药物化学实验：实验三阿司匹林片剂的制备

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1、2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜1实验三、实验三、片剂的制备片剂的制备 湿法制粒压片法湿法制粒压片法2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜22023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜3u【片剂片剂】：是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，是指药物与辅：是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状固体制剂，形状各异。料均匀混合后压制而成的片状固体制剂

2、，形状各异。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜4主药赋形剂：(1)填充剂（稀释剂）(2)润湿剂或粘合剂 (3)崩解剂（内加/外加）(4)润滑剂（助流剂）其他：稳定剂；着色剂；芳香剂；甜味剂，等。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜52023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜6l【粉碎粉碎&过筛过筛】制备片剂的药物和辅料在使用前必须经过干燥，粉碎和过筛制备片剂的药物和辅料在使用前必须经过干燥，

3、粉碎和过筛等处理，方可投料生产。为了保证药物和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速等处理，方可投料生产。为了保证药物和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速度，药物的结晶须粉碎成细粉，一般要求粉末细度在度，药物的结晶须粉碎成细粉，一般要求粉末细度在100100目以上。目以上。l【制湿颗粒制湿颗粒】软材可通过适宜的筛网制成均匀的颗粒。过筛制得的颗粒一般软材可通过适宜的筛网制成均匀的颗粒。过筛制得的颗粒一般要求较完整：要求较完整：如果颗粒中含细粉过多，说明粘合剂用量过少，若呈线条状，则说明粘合剂用量过太多。这两种情况制成的颗粒烘干后，往往出现太松或太硬的现象，都不符合压片对颗粒的要求。粘合剂淀粉浆：常用浓度

4、在10%左右，其制备有冲浆法、煮浆法（）。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜7l【干燥干燥】制好的湿颗粒应尽快干燥，干燥的温度由物料的性质而定，一般为制好的湿颗粒应尽快干燥，干燥的温度由物料的性质而定，一般为50506060，对湿热稳定者，干燥温度可适当提高。，对湿热稳定者，干燥温度可适当提高。l【整粒与总混整粒与总混】湿颗粒干燥后，需过筛整粒以便将粘结成块的颗粒散开，同时湿颗粒干燥后，需过筛整粒以便将粘结成块的颗粒散开，同时加入润滑剂加入润滑剂和需和需外加法加入的崩解剂外加法加入的崩解剂并与颗粒混匀。并与颗粒混匀。整粒用

5、筛的孔径与制粒时所用筛孔相同或略小（常用1216目）。l【片重的计算片重的计算】压片前必须对干颗粒及粉末的混合物进行含量测定，然后根据压片前必须对干颗粒及粉末的混合物进行含量测定，然后根据颗粒所含主药的量计算片重：颗粒所含主药的量计算片重：测得值干颗粒中主药百分含量标示量每片应含主药量片重 2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜8手工湿法制粒手工湿法制粒(挤压过筛挤压过筛)技术技术:关键步骤是关键步骤是制软材制软材（捏合）。（捏合）。在制软材过程中的在制软材过程中的 关键是关键是选择选择适宜粘合剂适宜粘合剂&适宜用量适宜用量。

6、软材质量以软材质量以“轻握轻握成团，轻压即散成团，轻压即散”为为准则。准则。12342023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜92023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜10单冲主要结构及作用：单冲主要结构及作用：加料器加料器加料斗、饲料器加料斗、饲料器;压缩部件压缩部件上、下冲和模圈上、下冲和模圈;各种调节器各种调节器压力调节器、片压力调节器、片重调节器、推片调节器重调节器、推片调节器.2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研

7、室药剂教研室.姜义娜姜义娜111 1重量差异检查法重量差异检查法取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较）超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。2 2脆碎度检查法：脆碎度检查法：片重为0.65g或以下者取若干片使其总重量约为6.5g；用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重,置脆碎度测定仪圆筒中，转动100次。取出吹去粉末，精密称重；减失重量不得超过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。3 3崩解时间检查法：（教材附录崩解时间检查法：（教材附录P265)P265)一般压制片为1

8、5min4 4硬度检查法：（教材附录硬度检查法：（教材附录P485)P485)2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜1210%10%淀粉浆的制备：将淀粉浆的制备：将0.2g0.2g枸椽酸枸椽酸(或酒石酸或酒石酸)溶于约溶于约30ml30ml蒸馏水中，再加入淀粉约蒸馏水中，再加入淀粉约3g3g分散均匀，加热糊化，制成分散均匀，加热糊化，制成10%10%淀粉浆。淀粉浆。制颗粒：取已研磨粉碎过筛制颗粒：取已研磨粉碎过筛(100(100目目)的乙酰水杨酸的乙酰水杨酸20g20g与淀粉与淀粉6g6g混合均匀混合均匀,加适量加适量10%1

9、0%淀粉浆制软材，过淀粉浆制软材，过1414目筛制粒，将湿颗粒于烘箱目筛制粒，将湿颗粒于烘箱40604060干燥干燥(15min(15min时翻动一次时翻动一次)。1414目筛整粒并与滑石粉目筛整粒并与滑石粉(用量为干颗粒重量的用量为干颗粒重量的4%)4%)混匀，即可压片。混匀，即可压片。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜13片重差异：片重差异：7.5%.7.5%.硬度（手工检查法）：硬度（手工检查法）：l取一药片置于中指、食指间，以拇指用适当压力压片，不应立即碎裂为两半以上的碎块。脆碎度：脆碎度：1.0%.1.0%.崩解

10、时间：崩解时间：15min.15min)；削溢时要左手固定，右手平切。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜33 G=？，W=？，M=？，f=？新处方所需基质的用量 X=？重量差异（是否合格）：融变时限（min）：产品产品颜色颜色性状性状O/WO/W乳膏基质乳膏基质水凝胶基质水凝胶基质阿司匹林栓阿司匹林栓2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜342023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜35（选作

11、）（选作）W/OW/O型乳剂基质的制备型乳剂基质的制备单硬脂酸甘油脂单硬脂酸甘油脂 0.9g 蜂蜡蜂蜡0.5g 石蜡石蜡3.8g 硬脂酸硬脂酸0.7g 液体石蜡液体石蜡20.5g 白凡士林白凡士林3.4g 双硬脂酸铝双硬脂酸铝0.5g 氢氧化钙氢氧化钙0.05g 尼泊金乙酯尼泊金乙酯0.1g 蒸馏水蒸馏水20g lWW相：将氢氧化钙、尼泊金乙酯加相：将氢氧化钙、尼泊金乙酯加入到蒸馏水中，加热至入到蒸馏水中，加热至80 80 左右，搅左右，搅拌溶解。拌溶解。lOO相：将前相：将前4 4种组分置于无水小烧杯种组分置于无水小烧杯中，水浴上熔化，再加入随后的中，水浴上熔化，再加入随后的3 3种种组分，

12、加热至组分，加热至80 80 左右。左右。l混合：将混合：将WW相慢慢加入同温的相慢慢加入同温的OO相中相中，边加边朝一个方向搅拌，边加边朝一个方向搅拌3 3分钟，随分钟，随后移至室温下继续搅拌至乳白色半固后移至室温下继续搅拌至乳白色半固体，即得。体，即得。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜36实验五、明胶微球的制备实验五、明胶微球的制备乳化交联法乳化交联法Preparation of Gelatin Microspheres Preparation of Gelatin Microspheres by Emulsific

13、ation-crosslinkageby Emulsification-crosslinkage（以亚甲基蓝为模型药物）（以亚甲基蓝为模型药物）2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜37掌握制备微球的乳化交联原理、方法及常用辅料熟悉微球的质量检测方法(性状、流动性、粒径及其分布)了解明胶的性质 2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜38l微球系指药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成的骨架型微小球状实微球系指药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成的

14、骨架型微小球状实体。其体。其粒径大小不等粒径大小不等(1250 m)(1250 m)，其中粒径在，其中粒径在0.11 m0.11 m之间的称为亚微球，粒之间的称为亚微球，粒径在径在100 nm100 nm以下的称纳米球。以下的称纳米球。l药物制成微球后具有以下特点：缓释性、物理栓塞性、淋巴导向性和靶向性及稳药物制成微球后具有以下特点：缓释性、物理栓塞性、淋巴导向性和靶向性及稳定性提高。但定性提高。但微球在制剂过程中是一个中间体微球在制剂过程中是一个中间体，先制备微球，之后可以根据需要，先制备微球，之后可以根据需要制备各种剂型。制备各种剂型。l制备微球的制备微球的载体材料主要为高分子材料：如明胶

15、、海藻酸钠、聚乙二醇、血清蛋载体材料主要为高分子材料：如明胶、海藻酸钠、聚乙二醇、血清蛋白、淀粉衍生物、纤维素衍生物、聚酯类白、淀粉衍生物、纤维素衍生物、聚酯类(PLGA)(PLGA)等等。明胶是非特异性蛋白，价。明胶是非特异性蛋白，价廉易得，固化后机械强度好，化学性质稳定，遇水不溶胀，载药量较大，是较好廉易得，固化后机械强度好，化学性质稳定，遇水不溶胀，载药量较大，是较好的微球材料之一。的微球材料之一。l微球的制备方法很多，常见的有乳化分散法、凝聚法、聚合法等，可根据所需微微球的制备方法很多，常见的有乳化分散法、凝聚法、聚合法等，可根据所需微球的粒度与释药性能及临床给药途径不同选用。微球制备

16、方法如下图：球的粒度与释药性能及临床给药途径不同选用。微球制备方法如下图：2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜39将药物与适宜的高分子材料（如白蛋白或明胶溶液），通过机械乳化法制成一定大小的乳滴，然后加入交联剂使之固化成粒。u交联固化是利用醛羰基与高分子中的氨基的交联反应，常用的固化剂为甲醛or戊二醛。甲醛通常在水中以水合甲醛（HO-CH2OH）的形式存在，在弱碱性环境中，反应活性高，但易挥发，毒性大。戊二醛交联可在中性环境中进行，但稍逊于甲醛，常于药物或工艺条件不适合甲醛的情况下使用（例如，由于氟尿嘧啶可与甲醛结合，故采用

17、戊二醛作交联剂制备微球）。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜40滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬

18、液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检滴滴入入搅搅拌拌S/S/O 混悬液混悬液质检质检形态、粒径及其分布的检查 载药量与包封率的检查 释药速度的检查 有害有机溶剂的限度检查 突释效应或渗漏率的检查 符合有关制剂通则或缓释、控释、迟释制剂指导原则的要求(具体参见药典)2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜41亚甲基蓝亚甲基蓝0.1g0.1g 主药主药 明胶明胶0

19、.5g0.5g 成球材料成球材料 蒸馏水蒸馏水10ml10ml 水相溶剂水相溶剂 液体石蜡液体石蜡20ml20ml 油相油相 Span 80Span 800.5ml0.5ml 乳化剂乳化剂 36%36%甲醛甲醛7.5ml7.5ml 固化剂固化剂 异丙醇异丙醇适量适量 铰链催化剂铰链催化剂 NaOHNaOH适量适量 pH pH调节剂调节剂：取NaOH4.0g溶于蒸馏水中，稀释至20ml，密封。全班备用。：称取0.5 g明胶，加水适量浸泡溶胀后，5560加热溶解，加水至5 mL，得浓度为10%的溶液，保温备用。分别量取7.5ml 的36%甲醛和12.5ml的异丙醇,混匀。现用现配！2023-2-2

20、120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜42称取0.3 g亚甲蓝于上述明胶溶液中搅拌溶解。将20 mL液状石蜡与司盘80 0.5 mL(10 滴)混合均匀，在50 快速搅拌下将含药明胶液滴入，乳化10 min后，镜检是否形成W/O乳剂，并注意记录粒径大小及粒度分布(拍照)。随后冰水浴中冷却至04，并继续搅拌5 min后加入化学交联剂20 mL，用 20%NaOH调节pH至89，继续搅拌交联23 h。2500rpm下离心破乳，倾去上层液。沉淀物用异丙醇少量离心洗涤后，异丙醇混悬，抽滤，用异丙醇洗涤至无甲醛味，抽干，50 干燥，即得。2023-2-

21、2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜43制备装置的搭建制备装置的搭建明胶压甲蓝溶液滴制过程明胶压甲蓝溶液滴制过程冰浴搅拌过程冰浴搅拌过程2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜44明胶要充分溶解至澄明，保温过程不宜超过50。整个乳化过程温度也要控制在50左右（水浴锅50即可），温度不可过高，包括W、O两相。整个交联过程都要在冰浴下，控制在4以下。交联剂要在调pH之前加，NaOH要缓慢加，约24滴，PH试纸变色缓慢不可过急。甲醛易挥发、有毒性，空气要流通，试剂瓶要及时盖严；现

22、用现取。可选用磁力搅拌装置或电动搅拌装置。电动搅拌机一定要安装牢固，高度和转速调好后再运行（转速控制在500800rpm）。乳化和固化过程要适当控制搅拌速度，已求得适当的粒度。乳化、固化过程（0.5h、1.0h、1.5.h）及最终结果均要观察(光学显微镜)粒子的形态与粒径(手绘或拍照)，比较前后变化（同一放大倍率下比较，如10*40）。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜45乳剂的形态：加入甲醛异丙醇固化0.5h、1.0h、1.5h后，微球的形态：微球成品（最终产品）的形态：微球的粒径(总个数)：任意选取视野中200个微球。

23、微球的平均粒径：(m)。以分布的频率()为纵座标，微球的直径(m)为横座标，利用Excel绘制微球球径直方图方块图。微球微球/m/m 108080数数(个个)频率频率(%)(%)2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜461.1.哪些材料可以用乳化哪些材料可以用乳化交联法制备微球？交联法制备微球？2.2.产品从乳液到微球，在透明度和粒径上有何变化？产品从乳液到微球，在透明度和粒径上有何变化？3.3.实验中的化学交联剂除了甲醛还有那些选择？异丙醇的作用是什么实验中的化学交联剂除了甲醛还有那些选择？异丙醇的作用是什么？选择异丙醇有什么优势？选择异丙醇有什么优势？4.4.影响微球粒径的主要因素有哪些？控制微球粒径对临床治疗有何意影响微球粒径的主要因素有哪些？控制微球粒径对临床治疗有何意义？义？5.5.结合本实验的原理，试讨论：以中药挥发油结合本实验的原理，试讨论：以中药挥发油“莪术油莪术油”为药物，以为药物，以明胶为载材，明胶为载材，制备微球的工艺过程及关键参数。制备微球的工艺过程及关键参数。2023-2-2120232023年年2 2月月2121日星期二日星期二药剂教研室药剂教研室.姜义娜姜义娜47