第11章抗肿瘤药本科教学

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1、第第1111章抗肿瘤药本科教学章抗肿瘤药本科教学第第1111章章:抗肿瘤药内容抗肿瘤药内容抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类第一节：烷化剂第一节：烷化剂烷化剂作用机制烷化剂作用机制烷化剂的分类及代表药烷化剂的分类及代表药盐酸氮芥盐酸氮芥环磷酰胺环磷酰胺塞替派塞替派卡莫司汀卡莫司汀白消安白消安达卡巴嗪达卡巴嗪顺铂顺铂直接作用于直接作用于DNADNA的抗肿瘤药物总结的抗肿瘤药物总结第二节：抗代谢药物第二节：抗代谢药物(干扰干扰DNA合成药物合成药物)一、一、抗代谢药物的分类抗代谢药物的分类核苷酸与脱氧核苷酸核苷酸与脱氧核苷酸抗代谢物设计原理抗代谢物设计原理1、嘧啶类抗代谢物、嘧啶类抗代谢物2、嘌呤类

2、抗代谢物、嘌呤类抗代谢物讲授人：叶发青讲授人：叶发青3 3、叶酸类抗代谢物、叶酸类抗代谢物二、典型代表药物二、典型代表药物嘧啶类：氟尿嘧啶嘧啶类：氟尿嘧啶 嘌呤类：巯嘌呤嘌呤类：巯嘌呤叶酸类：甲氨蝶呤叶酸类：甲氨蝶呤第三节：抗肿瘤抗生素第三节：抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素作用机制抗肿瘤抗生素作用机制一、放线菌素一、放线菌素（多肽类抗生素）（多肽类抗生素）二、盐酸多柔比星二、盐酸多柔比星（蒽醌类抗生素）蒽醌类抗生素）第四节：抗肿瘤的植物药有效成分第四节：抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物及其衍生物抗有丝分裂影响蛋白质合成药物抗有丝分裂影响蛋白质合成药物一、羟喜树碱一、羟喜树碱二、硫酸长春碱二、硫酸长春

3、碱三、紫杉醇三、紫杉醇三、紫杉醇三、紫杉醇C6H5CNHOOHHOHC6H5 C C CO OCCH3OH3CCOOC6H5COHOHOHOOO123456789101112131415123ABCD紫杉醇(Paclitaxel)，商品名：Taxol(泰素)二萜类化合物*讲授人：叶发青讲授人：叶发青结构特点结构特点:1 1、二萜类化合物，骨架、二萜类化合物，骨架66，8 8，66三环骈合，有三环骈合，有ABCDABCD四个环四个环2 2、有、有1111个手性碳原子个手性碳原子3 3、C2C2的苯甲酰氧基，的苯甲酰氧基，C4C4的乙酰的乙酰基是活性必需基团。基是活性必需基团。4 4、C1C1的叔

4、羟基，（桥头的叔羟基，（桥头OHOH）空）空间位阻大，反应性低。间位阻大，反应性低。5 5、C7C7和和C2C2仲仲OHOH较活泼，可修饰，较活泼，可修饰，得水溶性较大的前药得水溶性较大的前药6 6、有三个酯基、有三个酯基紫杉醇作用机制与特点1 1、紫杉（红豆杉）：紫杉醇是从红豆杉属植物中分离出的具有抗癌、紫杉（红豆杉）：紫杉醇是从红豆杉属植物中分离出的具有抗癌活性的二萜生物碱类成分，已用于临床。活性的二萜生物碱类成分，已用于临床。2 2、作用机制：、作用机制：作用于聚合状态微管，使微管束的正常动态再生受阻作用于聚合状态微管，使微管束的正常动态再生受阻3 3、TaxolTaxol于于19831

5、983年进入临床，年进入临床，19941994年在中国上市，国产针剂于年在中国上市，国产针剂于19981998上上市市4 4、特点：、特点：水溶性差，生物利用度低水溶性差，生物利用度低来源受到限制，红豆杉中含量很低，（最高来源受到限制，红豆杉中含量很低，（最高0.07%0.07%），紫杉生长缓），紫杉生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡。慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡。全合成比较复杂，价格昂贵。全合成比较复杂，价格昂贵。讲授人：叶发青讲授人：叶发青萜CH2CHCCH2CH3讲授人：叶发青讲授人：叶发青1 1、萜的含义、萜的含义:萜类化合物是一类由甲戊二羟酸衍生而成，基本碳架具有二萜类化

6、合物是一类由甲戊二羟酸衍生而成，基本碳架具有二个或二个以上异戊二烯单位结构特征的化合物。开链萜烯分子式个或二个以上异戊二烯单位结构特征的化合物。开链萜烯分子式具有（具有（）n n通式通式2 2、无环单萜（、无环单萜（acyclic monoterpenoidacyclic monoterpenoid）常见的三种类型常见的三种类型 月桂烷型月桂烷型 薰衣草烷型薰衣草烷型 艾蒿烷型艾蒿烷型3 3、双萜类、双萜类(diterpenoids)(diterpenoids)是由是由4 4个异戊二烯单位构成、含个异戊二烯单位构成、含2020个碳个碳原子的化合物类群原子的化合物类群硫酸长春碱123456789

7、101112131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO123456791011121315161718H2SO48讲授人：叶发青讲授人：叶发青结构特点结构特点:1 1、一个含吲哚核的四稠合环与一个含二氢、一个含吲哚核的四稠合环与一个含二氢吲哚核的五稠合环以碳键直接相连。吲哚核的五稠合环以碳键直接相连。2 2、共有、共有9 9个不对称中心。分别为个不对称中心。分别为C2C2、C3C3、C4C4、C5C5、C12C12、C19C19、C2C2、C4C4、C18C183 3、结构中有、结构中有4 4个个N N原子，其中有原子，其中有2 2个个N N原子以原子以-NH-NH

8、，NCHNCH3 3存在，碱性很弱，不能与酸成盐。存在，碱性很弱，不能与酸成盐。另另2 2个位于六氢及四氢吡啶环中的叔氮原子，个位于六氢及四氢吡啶环中的叔氮原子，可以与酸成盐。可以与酸成盐。4 4、2 2个甲氧甲酰基（个甲氧甲酰基（-COOCH-COOCH3 3），），1 1个乙酰个乙酰氧基（氧基（-OCOCH-OCOCH3 3），），1 1个游离的叔个游离的叔-OH-OH，1 1个个和和C-1C-1位的位的N N原子以氢键结合的叔原子以氢键结合的叔-OH-OH，1 1个个芳香芳香-OCH-OCH3 3作用机制：干扰蛋白质合成作用机制：干扰蛋白质合成硫酸长春碱性质123456789101112

9、131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO1234567910111213151617188123456789101112131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO1234567910111213151617188123456789101112131415161718OCH3CH3COO1234567910111213151617188NHNOOONNOHOHOheatheat讲授人：叶发青讲授人：叶发青性质：性质：1、硫酸长春碱分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热、硫酸长春碱分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热情

10、况下很容易变色。情况下很容易变色。2、对热具有不稳定性，加热时，一分子中、对热具有不稳定性，加热时，一分子中-COOCH3发生迁移，到另发生迁移，到另一分子的一分子的N原子上，随后发生类似原子上，随后发生类似Hofmann型的消除。型的消除。抗有丝分裂影响蛋白质合成药物抗有丝分裂影响蛋白质合成药物原理：原理：抗有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，通过干扰细胞周抗有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，通过干扰细胞周期的有丝分裂阶段（期的有丝分裂阶段（M期），从而抑制细胞分裂和增生。期），从而抑制细胞分裂和增生。分类：分类：1、在微管蛋白上有一个结合位点的药物。、在微管蛋白上有一个结合位点的

11、药物。主要药物：主要药物：秋水仙碱（毒性大，临床上只用于抗痛风和风湿性关秋水仙碱（毒性大，临床上只用于抗痛风和风湿性关节痛）节痛）2、在微管蛋白上有二个结合位点的药物。、在微管蛋白上有二个结合位点的药物。主要药物：长春碱类、美登木素等生物碱。与未受损的微管蛋白主要药物：长春碱类、美登木素等生物碱。与未受损的微管蛋白在在“生长末端生长末端”有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体合成有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体合成微管。微管。3、作用在聚合状态微管的药物、作用在聚合状态微管的药物主要药物：紫杉烷类（紫杉醇）：它作用于聚合状态微管，使微主要药物：紫杉烷类（紫杉醇）：它作用于聚合状态微管，使

12、微管束的正常动态再生受阻管束的正常动态再生受阻讲授人：叶发青讲授人：叶发青抗代谢药物的分类抗代谢药物的分类 抗代谢药物抗代谢药物干扰干扰DNA合成的药物合成的药物 1、嘧啶拮抗剂、嘧啶拮抗剂 主要药物：氟尿嘧啶、卡莫氟、阿糖主要药物：氟尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、环胞苷胞苷、环胞苷 2、嘌呤拮抗剂、嘌呤拮抗剂 主要药物：巯嘌呤、巯磺嘌呤钠主要药物：巯嘌呤、巯磺嘌呤钠 3、叶酸拮抗剂、叶酸拮抗剂 主要药物：甲氨蝶呤主要药物：甲氨蝶呤讲授人：叶发青讲授人：叶发青直接作用于直接作用于DNA破坏其结构和功能抗肿瘤药物总结破坏其结构和功能抗肿瘤药物总结烷化剂氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤醇类环

13、磷酰胺异环磷酰胺美法仑塞替派卡莫司汀白消胺三氮烯咪唑类 达卡巴嗪肼类 丙卡巴嗪金属铂配合物顺铂、卡铂、奥沙利铂、舒铂博莱霉素类 水溶性碱性糖肽抗生素。结构中含有多个少见的氨基酸、糖、嘧啶环、咪唑、平面二噻唑环直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡DNA拓扑异构酶DNA拓扑异构酶DNA拓扑异构酶喜树碱、水溶性衍生物伊立替康、拓扑替康非嵌入型嵌入型依托泊甙、替尼泊甙放线菌素D、阿霉素类（米托蒽醌、柔红霉素）讲授人：叶发青讲授人：叶发青抗肿瘤抗生素作用机制抗肿瘤抗生素作用机制 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。瘤活

14、性的化学物质。这些抗生素大多是直接作用于这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌或嵌入入DNA，干扰模板的功能。，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物为细胞周期非特异性药物讲授人：叶发青讲授人：叶发青分类：分类：1 1、多肽类抗生素：、多肽类抗生素：主要药物：放线菌素主要药物：放线菌素D D、博来霉素、平阳霉素、培洛霉素、博来霉素、平阳霉素、培洛霉素2 2、蒽醌类抗生素、蒽醌类抗生素多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素、表柔比星、阿柔比星多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素、表柔比星、阿柔比星抗代谢物设计原理抗代谢物设计原理 设计原理设计原理:利用生物电子等排原理将代谢物的结构作利用生物电子等排原理将代谢物的结

15、构作细微的改变而得。细微的改变而得。作用原理：作用原理：为通过抑制为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所需的代谢途径，导致细胞的生存和复制所需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。但由于二者之间的生长分肿瘤细胞死亡。但由于二者之间的生长分数有差别，所以抗代谢药物能杀死肿瘤细数有差别，所以抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。胞而不影响正常细胞。缺点：但其选择性也较小，对增生较快的缺点：但其选择性也较小，对增生较快的正常组织如：骨髓、消化道黏膜等也呈毒正常组织如：骨髓、消化道黏膜等也呈毒性性

16、临床作用：抗代谢药物的作用各异，一般临床作用：抗代谢药物的作用各异，一般无交叉耐药性。同时抗代谢物抗瘤谱比较无交叉耐药性。同时抗代谢物抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。些实体瘤也有效。讲授人：叶发青讲授人：叶发青一、羟喜树碱一、羟喜树碱1、碱性较弱，不能与酸形成稳定的盐（喹啉、碱性较弱，不能与酸形成稳定的盐（喹啉N；内酰胺；内酰胺N）2、由于有酚羟基而溶于碱性水溶液、由于有酚羟基而溶于碱性水溶液3、喜树碱有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌有较好疗效，、喜树碱有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌有较好疗效，但对泌尿系统

17、毒性较大，主要为尿频、尿痛、尿血等。羟基喜树碱毒性比但对泌尿系统毒性较大，主要为尿频、尿痛、尿血等。羟基喜树碱毒性比喜树碱低，都不溶于水。临床应用受到限制。喜树碱低，都不溶于水。临床应用受到限制。4、作用机制：是拓朴异构酶、作用机制：是拓朴异构酶的抑制剂，但并非由于抑制该酶催化活性。的抑制剂，但并非由于抑制该酶催化活性。而是阻断酶与而是阻断酶与DNA反应最后一步，从而导致反应最后一步，从而导致DNA断裂和细胞死亡断裂和细胞死亡讲授人：叶发青讲授人：叶发青结构特点：结构特点：1、A、B环为喹啉环环为喹啉环2、C环为吡咯环环为吡咯环3、D环为吡啶酮环环为吡啶酮环4、E环为环为-羟基内酯环羟基内酯环

18、5、分子中有一个手性碳原子，、分子中有一个手性碳原子，天然喜树碱为右旋天然喜树碱为右旋NNOOOOHHO12 345678910121314 1516171819202110-羟基喜树碱ABCDE*二、盐酸多柔比星二、盐酸多柔比星OOOOOHOHHOOHO1456781011121314OHH2NOH()7 7位位9 9位位为为手手性性碳碳原原子子多柔比星又称阿霉素（Doxorubicin）蒽蒽环环具具有有脂脂溶溶性性，柔柔红红糖糖胺胺有有水水溶溶性性（l lg gP P），易易通通过过细细胞胞膜膜进进入入肿肿瘤瘤细细胞胞，因因此此有有较较强强活活性性显显两两性性：(N NH H2 2;O O

19、H H)(解解离离常常数数)作作用用机机制制：1 1、主主要要通通过过作作用用于于D DN NA A，达达到到抗抗肿肿瘤瘤的的目目的的2 2、蒽蒽醌醌嵌嵌入入D DN NA A中中，6 6个个碱碱基基对对嵌嵌手手2 2个个蒽蒽醌醌环环3 3、蒽蒽醌醌环环长长轴轴与与碱碱基基对对氢氢键键呈呈垂垂直直取取向向4 4、氨氨基基糖糖位位于于D DN NA A小小沟沟内内，D D环环插插入入大大沟沟内内临临床床作作用用：1 1、主主要要用用于于急急性性粒粒细细胞胞白白血血病病和和急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病2 2、主主要要毒毒副副作作用用：骨骨髓髓抑抑制制和和心心脏脏毒毒性性3 3、毒毒副副作作

20、用用原原因因：醌醌环环被被还还原原成成半半醌醌自自由由基基，诱诱发发脂脂质质过过氧氧化化反反应应，引引起起心心肌肌损损伤伤。4 4、结结构构改改造造：柔柔红红糖糖胺胺上上氨氨基基和和羟羟基基ABCD1、2、讲授人：叶发青讲授人：叶发青蒽醌类构效关系讲授人：叶发青讲授人：叶发青OOOOOHOHHOOHO1456781011121314OHH2NOH氨基糖蒽醌结构(共轭)多柔比星又称柔红糖胺（Doxorubicin）1、A环的几何结构与取代基对保持活性有重要作用2、C-13羰基和9-位羟基与DNA碱基产生氢键3、C-9和C-7手性不能改变，否则失去活性4、9，10引入双键，则A环结构改变而失去活性

21、5、9位羟基改为甲基，与DNA亲和力下降而活性失去6、具有呈三角形环状结构OON0.03nm0.06nm0.08nm一、放线菌素一、放线菌素讲授人：叶发青讲授人：叶发青L-MevalOL-ThrD-ValL-ProGlyL-MevalOL-ThrD-ValL-ProMeGlyrL-苏氨酸(L-THr)D-缬氨酸(D-Val)L-脯氨酸(L-Pro)N-甲基甘氨酸(MeGly)MeONOOONH2多多肽肽酯酯环环3-氨基-1,8-二甲基-2-吩吩恶恶嗪嗪酮酮-4,5-二甲酸12345678多多肽肽酯酯环环作用机制说明 1、特点：、特点：放线菌素放线菌素D（Dactinomycin D）与）与DN

22、A结合能力很强，但结合的方式是可逆的。结合能力很强，但结合的方式是可逆的。2、原理：、原理：抑制以抑制以DNA为模板的为模板的RNA多聚酶，从而多聚酶，从而抑制抑制RNA的合成。的合成。3、结合方式：、结合方式：放线菌素放线菌素D与与DNA结合的方式可能是通过结合的方式可能是通过其母核吩恶嗪酮嵌入其母核吩恶嗪酮嵌入DNA的碱基之间，的碱基之间，和碱基对形成氢键，而其肽链侧位于和碱基对形成氢键，而其肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内讲授人：叶发青讲授人：叶发青放线菌素D作用机制讲授人：叶发青讲授人：叶发青ABC正正常常D DN NA A结结构构药药物物嵌嵌入入D DN NA A引引起起

23、D DN NA A形形状状和和长长度度的的改改变变吩吩恶恶嗪嗪酮酮母母核核嵌嵌入入D DN NA A碱碱基基对对之之间间二二个个肽肽环环伸伸入入双双螺螺旋旋小小沟沟内内大沟与小沟模型讲授人：叶发青讲授人：叶发青大沟、小沟结构图讲授人：叶发青讲授人：叶发青大沟、小沟的概念 关于关于DNA双螺旋上的大沟和小沟：双螺旋上的大沟和小沟：1、双螺旋结构上存在着两条凹沟，与脱氧、双螺旋结构上存在着两条凹沟，与脱氧核糖磷酸骨架平行。核糖磷酸骨架平行。2、较深的沟称为大沟（、较深的沟称为大沟（major groove）3、较浅的沟称为小沟、较浅的沟称为小沟(minor groove)。4、这些沟状结构与蛋白质

24、和、这些沟状结构与蛋白质和DNA的识别及的识别及结合有关，通过这样的相互作用，实现对结合有关，通过这样的相互作用，实现对基因表基因表 达的调控。达的调控。讲授人：叶发青讲授人：叶发青2、嘌呤类与叶酸类抗代谢物、嘌呤类与叶酸类抗代谢物讲授人：叶发青讲授人：叶发青NNNNHSH巯嘌呤NNNNHSHH2N硫鸟嘌呤NNNNNONHOHOOHOHNH2H2N甲氨蝶呤Mercaptopurine6-MPThioguamine6-TGMethotrexateMTX嘌呤类拮抗剂叶酸类拮抗剂1、嘧啶类抗代谢物、嘧啶类抗代谢物讲授人：叶发青讲授人：叶发青HNNHOOF氟尿嘧啶HNNOOFO替加氟NNOOFOO双呋

25、氟尿嘧啶HNNOOFONH卡莫氟OHNNOOFOHHHHO氟铁龙OHOHOHHOHHNNOH2NH阿糖胞苷OHOHOHHNNOHNH环胞苷OHOHOHHOHHNNNOH2NH氮杂胞苷OHOHOHHOHHNNOHNHOH31C15棕榈酰阿糖胞苷尿嘧啶类胞嘧啶类FluorouracilTegafurDifuradinCarmofurDoxifluridineCytarabineCyclocytidineAzacitidineN-Palmitoyl Arac核苷酸与脱氧核苷酸讲授人：叶发青讲授人：叶发青核糖与脱氧核糖讲授人：叶发青讲授人：叶发青OOHHCH2HHOHOHHOHOOHHCH2HHOHH

26、H1234512345核糖(Nbose)脱氧核糖(Deoxynbose)OOHHCH2HHOHHOHH12345POOO脱氧核糖磷酸(Deoxynbose-Phosphate)碱基讲授人：叶发青讲授人：叶发青NNNNNH2123456789腺嘌呤(Adenine)简写 ANNNN123456789H2NO鸟粪嘌呤(Guanine)简写 GNNO12345HHHOHH6NNO12345OHH6NN12345OH6胸腺嘧啶(Thymine)简写 T尿嘧啶(Uracil)简写 UNH2胞嘧啶(Cytosine)简写 C碱碱基基配配对对D DN NA A G G与与C C;A A与与T TR RN N

27、A A G G与与C C;A A与与U U顺铂顺铂 一、化学性质：1、在室温条件，对光和空气稳定 2、高温不稳定，加热170时转变为反式（溶解度降低，颜色发生变化）。270时分解为铂 3、水溶液不稳定，水解和转化为的反式 二、作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 三、构效关系（顺铂）四、类似物讲授人：叶发青讲授人：叶发青PtClH3NClH3N化学名化学名(Z)-(Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂四、类似物讲授人：叶发青讲授人：叶发青PtOOH2NH2NOOPtOOH2NH2NOO卡铂奥沙利铂CarboplatinOxaliplatin1、治疗小细胞肺癌、卵巢癌效果比顺铂好2、对膀胱癌、

28、头颈部癌的效果比顺铂差3、对肾毒性、消化道反应和耳毒性低1、为草酸根（1R，2R-环已二胺）合铂（）2、1，2-环已二胺配体有三个立体异构体（R，R），（S，S）和内消旋（R，S），相对应有三个立体异构铂配合物三、构效关系（顺铂）NO3 H2O Cl-Br-I-N3-SCN-NH3 CN-高毒性活性非活性低毒性取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系：PtClH3NClH3N平面正方形和八面体构型的配合物活性高双齿配位体代替单齿配位体可增加活性中性配合物要比离子配合物活性高烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数取代的配位体要有适当的水解率双齿配体化合物不容易转变反式而失活取代的配体要有较

29、快水解速率，但不能太快，以让配合物有足够稳定性达到作用部位讲授人：叶发青讲授人：叶发青单齿配体：一个配体中只有一个配位原子。多齿配体：一个配体中有两个或两单齿配体：一个配体中只有一个配位原子。多齿配体：一个配体中有两个或两个以上的配位原子个以上的配位原子二、作用机制讲授人：叶发青讲授人：叶发青PtClH3NClH3NPt(II)O+H2H3NO+H2H3NPt(II)O+H2H3NOHH3NPt(II)OHH3NOHH3N5GG3PtH3NNH33CC55AG3PtH3NNH33TC5PtH3NNH3GNG35CNC533、水溶液不稳定，水解和转化为的反式讲授人：叶发青讲授人：叶发青Pt(II

30、)ClH3NOH2H3N+Pt(II)OH2H3NOH2H3N2+2+Pt(II)ONH3ONH3Pt(II)H3NH3N3+Pt(II)ONH3ONH3Pt(II)H3NH3NNH3NH3Cisplatin Hydrate-1 Cisplatin Hydrate-2Cisplatin Polymer-1 Cisplatin Polymer-2水合物反式低聚物（无抗肿瘤活性，有剧毒）低聚物在0.9%NaCl中不稳定，可迅速转化Ciplatin，临床上不会导致中毒危险讲授人：叶发青讲授人：叶发青配合物的配合物的几何异构体几何异构体化学组成相同的配合物由于不同化学组成相同的配合物由于不同配体在空间

31、的排列位置不同组成配体在空间的排列位置不同组成的异构体称为几何异构体。的异构体称为几何异构体。Pt(NH3)2Cl2的的两种几何异构体两种几何异构体PtClClH3NH3NPtClH3NH3NClcis-Pt(NH3)2Cl2(橙黄色橙黄色)trans-Pt(NH3)2Cl2(亮黄色亮黄色)相同配体处于相相同配体处于相邻位置的称为顺邻位置的称为顺式式;处于对角位处于对角位置的称为反式。置的称为反式。dsp2杂化杂化顺铂的命名顺铂的命名塞替派塞替派1，1，1-硫次膦基三氮啶硫次膦基三氮啶1，1，1-Phosphinothioylidynetrisaziridine讲授人：叶发青讲授人：叶发青NP

32、SNN塞替派Thiotepa一、设计原理：乙撑亚胺基团为活性基团；一、设计原理：乙撑亚胺基团为活性基团；N N引入吸电子基，以降低乙撑引入吸电子基，以降低乙撑亚胺基团反应性，达到降低毒性的目的亚胺基团反应性，达到降低毒性的目的二、作用机制：在和二、作用机制：在和DNADNA作用时，氮杂丙基分别与核甘酸中腺嘌呤、鸟嘌作用时，氮杂丙基分别与核甘酸中腺嘌呤、鸟嘌呤的呤的3-N3-N和和7-N7-N烷基化，生成烷基化，生成Thiotepa-DNAThiotepa-DNA烷基化产物。烷基化产物。三、性质三、性质：脂溶性大；对酸不稳定；不能口服，前药：脂溶性大；对酸不稳定；不能口服，前药四：临床作用：主要

33、用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是四：临床作用：主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是治疗膀胱癌首选药物。治疗膀胱癌首选药物。五、类似物（五、类似物（TEMTEM，HMMHMM）五、类似物（五、类似物（TEMTEM，HMMHMM）讲授人：叶发青讲授人：叶发青三乙撑三聚腈胺TEMNNNNNNNNNNNN六甲嘧胺HexamiethylmelamineNNNNNNNNNNNN六甲嘧胺HexamiethylmelamineNNNNNNTriethylene Melamine,TEMTEM是最早用于临床的药物，现已很少使用其治疗作用与毒性和盐酸氮芥相似为嘧啶类抗代谢药，用于治疗肺癌、

34、卵巢癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌作用机制：抑制二氢叶酸还原酶，抑制胸腺嘧啶、尿嘧啶掺入DNA、RNA三、塞替派的性质三、塞替派的性质 性质：1、脂溶性大（含有体积较大的硫代磷酰基）2、对酸不稳定，不能口服 3、胃肠道吸收差，须静脉注射给药讲授人：叶发青讲授人：叶发青NPSNNNPONN塞替派Thiotepa替派Tepa塞塞替替派派是是替替派派的的前前药药，在在体体内内代代谢谢为为替替派派而而发发挥挥作作用用肝P450酶盐酸氮芥盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）一、盐酸氮芥来源、结构特点一、盐酸氮芥来源、结构特点 二、盐酸氮芥作用机制二、盐酸氮芥作用机制 三、盐酸氮芥化学

35、性质三、盐酸氮芥化学性质 四、盐酸氮芥结构修饰四、盐酸氮芥结构修饰讲授人：叶发青讲授人：叶发青C Cl lC Cl lN NH HC Cl lN N-甲甲基基-N N-（2 2-氯氯乙乙基基）-2 2-氯氯乙乙胺胺盐盐酸酸盐盐N N-M Me et th hy yl l-N N-(2 2-c ch hl lo or ro oe et th hy yl l)-2 2-c ch hl lo or ro oe et th hy yl la am mi in ne e h hy yd dr ro oc ch hl lo or ri id de e四、盐酸氮芥结构修饰四、盐酸氮芥结构修饰 Chloram

36、bucil主要治疗慢性淋巴白血病。主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药口服给药 Melphalan又称溶肉瘤素，术后联合用药又称溶肉瘤素，术后联合用药的口服药物，对卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤的口服药物，对卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤有较好疗效有较好疗效讲授人：叶发青讲授人：叶发青C Cl lC Cl lN NC Cl lC Cl lN NO ONClClHOOHOOHNH2NClClNHPONClClO引引入入吸吸电电子子基基团团，降降低低N N电电子子云云密密度度引引入入苯苯环环，P P-共共轭轭，降降低低N N电电子子云云密密度度引引入入苯苯环环，P P-共共轭轭，降降低低N N电电子子云云密密度度目目

37、的的：苯苯丙丙氨氨酸酸以以提提高高选选择择性性引引入入吸吸电电子子基基团团，降降低低N N电电子子云云密密度度环环磷磷酰酰胺胺内内酯酯以以提提高高选选择择性性氧氧氮氮芥芥苯苯丁丁酸酸氮氮芥芥c ch hl lo or ra am mb bu uc ci il lm me ec ch hl lo or re et th ha am mi in no ox xi id de e美美法法仑仑环环磷磷酰酰按按M Me el lp ph ha al la an nC Cy yc cl lo op ph ho os sp ph ha am mi id de e引入苯环后作用机制引入苯环后作用机制讲授人：叶

38、发青讲授人：叶发青ArNYXArNClXArNClClArNCl+ArNX+Y-Cl-X-Cl-引引入入苯苯环环后后，其其机机制制：以以S SN N1 1历历程程进进行行三、盐酸氮芥化学性质三、盐酸氮芥化学性质讲授人：叶发青讲授人：叶发青C Cl lC Cl lN NH H2 2O OP PH H7 7N NO OH HO OH H水水解解失失活活盐盐酸酸氮氮芥芥水水溶溶液液P PH H=3 3-5 5,其其此此P PH H下下较较稳稳定定1 1、只只对对淋淋巴巴瘤瘤有有效效,对对其其它它肿肿瘤瘤如如:肺肺癌癌、肝肝癌癌、胃胃癌癌等等无无效效2 2、不不能能口口服服3 3、毒毒性性大大，选选择

39、择性性差差作作用用特特点点：化化学学性性质质：二、盐酸氮芥作用机制二、盐酸氮芥作用机制 乙撑亚胺离子具有高度活泼性，为亲电性乙撑亚胺离子具有高度活泼性，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用起烷化作用讲授人：叶发青讲授人：叶发青C Cl lC Cl lN NR RR R为为烃烃基基时时，N N碱碱性性强强N N+C Cl lR RS SN N2 2-C Cl l-X X-C Cl lN NR RX X-C Cl l-N N+R RX XY Y-N NR RX XY Y一、盐酸氮芥来源、结构特点讲授人：叶发青讲授人：叶发青S SC Cl lC

40、Cl lC Cl lC Cl lN NR R芥芥子子气气第第一一次次世世界界在在大大战战作作为为毒毒气气对对淋淋巴巴癌癌有有治治疗疗作作用用载载体体部部分分烷烷基基化化部部分分抗抗肿肿瘤瘤活活性性功功能能基基改改善善药药物物体体内内吸吸收收、分分布布提提高高选选择择性性、抗抗肿肿瘤瘤活活性性降降低低毒毒性性烷化剂作用机制烷化剂作用机制烷化剂（烷化剂（Alkylating Agents）：也称生物烷化剂：在体内能形成）：也称生物烷化剂：在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（如氨

41、基等）发生共价结合，与生物大分子中含有丰富电子的基团（如氨基等）发生共价结合，使使DNA分子丧失活性或发生断裂。生物烷化剂属于细胞毒类药物分子丧失活性或发生断裂。生物烷化剂属于细胞毒类药物讲授人：叶发青讲授人：叶发青烷烷化化剂剂作作用用机机制制烷烷化化剂剂碳碳正正离离子子其其它它的的活活性性亲亲电电性性基基团团进进入入体体内内共共价价健健氢氢键键与与D DN NA A相相联联与与D DN NA A双双螺螺旋旋链链交交联联干干扰扰D DN NA A复复制制或或转转录录其其缺缺点点：选选择择性性差差叶酸类抗代谢物（甲氨蝶呤）叶酸类抗代谢物（甲氨蝶呤）橙黄色结晶性粉末橙黄色结晶性粉末 二氢叶酸还原酶

42、抑制剂，叶酸的拮抗剂二氢叶酸还原酶抑制剂，叶酸的拮抗剂 分子中有手性碳原子具旋光性分子中有手性碳原子具旋光性 主要用于治疗急性白血病主要用于治疗急性白血病 ,绒绒毛膜上皮癌毛膜上皮癌及恶性葡萄胎及恶性葡萄胎 强酸溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成强酸溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸和喋呤酸而失去活性谷氨酸和喋呤酸而失去活性讲授人：叶发青讲授人：叶发青NNNNNONHOHOOHOHNH2H2N*甲氨喋呤结构特点甲氨喋呤结构特点NNNNNONHOHOOHOHNH2H2NNNNNNONHOHOOHOHH2NOHHNNNN12345678喋呤pterin1,4,5,7-四氮萘12345678甲氨喋

43、呤(Methotrexate)叶酸(Folic acid)谷氨酸二氨基喋呤苯甲酰基甲氨基讲授人：叶发青讲授人：叶发青甲氨蝶呤习题甲氨蝶呤习题 67.67.下列哪些叙述与甲氨蝶下列哪些叙述与甲氨蝶呤呤 (ABCDE)(ABCDE)A.A.为橙黄色结晶性粉末为橙黄色结晶性粉末 B.B.为二氢叶酸还原酶抑制剂为二氢叶酸还原酶抑制剂 C.C.为叶酸的拮抗剂为叶酸的拮抗剂 D.D.分子中有手性碳原子具旋光性分子中有手性碳原子具旋光性 E.E.主要用于治疗急性白血病主要用于治疗急性白血病 ,绒绒毛膜上毛膜上皮癌及恶性葡萄胎皮癌及恶性葡萄胎讲授人：叶发青讲授人：叶发青嘌呤类抗代谢物（巯嘌呤）嘌呤类抗代谢物（

44、巯嘌呤）1 1、用于治疗用于治疗急性白血病急性白血病等等2 2、腺嘌呤、腺嘌呤6-6-位氨基以巯基取代得巯嘌呤位氨基以巯基取代得巯嘌呤3 3、水溶性较差、水溶性较差4 4、磺硫嘌呤钠磺硫嘌呤钠R-S-SOR-S-SO3 3NaNa（又称：溶癌呤又称：溶癌呤）水溶性好，是巯嘌呤水溶性好，是巯嘌呤前体药物（为克服前体药物（为克服6-MP6-MP水溶性差而合成的）水溶性差而合成的）5 5、作用机制为抑制、作用机制为抑制腺酰琥珀腺酰琥珀酸合成酶、阻止次黄嘌呤核酸合成酶、阻止次黄嘌呤核苷苷酸转变酸转变为为腺腺苷酸苷酸 讲授人：叶发青讲授人：叶发青123456NNNNSHHH2O7896嘌呤巯醇水合物黄嘌

45、呤结构讲授人：叶发青讲授人：叶发青NNNNNH2123456789腺嘌呤(Adenine)简写 ANNNN123456789H2NO鸟粪嘌呤(Guanine)简写 GHHHNNNN123456789HOO黄嘌呤NNNN123456789H嘌呤NNNN123456789HOH次黄嘌呤xanthinehypoxanthine巯嘌呤习题 1.1.下列叙述中哪项与下列叙述中哪项与巯巯嘌呤不符嘌呤不符 (B)(B)A.A.磺硫嘌呤钠为其前体药物磺硫嘌呤钠为其前体药物 B B、用于治疗头颈部肿瘤、乳用于治疗头颈部肿瘤、乳腺腺癌、宫颈癌、宫颈癌等癌等 C C、为黄嘌呤为黄嘌呤6-6-位羟基以巯基取代的化合位

46、羟基以巯基取代的化合物物 D.D.水溶性较差水溶性较差 E.E.作用机制为抑制作用机制为抑制腺酰琥珀腺酰琥珀酸合成酶、酸合成酶、阻止次黄嘌呤核阻止次黄嘌呤核苷苷酸转变为酸转变为腺腺苷酸苷酸讲授人：叶发青讲授人：叶发青嘧啶类嘧啶类:氟尿嘧啶氟尿嘧啶讲授人：叶发青讲授人：叶发青HNNHOOF氟尿嘧啶尿嘧啶类胞嘧啶类卡莫氟HNNOOFONHOHOHOHHOHHNNOH2NH.HCl盐酸阿糖胞苷5氟2，4（1H，3H）嘧啶二酮123456含有两个氮原子，故有二个PKa可溶于盐酸或氢氧化钠溶液在空气及水溶液中稳定，NaHSO3中不稳定强碱中开环，生成2氟3脲丙烯酸和氟丙醛酸是治疗实体肿瘤的首选药物酰胺键

47、水解生成氟尿嘧啶为氟尿嘧啶前体药为右旋体，其盐酸盐溶于水它是由胞嘧啶与阿位伯糖形成的作用机制：抑制DNA多聚酶，少量掺入DNA阻止DNA合成而抑制细胞生长体内被胞嘧啶脱氨酶掊氨而失效1234嘧啶类5-FU作用机制讲授人：叶发青讲授人：叶发青+NuEnzNNNNNOGluHH2NOHHHNNOOFdRPNu EnzHNNOOFdRPHNNO-OFdRPNu EnzHNNOOdRP+NuEnzNNNNNOGluHH2NOHHFUDRPTSTDRPNNNNNOGluHH2NOHTS胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸辅辅酶酶5 5,1 10 0-次次甲甲基基四四氢氢叶叶酸

48、酸胸胸腺腺嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶 由由于于C C-F F键键稳稳定定,导导致致不不能能合合成成胸胸腺腺嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸,使使胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶失失活活,从从而而抑抑制制D DN NA A合合成成,使使肿肿瘤瘤细细胞胞死死亡亡.5-FU化学性质化学性质讲授人：叶发青讲授人：叶发青HNNHOOF+HSO3-HNNHOOFHSO3-H-HSO3-F-HNNHOOFHNNHOOSO3H-ONHNH2OHFHSO3-O-ONHNH2OFO-OOFOH5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfourac

49、il6-磺酸基尿嘧啶6-Sulfouracil2-氟-3-脲丙烯酸2-Fluoro-3-ureidoacrylic acid氟丙醛酸Fluoromalonalehydic acid加成不不稳稳定定强强碱碱中中开开环环氟氟尿尿嘧嘧啶啶在在N Na aS SO O3 3中中不不稳稳定定嘧啶类抗代谢物习题嘧啶类抗代谢物习题13.13.与下列化学名不相符的叙述为与下列化学名不相符的叙述为 (E)(E)5-5-氟氟-2,4(1-2,4(1H,3H)-H,3H)-嘧啶二嘧啶二酮酮A.A.含有两个氮原子有两个含有两个氮原子有两个 pkapkaB.B.固体及水溶液都很稳定固体及水溶液都很稳定C.C.在亚硫酸钠

50、水溶液中较不稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定D.D.为抗代谢类抗肿瘤药为抗代谢类抗肿瘤药 ,是治疗实体瘤的首选药是治疗实体瘤的首选药E.E.药品名为卡莫氟药品名为卡莫氟15.15.下列叙述中与阿糖胞苷不符的是下列叙述中与阿糖胞苷不符的是 (C)(C)A.A.其作用机制为抑制其作用机制为抑制 DNA DNA 多聚酶多聚酶 ,少量掺入少量掺入 DNA DNA 的合成的合成B B、在体内容易被胞在体内容易被胞嘧啶嘧啶脱氨酶脱氨失效脱氨酶脱氨失效 C.C.用于治疗实体瘤用于治疗实体瘤D.D.为胞嘧啶与阿拉伯糖形成的为胞嘧啶与阿拉伯糖形成的E.E.具右旋光性具右旋光性 ,盐酸盐可溶于水盐酸盐可溶于水讲授人

51、：叶发青讲授人：叶发青白消安白消安一一、作用机制：作用机制：1 1、实质：亲核性取代反应实质：亲核性取代反应2 2、可以和、可以和 DNA DNA 分子中鸟嘌呤核苷酸的分子中鸟嘌呤核苷酸的N7 N7 烷基化产生交联烷基化产生交联3 3、与巯基反应。与巯基反应。可以和氨基酸及蛋白质的巯基（可以和氨基酸及蛋白质的巯基（SHSH）反应反应 ，从分子从分子中除去中除去S S原子原子二、化学性质：二、化学性质：氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭（氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭（四氢呋喃四氢呋喃）三、代谢与作用：三、代谢与作用：口服吸收好，吸收后迅速分布到组织中，口服吸收好，吸收后迅速分布到组织中，在体内在体内代

52、谢为甲磺酸代谢为甲磺酸 。主要用于治疗慢性粒细胞白血病；具有消化道反应及骨髓抑制主要用于治疗慢性粒细胞白血病；具有消化道反应及骨髓抑制讲授人：叶发青讲授人：叶发青SOOOSOOO化学名为化学名为 1,4-1,4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯1,4-1,4-Butanediol dimethanesulfonate Butanediol dimethanesulfonate estersesters又称：马利兰又称：马利兰达卡巴嗪达卡巴嗪NNNNNCH3CH3CONH212345H13讲授人：叶发青讲授人：叶发青1 1、化学名：、化学名：5-5-（3 3，3-3-二甲基二甲基-1-1-三氮烯

53、基）三氮烯基）-1H-1H-咪唑咪唑-4-4-甲酰胺甲酰胺 5-5-（3 3，3-Dimethyl-1-triazenyl3-Dimethyl-1-triazenyl）-1H-imidazole-4-carboxamide(-1H-imidazole-4-carboxamide(简称：简称：DTIC)DTIC)2 2、碱性棕红色粉末，遇热分解，遇酸和光不稳定、碱性棕红色粉末，遇热分解，遇酸和光不稳定3 3、作用机制：在体内经代谢转化后产生具有烷基化活性产物，甲基叠氮离子，使、作用机制：在体内经代谢转化后产生具有烷基化活性产物，甲基叠氮离子，使核酸鸟嘌呤的核酸鸟嘌呤的N-N-位发生甲基化位发生甲

54、基化4 4、构效关系：、构效关系：A A：若用苯环或其它杂环取代结构中的咪唑环，对其抗肿瘤活性无影响：若用苯环或其它杂环取代结构中的咪唑环，对其抗肿瘤活性无影响B B：三氮烯氮原子上至少有一个甲基才有抗肿瘤活性。若二个甲基全被取代后，抗：三氮烯氮原子上至少有一个甲基才有抗肿瘤活性。若二个甲基全被取代后，抗肿瘤活性丧失。肿瘤活性丧失。二、白消安的化学性质二、白消安的化学性质 氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭（氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭（四氢呋四氢呋喃喃）讲授人：叶发青讲授人：叶发青SOOOSOOOSOOONaOHHO+ONaOH-H2O3 3、与巯基反应与巯基反应 可以与氨基酸、蛋白质中SH反应

55、以半胱氨酸为例 生成环硫化合物、体内分解为四氢噻吩和2-氨基丙烯酸讲授人：叶发青讲授人：叶发青SOOOSOOOHSOOHHH2NSOOHHH2NSOOHH2NSOOHOOOHO+3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物丙酮酸1 1、实质：亲核性取代反应实质：亲核性取代反应讲授人：叶发青讲授人：叶发青SOOOSOOO+RNH2R NH2SOOOSOOOS-OOOR NHSOOO+H+1、甲基磺酸酯可使C-O键活泼，为有用的烷化剂。2、烷化剂和体内生物大分子反应的实质：亲核取代反应3、甲基磺酸酯是较好的离去基团，可能以SN1或SN2历程进行4、凡是具有此类结构有机化合物均有可能成为抗肿瘤作用生物烷化剂白

56、消安习题白消安习题66.66.下列叙述中哪些项与白消安相符下列叙述中哪些项与白消安相符 (BCE)(BCE)A.A.属于抗代谢类药物属于抗代谢类药物B.B.磺酸酯类烷化剂磺酸酯类烷化剂 C C、磺、磺 酸酸酯酯为离去基团为离去基团 D.D.属于多元醇类烷化剂属于多元醇类烷化剂E.E.在体内代谢为甲磺酸在体内代谢为甲磺酸10.10.下列叙述中哪项与下列叙述中哪项与白白消安不符消安不符 (E)(E)A.A.加氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭加氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭B.B.可以和可以和 DNA DNA 分子中鸟嘌呤核苷酸的分子中鸟嘌呤核苷酸的N7 N7 烷基化产生交联烷基化产生交联C.C.可以和氨

57、基酸及蛋白质的巯基反应可以和氨基酸及蛋白质的巯基反应 D.D.化学名为化学名为 1,4-1,4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯E.E.具脂溶性易于透过血脑屏障具脂溶性易于透过血脑屏障 ,适用于脑瘤及中枢神经系统肿适用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤瘤讲授人：叶发青讲授人：叶发青卡莫司汀卡莫司汀 特点：特点：有较强的亲脂性有较强的亲脂性;适用于脑瘤适用于脑瘤 （两个（两个亲脂性强的亲脂性强的-氯乙基）氯乙基）化学性质：亚硝基脲药物在酸性和碱性溶化学性质：亚硝基脲药物在酸性和碱性溶液中稳定性差，分解时可放出氮气和二氧液中稳定性差，分解时可放出氮气和二氧化碳化碳 作用机制：作用机制：与与DNADNA烷基化

58、；形成烷基化；形成DNADNA链间的链间的交联产物交联产物 类似物：类似物：司莫司汀，链佐星、氯脲霉素司莫司汀，链佐星、氯脲霉素讲授人：叶发青讲授人：叶发青ClNNHClONO1,3-1,3-双双 (-(-氯乙基氯乙基 )-1-)-1-亚硝基脲亚硝基脲 结构特点：结构特点：-氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲卡莫司汀类似物类似物讲授人：叶发青讲授人：叶发青ClNNHONOClNNHClONOClNNHONO卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀CarmustineLomustineSemustineOHOHOOHOHNONNOHOHOHOOHOHNONNOHClStreptozocinChlorozotocin链

59、佐星氯脲霉素对脑瘤疗效降低(亲脂性降低)引入糖载体；水溶性增加，毒副作用降低氨基糖易被胰岛-细胞摄取，对胰小岛细胞癌有疗效。但引起胰岛损伤Lomustine用于何杰金氏病、肺癌、若干转移性肿瘤Semustine用于脑瘤、肺癌、胃肠道肿瘤、毒性低卡莫司汀作用机制卡莫司汀作用机制直接与直接与DNA相作用相作用,从而影响或破坏从而影响或破坏DNA结构和功能结构和功能,使使DNA在细胞增生过程中不在细胞增生过程中不能发挥作用能发挥作用.讲授人：叶发青讲授人：叶发青 .NORONHRProtein蛋白质ClNNRONOHH-ONNOHCl-OHOHCl蛋白质或核酸蛋白质的烷基化作用DNADNA链间交联产

60、物+ClN2+HO-+CYXClYXDNA间交联产物讲授人：叶发青讲授人：叶发青NNdROONNNNH2NOdR胞嘧啶鸟嘌呤DNA链间的鸟嘌呤的胞嘧啶之间交联脱氨产物卡莫司汀习题卡莫司汀习题62.62.下列各项中哪些与卡莫司汀相符下列各项中哪些与卡莫司汀相符 (ABCD)(ABCD)A.A.含有含有 N-N-氯乙基活性基团氯乙基活性基团B.B.具有烷化剂的作用具有烷化剂的作用C.C.属于亚硝基属于亚硝基脲脲类类D.D.脂溶性较大脂溶性较大E.E.是根据前药原理设计的是根据前药原理设计的9.9.卡莫司汀与下列叙述中的哪项相符卡莫司汀与下列叙述中的哪项相符 (C)(C)A.A.化学名为化学名为 1

61、,3-1,3-双双 (-(-氯乙基氯乙基 )-2-)-2-亚硝基脲亚硝基脲B.B.属氮芥类属氮芥类 :烷烷化剂化剂C.C.有较强的亲脂性适用于脑瘤有较强的亲脂性适用于脑瘤D.D.水解后再脱水可生成四氢水解后再脱水可生成四氢呋呋喃喃E.E.为治疗实体瘤的首选药物为治疗实体瘤的首选药物讲授人：叶发青讲授人：叶发青环磷酰胺 为根据前药原理设计的化合物为根据前药原理设计的化合物 ,但实际上是生物前体药物但实际上是生物前体药物可溶于水可溶于水 ,在水溶液中不稳定，体内经代谢致活后具有烷化剂的在水溶液中不稳定，体内经代谢致活后具有烷化剂的作用作用 活化活化：环磷：环磷酰酰胺胺在体外无效，只有进入体内经活化

62、才能发挥作在体外无效，只有进入体内经活化才能发挥作用，活化部位是肝脏而不是肿瘤组织，用，活化部位是肝脏而不是肿瘤组织，代谢代谢：在体内经代谢活化在体内经代谢活化 ,在肝脏被氧化生成在肝脏被氧化生成4-4-羟基环磷酰胺，进一步羟基环磷酰胺，进一步氧化成无毒的氧化成无毒的4-4-羰基环磷酰胺；也可经互变异构生成开环的醛基羰基环磷酰胺；也可经互变异构生成开环的醛基化合物，进一步氧化成无毒羧酸化合物化合物，进一步氧化成无毒羧酸化合物在肿瘤组织内生成具有烷化作用的化合物为磷酰氮芥在肿瘤组织内生成具有烷化作用的化合物为磷酰氮芥 ,去甲氮去甲氮芥芥 ,丙烯丙烯醛醛讲授人：叶发青讲授人：叶发青NHPONClC

63、lO1234P-N,N P-N,N 一双一双 (-(-氯乙基氯乙基 )-1)-1 一氧一氧-3-3-氮氮 -2-2-磷杂环己烷磷杂环己烷 -P-P-氧化物氧化物 环磷酰胺代谢讲授人：叶发青讲授人：叶发青NHPONClClONHPONClClOHONHPONClClOOH2NPONClClOOH2NPONClClOOOHH2NPHONClClONClClH+CH2CHCHO4-hydroxycyclophosphamide 4-ketocyclophophamide aldophosphamidephosphamidemustard normustardacrolein细胞色素P450氧化酶氧化

64、开环（无毒）氧化环磷酰胺习题2.2.环磷环磷酰酰胺在体内经代谢活化胺在体内经代谢活化 ,在肿瘤组织在肿瘤组织内生成具有烷化作内生成具有烷化作用的化合物为用的化合物为 (E)(E)A.4-A.4-羟基环磷羟基环磷酰酰胺胺 B.4-B.4-酮酮基环磷基环磷酰酰胺胺 C.C.羧羧基磷酰胺基磷酰胺D.D.醛醛基磷酰胺基磷酰胺 E.E.磷酰氮芥磷酰氮芥 ,去甲氮芥去甲氮芥 ,丙烯丙烯醛醛8.8.下列叙述中哪项不符合环磷下列叙述中哪项不符合环磷酰酰胺胺 (D)(D)A.A.为根据前药原理设计的化合物为根据前药原理设计的化合物 ,但实际上是生物前体药物但实际上是生物前体药物B.B.可溶于水可溶于水 ,在水溶

65、液中不稳定在水溶液中不稳定C.C.体内经代谢致活后具有烷化剂的作用体内经代谢致活后具有烷化剂的作用 D.D.临床用于骨及软组织肉临床用于骨及软组织肉痛痛、非小细胞肺癌等、非小细胞肺癌等E.E.属氮芥类抗肿瘤药属氮芥类抗肿瘤药 69.69.环磷酸胺在人体的代谢为环磷酸胺在人体的代谢为 (ACDE)(ACDE)A.A.氧化为氧化为 4-4-羟羟基环磷酰胺基环磷酰胺 B.B.生成丙烯生成丙烯醛醛及磷酸氮芥及磷酸氮芥C.C.氧化为无毒性氧化为无毒性羧羧酸化合物酸化合物 D.D.氧化为氧化为 4-4-羰羰基环磷酸胺基环磷酸胺E.E.经互变异构形成开环的经互变异构形成开环的醛醛基化合物基化合物 讲授人：叶

66、发青讲授人：叶发青烷化剂的分类及代表药烷化剂的分类及代表药烷化剂氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤醇类环磷酰胺异环磷酰胺美法仑NPONClClOH.H2ONPONHClOClNClClHOOCCHCH2NH2*在碱性水溶液中水解（氮芥）与茚三酮的显色反应（氨基酸）两性（氨基酸）注意与环磷酰胺结构上区别代谢为单氯乙基环磷酰胺，有神经毒性NPSNN塞替派脂溶性大（有体积大的S原子）对酸不稳定，不能口服卡莫司汀ClNNHClONOSOOOSOOO白消胺三氮烯咪唑类肼类：达卡巴嗪丙卡巴肼NNNNNCH3CH3CONH2H讲授人：叶发青讲授人：叶发青烷化剂的分类及代表药习题烷化剂的分类及代表药习题3.3.具有下列化学结构的药物为具有下列化学结构的药物为 (C)(C)A.A.卡莫司汀卡莫司汀 B.B.环磷酰胺环磷酰胺 C.C.异环磷异环磷酰酰胺胺 D.D.塞替塞替哌哌 E.E.白消安白消安4.4.具有下列化学结构的药物为具有下列化学结构的药物为 (B)(B)A.A.氮甲氮甲 B.B.美法仑美法仑 C.C.卡莫司汀卡莫司汀 D.D.氮芥氮芥 E.E.卡莫氟卡莫氟5.5.具有下列化学结构的药物