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1、BIG1-98研究带来的临床思考研究带来的临床思考湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长BIG1-98：创新和完整的：创新和完整的AI临床试验设计临床试验设计TAM:N=911025年年随随机机分分组组随随机机分分组组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAM LET:N=1548LET TAM:N=1540ABCDAB单药分析：单药分析：肯定了肯定了5 5年年弗隆弗隆优于优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为49224922人。已人。已发表发表中位随访中位随访5151和和7676月数据月数据BIG1-98目前的分析结果目前的分析结果序贯分
2、析：序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于希望探索序贯治疗是否优于LETLET单药。研究人群为单药。研究人群为B和和C 3094人，人，B和和D 3086人人已发表已发表中位随访中位随访7171月数据月数据核心分析：核心分析：肯定了肯定了5 5年年弗隆弗隆优于优于TAM，研究人群为研究人群为80108010人，已发表人，已发表的是的是中位随访中位随访2626和和6161月数据月数据BCDVSORBIG1-98回答的问题回答的问题作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于5年TAM?序贯治疗是否优于AI单药治疗？BIG1-98回答的问题回答的问题作为初始辅助治疗，作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于年弗隆是否
3、优于5年年TAM?(26，51，61，76个月分析个月分析)BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访26和和61月月TAM:N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAM LET:N=1548LET TAM:N=1540ABCDABBig 1-98 核心分析核心分析 回答的问题回答的问题肯定了肯定了5 5年弗隆优于年弗隆优于TAM研究人群为研究人群为80108010人，已发表人，已发表的是的是中位随访中位随访2626和和6161个月数据个月数据中位随访中位随访2626月：月：St.Gallen 2005 ASCO 20
4、05 发表于发表于NEJM 2005中位随访中位随访61月月 St.Gallen 2009BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访26月结果月结果N=8010.来曲唑来曲唑 更好更好 他莫他莫昔芬昔芬更好更好事件数事件数 (LET:TAM)(LET:TAM)风险比风险比 (LET:TAM)(LET:TAM)(CI)(CI)P P值值DFSDFS3513514284280.81 0.81 (0.70-0.93)(0.70-0.93)0.0030.003总生存率总生存率1661661921920.86 0.86 (0.70-1.06)(0.70-1.06)0.160.16全身全身 DFS
5、DFS*3233233833830.83 0.83 (0.72-0.97)(0.72-0.97)0.020.02DFS(DFS(不包括第二原发肿不包括第二原发肿瘤瘤)2962963693690.79 0.79 (0.68-0.92)(0.68-0.92)0.0020.002至远处转移时间至远处转移时间1841842492490.73 0.73 (0.60-0.88)(0.60-0.88)0.0010.001至复发时间至复发时间2282283103100.72 0.72 (0.61-0.86)(0.61-0.86)0.001 2 cm(35%2 cm(35%vsvs.26%)26%)交叉后使用弗
6、隆的中位时间是交叉后使用弗隆的中位时间是1818个月个月n于是，弗隆和于是，弗隆和TAMTAM组进行了以下比较组进行了以下比较 意向治疗分析意向治疗分析(ITT)(ITT)截尾分析（截尾分析（CensorCensor）随随机机TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%随随机机BIG1-98BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访6161月结果月结果1.N Engl J Med 353:2747-2757,2005*选择接受LET 的619例患者的随访时间截取在交叉时间点LET更好TAM更
7、好LETN=4003TAM*N=4007HR(95%CI)P 事件例数事件例数0.500.500.750.751.001.001.251.25无病生存率无病生存率ITT5856640.86(0.770.96)0.008截尾分析6430.83(0.740.93)总生存率总生存率ITT3303740.87(0.751.01)0.07截尾分析3303690.81(0.700.94)至远处转移时间至远处转移时间ITT2870.79(0.680.92)0.003截尾分析2873510.78(0.670.92)357585DFSDFS不包括第二原发肿瘤不包括第二原发肿瘤ITT5035770.85(0.75
8、0.96)0.008截尾分析5035640.81(0.720.92)至复发时间至复发时间 (TTR)(TTR)ITT3680.82(0.710.94)0.004截尾分析3680.79(0.680.90)441430终点风险比*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到 LET组的25.2%患者 患者的截断时间是从TAM换用LET的时间点中位中位26月月中位中位61月月 ITT*删失分析删失分析 DFSHR95%CIP-值0.810.70-0.930.0030.860.77-0.960.0080.830.74-0.93NRTDRHR95%CIP-值0.730.60-0.880.0010.790.68
9、-0.920.0030.780.67-0.92NROSHR95%CIP-值0.860.70-1.060.160.870.75-1.010.070.810.70-0.94NRBIG1-98BIG1-98核心分析：核心分析：中位随访中位随访2626和和6161月结果一致月结果一致PCA,首次核心分析;MAA,单药治疗组分析;DFS,无病生存率;TDR,至远处复发时间;OS,总生存BIG1-98BIG1-98核心分析结果总结核心分析结果总结中位26月：证实5年弗隆优于5年TAM显著提高无病生存率19%(P=0.003)显著降低复发风险 28%(P 2 cm(35%vs.26%)随随机机Tamoxif
10、enLetrozole02年年5年年ITT分析分析删失分析删失分析TamoxifenLetrozole02年年5年年25%随随机机Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.15BIG 1-98:IPCW分析结果（分析结果（76个月随访）个月随访）(Regan,abs#16)试验背景试验背景 26月首次核心分析的月首次核心分析的结果导致结果导致TAM组揭盲组揭盲 619(25.2%)例患者选择例患者选择性换药至性换药至LET 绝大多数在绝大多数在3-5年换药年换药 换药后来曲唑平均用药换药后来曲唑平均用药时间时间18个月个月 更多淋巴结阳性更多
11、淋巴结阳性(47%vs.29%)和肿瘤大小和肿瘤大小 2 cm(35%vs.26%)IPCW:逆删失概率加权分析逆删失概率加权分析(Inverse probability of censoring weighted)16选择性换药后如何体现两组疗效的真实比较？选择性换药后如何体现两组疗效的真实比较？对照组对照组首次分析结果(ITT)研究药物的研究药物的DFS优势优势随访随随 机机研究药物组研究药物组更新结果(?统计方法统计方法)更新更新DFS和和 OS随机试验随机试验后续随访后续随访选择性换药选择性换药选择性换药扰乱了随机试验的后续比较选择性换药扰乱了随机试验的后续比较需要新的统计方法评估假设
12、没有换药的真实疗效比较需要新的统计方法评估假设没有换药的真实疗效比较17选择性换药对试验结果可能造成的影响选择性换药对试验结果可能造成的影响 ITTITT分析分析TAMTAM序贯氟隆治疗使序贯氟隆治疗使TAMTAM组疗效增加，稀释了氟隆的疗效组疗效增加，稀释了氟隆的疗效，不利于氟隆组，不利于氟隆组 删失分析删失分析高危病人选择高危病人选择TAMTAM序贯氟隆治疗，不利于氟隆组序贯氟隆治疗，不利于氟隆组有部分病人因有部分病人因TAMTAM的副反应换药，有研究提示这部分病人的副反应换药，有研究提示这部分病人对对TAMTAM的的疗效较好，结果不利于疗效较好，结果不利于TAM组组缩短了缩短了TAMTA
13、M治疗的随访时间，可能对试验结果有一定的影治疗的随访时间，可能对试验结果有一定的影响响,不利于不利于TAM组组随随机机TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%随随机机18ITT分析分析删失分析删失分析12345年年2 yrsLETTAMITT生存生存123452 yrsLETTAM 删删失失生存生存年年意向治疗分析意向治疗分析:不利于不利于LETLET（换药人群可能从（换药人群可能从来曲唑治疗中获益）来曲唑治疗中获益）删失分析删失分析:不利于不利于TAM(TAM组已经复发的患者组已经复发的患者无
14、法被删失）无法被删失）ITT分析和删失分析均会造成偏倚分析和删失分析均会造成偏倚19IPCW如何分析？如何分析？1.Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix;2.Wiederkehr et al.ESMO/ECCO 2009BIG1-98试验中，试验中，某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、ER/PgR状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关患者预后和选择性换药有关IPCW分析纳入以上
15、所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值床特征上的差异，计算出需要校正的权重值1权重值代入权重值代入3/4未换药患者的生存计算公式，推算出未换药患者的生存计算公式，推算出TAM组全体人群组全体人群的生存率的生存率2TamoxifenLetrozole25%TamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleITT分析分析删失分析删失分析IPCW分析分析20IPCW分析的作用分析的作用选择性换药选择性换药 删失数据，数据不完整删失数据，数据不完整 误差修正误差修正 重新估计回归模式的
16、参数重新估计回归模式的参数 用用IPCW分析改正因删失造分析改正因删失造成的误差成的误差 得出相对合理的结论得出相对合理的结论21BIG 1-98研究研究 76个月个月 IPCW分析结果分析结果P5 vs 5 年辅助年辅助AI治疗治疗ANY AI安慰剂安慰剂来曲唑来曲唑根据既往是否使根据既往是否使用用TAM分层分层:TAM5 yr5 yr0-2 yr3-5 yrS LESOLE 试验设计试验设计随随机机4-6 年辅年辅助内分泌治助内分泌治疗后疗后持续来曲唑持续来曲唑 治疗治疗 5 年年 间断来曲唑治疗间断来曲唑治疗5年（每年年（每年3个月间歇）个月间歇）谁是最好的谁是最好的AI -FACE主要
17、研究终点主要研究终点无病生存率无病生存率次要研究终点次要研究终点 安全性安全性总生存率总生存率无远处转移生存率无远处转移生存率至对侧乳腺癌发生时间、乳腺癌特至对侧乳腺癌发生时间、乳腺癌特异生存率异生存率早期乳腺癌早期乳腺癌 ER+and/or PgR+绝经后绝经后 淋巴结阳性淋巴结阳性阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d随随机机来曲唑来曲唑 2.5 mg/dER=estrogen receptor;PgR=progesterone receptor;HR=hazard ratio.N=4000总总 结结l弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中有总生存弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中有总生存优势的优势的AIl初始治疗仍是目前优先考虑的辅助治疗策略初始治疗仍是目前优先考虑的辅助治疗策略l期待弗隆回答更多的临床问题期待弗隆回答更多的临床问题36谢谢37
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