量中的原料药 超过 1克时,其必须报告的限度(Reporti

56、ng Threshold)是0.05%.(注意必须报告至小数点后两位数)通常是在分析方法中列出此药必须报告的限度(Reporting Threshold),但验证方法的定量限度(LOQ)时,其浓度应低于必须报告的限度浓度.测试方法的验证 杂质检测方法的验证 检测限度(Limit of Detection)在其最低浓度时,检测物可被重复的检测到.但其含量是不准确的.按定量限度定义:信号/躁音(S/N)=10:1检测限度的定义:信号/躁音(S/N)=3:1,即检测限度=定量限度/3如果定量限度是0.05%,那么其检测限度:0.05%/3=0.017%测试方法的验证 杂质检测方法的验证 建立已知杂质

57、的计算参数 RRF:Relative Response Factor 或RF:Response Factor免去每次测试时使用已知杂质的标样.这些已知杂质的计算参数是通过其杂质线性关糸的斜率和原料药线性关糸的斜率来建立,但需要核实.通常是通过中间者重复性项目来验证.测试方法的验证 完成验证项目后,写出其分析方法的验证报告 前言/目的 列出各个验证项目的数据和结论 附上所需的图谱(选择性验证,强化分解样品,准确性验证)做出总结,重申通过验证其分析方法是具有重复性,准确性,容纳性,特定性,线型性和稳定性指示能力,因此该方法是适合于这一检测.验证报告是申报材料之,应有管理程序测试方法的验证 测试方法

58、的追加验证测试方法的追加验证 追加验证的原因:1.原料药生产厂家改进合成路线,引进新的杂质 2.改换原料药的生产厂家,不同的生产过程含有不同的杂质 3.原料药的稳定性会因生产过程的不同而有区别,但降解产物是相同的测试方法的验证 测试方法的追加验证测试方法的追加验证 追加验证的项目:新杂质的准确性,线性关系,定量限度,检测限度,如有多于一种新的杂质,需要做重复性成品药杂质的测试方法 追加验证项目包括选择性,对新的降解杂质,需要进行相应的验证.比如产生与添加剂或包装容器反应的杂质测试方法的验证 FDA报告实例:公司采用的测试方法尚未进行准确性,选择性,特定性和重复性的验证,工作人员不能提供文件和数

59、据来证明这些项目巳被验证过 企业没有完整的数据来证实所使用的分析方法是具有稳定性的指示性能测试方法的验证 FDA报告实例:你们的答复没有说服力.在现场检查中和其提供的答复中,你们没能提供证据来证明所用的分析方法是具有稳定性的指示性能.你们引用USP,但并不是所有的USP分析方法都具有稳定性的指示性能.你们必须分析本厂特定产品的杂质和降解杂质来验证分析方法的稳定性指示性能.测试方法的验证 FDA报告实例:分析方法验证的数据不准确.原始数据与验证报告中的数据不吻合.并不是所有重复性实验的数据都列入验证报告中 分析方法的验证没有包括产品各阶段的准确性 当实验的结果没能达到方法验证的标准,其标准就从方

60、法验证的方案中删去 分析方法验证报告没有批准的日期验证分析方法,如果:已制定方法的验证方案(按ICH)已制定验证中所应进行的各项验证实验 已制定了各项验证实验应达到的标准 方法的验证方案已经审阅和批准 在验证过程中,没有显然的改变 在验证过程中,使用的仪器均符合要求 所用的样品和试剂都是真实的和符合要求产品稳定性试验的要求和实施 稳定性试验的目的和实施方案原料药和成品药 建立和管理稳定性数据的档案 文件和电子数据档案 产品稳定性测试的实例讨论 不符合趋势(OOT)结果的处理产品稳定性试验的要求和实施 稳定性试验的目的:了解产品的物理和化学稳定性,用数据来制定其有效期 制定稳定性试验的方案所有产

61、品应置于其拟定的包装容器中.原料药的外包装和内包装,成品药的外包装和内包装.方案上应列有包装容器的详细信息和编号生产日期,包装日期和开始稳定性试验的日期列出稳定性试验的各种条件和测试时间 按ICH/国际协调会的指导文件,针对申报所在地的气候区域(Zone I,II,III&IV)来制定.产品稳定性试验的要求和实施 制定稳定性试验的方案加速储存条件(Accelerated):402 oC/755%相对湿度测试时间:0,1,(2),3,6(FDA 只需3个月)中间期储存条件(Intermediate):302 oC/655%相对湿度测试时间:0,1,3,6,12.(视产品而定).对三类和四类气候区

62、:中间期储存条件是长期储存条件(至24月)长期储存条件(Shelf-life):252 oC/655%相对湿度测试时间:0,1,3,6,9,12,18,24,36(有选择性)产品稳定性试验的要求和实施 冷藏产品的稳定性试验长期为 5 3 oC,加速为:252 oC/605%相对湿度 光照稳定性的试验可见光及紫外光需总和为1.2X106Lux小时;冷白及近紫外光也需总和为1.2X106Lux小时;失水的试验(LDPE 容器)加速:402 oC/255%相对湿度,取样(月):0,1,3,6中间期:302 oC/355%相对湿度,取样(月):0,1,3,6,12长期:252 oC/405%相对湿度,

63、取样(月):0,1,3,6,12,18,24产品稳定性试验的要求和实施 不同剂型的产品需有不同条件的稳定性试验原料药,药片/胶丸,药片/胶丸和干燥剂,液体药的不同放置角度,急冷和急热的循环,使用期的稳定性试验等产品稳定性试验的要求和实施 产品稳定性试验的测试项目 通常其测试项目与成品药的标准规定测试项目相似,可免去产品均匀性的测试(Content Uniformity Test)对药片和胶丸增加水分的测试 对液状药剂增加失水的测试 增加渗透物的测试(包装容器的添加剂,标签上使用的印漆和粘胶)产品稳定性试验的要求和实施产品稳定性试验的要求和实施 建立和管理稳定性数据的档案稳定性测试的时间间隔必须

64、遵守CGMP应有明确的时间规定,从包装至开始稳定性试验,各种稳定性试验条件下样品的测试的时间稳定性测试必须遵守CGMP,稳定性数据是必须申报.如何将稳定性实验的测试数据尽快地列出?如何管理大量的稳定性测试数据?产品稳定性试验的要求和实施 建立完整的SOP来控制 建立稳定性数据报告的格式,规定所需的各项信息 数据报告在审核后,需经理批示,由专人管理,数据报告不可随意修改,必须遵照SOP 对稳定性数据报告的修订需通过改变程序 如何处理不符合趋势的结果 OOT:Out of Trend 建立SOP,进行有步骤地调查来排除人为的错误,一旦确定是OOT,通知质检部门共同处理产品稳定性试验的要求和实施 产

65、品稳定性测试的实例讨论 例如测试时间稳定性试验开始1个月3个月6个月9个月杂质 A不大于0.1%LT LOQ(0.05%)0.05%0.07%0.09%杂质 B不大于0.2%0.05%0.11%0.18%0.08%0.10%产品稳定性试验的要求和实施 FDA报告实例 企业没有建立专门的SOP来控制和管理产品稳定性试验的方案 某产品批水分超标,但减短有效期后发放到市场 稳定性试验的样品遗失,所有的稳定性样品不能全数归位 厂家在没有任何调查报告的存在下就将杂质测试的结果由0.15%改为0.05%产品稳定性试验的要求和实施 FDA报告实例 公司在未建立产品稳定性试验的方案之前就已开始了其稳定性的试验

66、 公司没有制定SOP来规定稳定性的样品从取样至测试的合理时间产品稳定性试验的要求 FDA报告实例:企业没有做出产品稳定性试验数据的总结报告,也没有对数据进行趋向分析.原始的产品稳定性试验数据报告与申报的报告不一致 产品的稳定性试验是在不同的容器下进行的 稳定性试验的温度没有包括产品标签上最低的温度检查稳定性试验的清单 产品的稳定性测试间隔是否合理？产品储存的湿度和温度是否跟踪记录？是否使用已验证的分析方法？已知杂质和未知杂质的质量标准是否符合ICH？稳定性试验的产品是否置于正确的容器中?是否测试稳定性产品的防腐剂含量?检查稳定性试验的清单 产品的Sterility 是否测试了?当OOS发生后,是否进行了调查?不正常的数据是否有合理的解释?使用的电子软件是否有安全性和改变追踪?产品的稳定性数据报告是否符合规定?分析测试仪器的校准和管理 分析测试仪器安装/运转的质量检查(IQ/OQ)实验室应有SOP来控制所有的分析测试仪器(用于产生CGMP数据)要经过IQ/OQ 每一台仪器都应建立有编号的档案 购买日期,安装/运转的质量检查报告,保养维修记录,校准记录 通常测试仪器安装/运转的质量检查是由