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1、法规与注册部 饶亚1药品注册现场核查依据2药品注册现场核查的类型和特点3核查要点4常见问题举例1 药品注册现场核查依据程序依据关于实施广东省药品注册生产现场检查记录表等文件修订稿的通知2010.10.01起实施关于修订广东省药品注册现场核查工作程序的通知2015.03.02起实施省局注册处关于进行药品注册现场核查的函药品注册管理办法药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查要点及判定原则药品研究实验记录暂行规定 广东省药品注册研制现场核查记录表 广东省药品注册生产现场检查记录表内容依据2药品注册现场核查的类型和特点类型：药品注册研制现场核查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实
2、地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。药品注册生产现场检查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。特点：u对已经结束的研制或生产过程的检查 过去式，滞后性 静态的检查，溯源性u通过对大量的原始记录和数据的查阅检查，推断研制和生产过程的真实性、准确性和完整性3核查要点3.1药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点3.2药品生产现场质量控制实验室检查要点药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点参与人员的真实性u 核查要点 药品注册专员是否有参与该项目研究方案的制定
3、；研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料上记载的人员一致。u 核查方式 人员交流、实验记录、仪器台账等药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点工艺及处方研究的真实性u 核查要点 工艺及处方研究是否有进行筛选、摸索；申报资料上的处方工艺开发过程是否真实可溯源；u 核查方式 查阅处方及工艺研究记录本；核对申报资料与实验记录本上的研究数据。场地、设备和仪器的匹配性u 核查要点 质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。u 核查方式 现有主要仪器，如HPLC、GC、LC-MS、恒温恒湿箱；仪器购买时间、相关票据资料。药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点
4、仪器台账u 核查要点 研究期间仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。u 核查方式 仪器的校验记录、使用台账等。药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点研究用样品的真实性u 核查要点 用于质量研究、稳定性研究的样品批号、研究时间与试制样品时间对应关系是否合逻辑u 核查方式 样品试制记录、质量研究记录、稳定性研究记录药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点对照品、对照药品的合规性u 核查要点 对比研究用对照药品是否有来源证明；所用对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。u 核查方式 对照品/对照
5、药品购买记录，使用台账；工作对照品的制备和标定记录，复标后再次在研究中使用时相关数据如含量/纯度有无更新。药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点研究项目的完整性和真实性u 核查要点 质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整；各检验项是否记录了所有原始记录，数据格式是否与所用仪器相匹配；质量研究、方法学考察项目（鉴别、检查、含量测定等）的真实性；u 核查方式 原始记录与申报资料的一致性；申报资料数据的可溯源性，数据格式的一致性；实验方法研究记录和实验失败的记录；与申报资料中记载的技术人员进行当面交流。药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点稳定性考察的合理性u 核查要点 稳定性研究
6、过程中各时间点的实验数据是否合乎常规；原始记录数据与申报资料是否一致；u 核查方式 含量与降解产物量的关系；含量与水分的关系；稳定性结果变化的合理性。药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点图谱的真实性u 核查要点 质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件；实验图谱是否真实可信。u 核查方式 IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否可溯源，各图谱电子版是否保存完好；是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象；实验信息：图谱文件名称、实验采集方法名称，采集时间，实验人，进样时间和体积
7、，报告时间等；报告部分：保留时间，峰面积，理论塔板数、分离度、面积百分比等。药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点委托研究u 核查要点 委托程序的合法性；委托项目的真实性。u 核查方式 被委托方是否有相关资质；委托项的证明性材料，如合同/协议、发票；被委托方出具的报告书或图谱是否有加盖其公章的原件；必要时，对被委托方进行现场核查进行研究条件和研究情况的确证。药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点生产现场质量控制实验室检查要点物料的检验u 核查要点 原辅料检测匹配的仪器设备、标准物质；自检项目是否合规；委托检测项是否合规；u 核查方式 是否有相关的仪器设备及含量测定以外的标准物质
8、；仪器设备档案，包括校验记录、使用台账、购销合同/发票；委托检测相关的资料。生产现场质量控制实验室检查要点质控部门文件真实性u 核查要点 质量控制部门是否具有与项目相关的文件；检验标准是否与核定/注册标准一致；取样、检验操作是否真实、合规。u 核查方式 是否有特殊仪器设备、含量测定以外的标准物质；检验用仪器设备校验记录，使用台账；查阅与品种相关文件，核实制定和发布日期；核对质量标准；查看取样、检验操作规程，核实记录日期，签名日期。生产现场质量控制实验室检查要点留样室考察u 核查要点 是否按规定留样并进行稳定性考察；u 核查方式 留样室留样记录、实际留样量；稳定性考察计划/方案。u 动态生产时原
9、辅料生产厂家与申报资料列明的厂家不一致 深圳市局安监处老师在检查时两次发现辅料厂家不一致的情况，最后都只能中止检查并请示省局，经省局同意，由企业采购到与申报资料一致的辅料后再重新安排动态生产的现场检查。u 生产投料量与注册批准的处方不一致 发现于长期停产后申请恢复生产的品种，发现这一问题后即刻中止检查，提醒企业在一些长期不生产的品种、技术转让的品种开始生产前，一定要核对该品种的原始注册资料，确保正式生产前的产品处方及工艺规程与注册申报资料的一致；原辅料购入量不满足样品试制的需求。4常见问题举例现场实际情况与申报资料不一致u 稳定性试验条件与规定的不一致 如长期稳定性试验的温度应为252，但检查
10、时发现有企业将稳定性样品存放在阴凉留样间。这种做法将直接造成稳定性数据的不准确，只能重新进行长期稳定性试验。u 申报资料中报告项目与实际完成项目不一致 如稳定性考察时，每个时间点完成的实验项目不完全相同，有的时间点考察项目比较多，有的少一点，这样也是允许的，但是申报资料在汇总报告时应该与实际做的项目一致，没做的项目不能报告。现场实际情况与申报资料不一致u 未将所有原辅料列入处方中 有的辅料在处方表中没有写明，但在生产工艺过程中又需要加入，那就应该在上报资料涉及处方的所有描述中都写完整。u 使用了无注册证或非药用辅料 制剂的研发应尽量选择有药品注册证或药用辅料注册批件的辅料。处方撰写与辅料选择不
11、规范u 原料的表述不规范 将原料药写成API，而不是写规范的通用名称；混淆化合物与相应化合物盐类；不明确原料药是否含有结晶水；未按照折干折纯后的原料药标注处方；注射剂处方中“加水至（多少）”不明确规定应使用注射用水u 原辅料名称不统一 原辅料的名称应采用注册批件或质量标准中规定的法定通用名称，在申报资料的任何一部分内容中均应确保名称的统一。处方撰写与辅料选择不规范u 实际生产的原辅料用量与申报处方有差异 如制剂申报资料上报的是一个固定处方，但在实际生产中某些辅料的加入量需根据前道工序获得的中间产品的重量经计算后才能确定，应该按照实际情况报告制剂的处方用量。处方撰写与辅料选择不规范u 供应商审计
12、不全面 原辅料的质量及供应可行性应该作为企业首次选择的重要指标。应该在研发的起始阶段就做好原辅料供应商、尤其是新的原辅料供应商的审计工作，对质量不稳定、工艺不可靠的物料供应商应予以排除，对独家供应的物料要考虑是否可以采用别的物料成分来替代，避免正式生产时无法买到的问题。原辅料供应商选择及检验问题u 原辅料检验项目不完整 研发所选的物料，尤其是新的原辅料和内包材，应该在首次使用前按照质量标准进行全部项目的检验。一是证明明供应商可靠，二是确保使用的物料均合格，为后续的处方工艺、质量和稳定性研究提供基础和保障。原辅料供应商选择及检验问题u 关键工艺步骤报告不完整 如在生产工艺文字描述及工艺流程图中，
13、缺少几步关键工艺步骤，以及相应先后顺序的说明，特别容易忽略的是物料前处理、称量、预混合、过筛、包衣、充氮气等工艺环节。u 批记录中数据真实性缺失 工序记录中有某员工签字，但当天该员工无上班打卡记录；清场记录已填写至生产当天的后两天；空白的操作记录已有某操作人员多处签名。生产工艺方面的问题u 部分工艺参数欠缺或制定不科学 有些关键工艺参数不明确，如过筛的目数、加热的温度、搅拌的转速和时间等；有些参数规定过于固化，如时间、温度等只规定了一个点，给实际操作带来不便，最好是一个经过实验验证了的范围。u 工艺验证不够完善 如工艺参数制定了一个范围，但验证时只按照最优条件进行了操作，对参数的上、下限指标缺
14、少验证数据的支持。生产工艺方面的问题u 质量标准制定时盲目追求先进标准 在新药和仿制药研发中，企业追求与国外标准一致甚至超过国外标准要求，但容易忽略中国药典的规定，使上报的质量标准限度值超过中国药典的规定，即时通过了审评，也会给将来的生产和流通带来隐患。u 质量控制不合理 个别质量控制项目方法不合理或方法学学验证不充分/不合理；限度设置不合理，主要体现在有关物质研究和稳定性研究不充分。质量研究与控制方面的问题u 实验记录不规范 实验记录过于简单，只有实验数据，无实验目的、材料、方法、过程及小结等内容，研发思路不清晰，实验结论难以推到和追溯；原始性不足，无计算过程，无法证明记录被复核；实验记录日
15、期不规范，有真实性嫌疑；实验记录修改不规范，随意涂改，无修改说明。u 实验结果不合理 某些实验数据变化欠合理，如有关物质有增加，含量却保持不变或有增加；（怀疑真实性、方法不适用）某些实验数据不合理，精密度过高，会让人怀疑真实性。研究资料和数据的记录及保存问题u 实验记录过于规整 记录本从头至尾太整洁，几年前的记录本仍像新的一样；原始记录和签名笔迹为一支笔进行到底，原则上不提倡二手记录，可以对研究实验进行记录的梳理及重新整理，但是原始记录本仍然要保存完好，同整理后的记录本随时接受核查。研究资料和数据的记录及保存问题u 对计算机系统的管理有待加强 有些企业未设置电脑操作的管理权限，未开启电脑的追踪
16、审计功能，使实验研究的原始图谱信息和数据采集信息存在丢失、被盗、随意更改的风险。药品研究色谱数据工作站及数据管理要求 保证数据至少5年内可追溯研究资料和数据的记录及保存问题u 未建立样品管理的台账或台账不规范 样品的试制量、使用量、剩余量记录不全，每次取用样品的去向不清晰，难以追溯试制样品在整个研究过程中的流向；试制量、使用量、剩余量不能对应；台账中对照品的购买量小于研究记录中使用的总量。试验样品的保管问题u 留样内包材与申报资料不一致 留样室样品为铝塑包装，申报资料中为铝铝包装。u 未妥善管理试制样品 留样量不满足稳定性考察检验用量；药品审批过程较长，尤其是新药，在进行生产阶段的现场核查时，前期的中试样品、稳定性试验样品可能已经超过企业预定的有效期，但这些样品是企业开展前期研究的实物证明，需妥善保管，在取得正式生产批件之前，不建议处理。试验样品的保管问题u 申报资料中存在明显的疏漏 注册申请表/研制情况申报表地址不明确；原辅料生产单位写成经营单位，前后名称不统一；质量检验报告中表述错误或有明显错别字；生产设备名称型号不准确等。申报资料的撰写和审核问题
药品注册现场核查要点与常见问题分析-培训
