EGFR靶向治疗的皮肤不良反应

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1、表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗 体。EGFRI可改善晚期NSCLC （厄洛替尼及吉非替尼）、胰腺癌（厄洛替尼+吉西他滨）、 CRC （西妥昔单抗及帕尼单抗）患者的生活质量及总生存已成为不争的事实。这类药物基本 无传统细胞毒性药物的骨髓抑制、心脏毒性和神经毒性等，主要的副作用为皮肤不良反应， 发生率大于 50%，但大部分为轻-中度，严重者约占10%。一方面皮疹的出现可能是治疗获益的信号。在II期临床研究、BR.21研究和TRUST研 究中均证实，EGFR TKI厄洛替尼有较高的皮疹发生率（82%）,皮疹的发生与生存获益高度 正相关。同样的结果在

2、西妥昔单抗治疗CRC、头颈部鳞癌、胰腺癌以及NSCLC的相关II/ III期临床研究中亦获证实。另一方面EGFRI相关皮肤不良反应可能干扰正常治疗，严重者 甚至影响患者生活质量并导致治疗中断而影响疗效。故在不改变 EGFRI 治疗的前提下，有 效控制皮肤不良反应具有重要意义。本文从以下角度阐述EGFRI相关皮肤不良反应的发生机制与防治：EGFRI相关皮肤不 良反应的临床表现及发生率；病因、发病机制及组织病理改变；皮疹严重程度与 EGFRI 的 疗效的相关性；EGFRI相关皮肤不良反应的分级；有效处理；预防及患者教育。1、 EGFR 药物1.1 EGFR-TKI （如厄洛替尼和吉非替尼），通过阻

3、断细胞内受体的ATP结合位点，阻止下 游信号的传递而产生抑制肿瘤的作用。目前厄洛替尼和吉非替尼被中国 SFDA 批准用于含 铂方案治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，厄洛替尼联合吉西他滨则是晚期胰腺 癌的标准一线治疗方案。1.2 EGFR单抗主要通过阻断受体的胞外部分而阻止配体活化及下游信号的传递。目前主要 有西妥昔单抗和帕尼单抗，前者是一种嵌合体IgG1型单抗，已被中国SFDA批准与伊立替 康联合，治疗耐药的EGFR阳性的转移性结直肠癌（CRC）。此外西妥昔单抗在欧盟和美国 已被批准与放疗联合治疗局部进展的头颈鳞状细胞癌。帕尼单抗则是一种人源性 IgG2 型单 抗。在美国已获准用于治

4、疗在含氟脲嘧啶类、奥沙利铂以及伊立替康治疗失败的转移性 CRC,但目前在中国尚未上市（表1）。表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗或厄洛替尼，越来越多地被用于治疗实体肿瘤，由 此，导致一些新的继发性不良反应的出现。西班牙巴塞罗那学者 Roe 等进行的一项前瞻性 研究显示，西妥昔单抗或厄洛替尼较少引起诸如骨髓抑制、神经病变、恶心呕吐和脱发等全 身不良反应，但皮肤不良反应的发生率较高。J Am Acad Dermatol 2006, 55 （3）： 429研究者观察了接受西妥昔单抗或厄洛替尼治疗的30例III期结直肠癌或肺癌患者，以确 定皮肤不良反应的类型、发生率以及进展情况。结果显示，大多数患者出现

5、痤疮样的滤泡疹， 主要分布于躯干、面部、颈部和头皮，以用药 15 天内在皮脂溢出部位出现为特征表现，发 生率在西妥昔单抗或厄洛替尼用药者中分别为 82%和 60%。第 2 种常见的皮肤毒性是掌、 趾处出现有痛感的龟裂和甲沟炎。此外，在随访数月后，患者的毛发生长出现异常，一些病 例出现睫毛异常生长或头发生长速度减慢。对这些不良反应，痤疮药、局部抗生素以及抗炎药物有良好的治疗效果，因此，很少有 患者因皮肤毒性而停用抗肿瘤药物。研究者认为，正确识别和治疗因靶向治疗药物诱发的皮疹有助于改善癌症患者的生活质 量，从而提高其抗肿瘤治疗的依从性，延长生存期。服用厄洛替尼的患者会出现不同程度皮疹，绝大部分为轻

6、中度皮疹。 轻度毒性：患者可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用复方醋酸地塞米松软膏（皮炎 平）、氢化可的松软膏（1%或 2.5%）或氯林可霉素凝胶（10%）以及红霉素软膏。对皮肤干 燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂（每天2 次）或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部。不应因轻度毒 性而更改EGFRI的剂量。2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。中度毒性：局部使用氢化可的松软膏（ 2.5%）或红霉素软膏，并口服氯雷他定。对皮 肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。有自觉症状者应尽早 口服米诺环素（美满霉素100 mg Bid）。2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按

7、重 度毒性处理。重度皮疹：干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的 甲泼尼龙（甲强龙），并可减少 EGFRI 剂量;若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗， 如头抱咲辛（250 mg Bid）。若24周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治 疗。2 临床表现及发生率2.1皮肤不良反应类型各异单克隆抗体以及小分子TKI有相似的皮肤不良反应谱，提示其 皮肤毒性可能属于同种类型，分别体现于临床、组织和分子水平。常见的表现（图1）包括 干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常 表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（

8、通常表现为小血管的膨胀以及色素 沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率为 60%80%。其他不良反应发生多在10%左右，不超过 40%。几项有关西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼治疗CRC、头颈部鳞癌、NSCLC、胰腺癌 的III期临床研究显示，同样的药物治疗不同肿瘤，其皮肤不良反应发生几率不尽相同。在大 多数病例中，皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部和躯干上部，中位出现时间为第 12 周，常在第34 周达到顶峰。皮疹的发展通常经历以下阶段：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿（第 01 周）、丘疹脓疱性 皮疹（第13周）、 结痂（第35周）及红斑毛细血管扩张症（第58

9、周） 。皮肤干燥和瘙 痒则常出现于躯干及下肢。2.2 典型皮肤不良反应丘疹脓疱性病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率为60%80%。 文献报告 EGFR 单克隆抗体和 TKI 的最常见皮肤毒性反应为普通脓疱疹。该反应呈剂量依 赖性，发生率为 45%100%。尽管其临床上类似于寻常痤疮，并常被描述为痤疮样皮疹，其 特征主要为普通脓疱疹，但与黑头粉刺并不相关，在病理学和流行病学上明显区别于寻常痤 疮，并且常伴有瘙痒，与痤疮不同。但是该皮疹分布于寻常痤疮易发的典型区域：面部（包 括前额、颊部、下颌、鼻和鼻唇沟）、上背部、胸部。2.3 其他皮肤不良反应发生率多在 10%左右，不超过

10、40%。尽管相对少见，但还是在10%29%的患者中观察 到了指甲改变。这些反应常发生较晚，多于初次治疗后 48 周出现。甲沟（特别是拇趾和拇 指）发炎，严重者可导致化脓性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋或只能穿凉鞋。 9%的患者发生 头发改变，在治疗后 23个月表现较明显。头发变脆、脱色、卷曲和脱发等均可能发生。快 速、弥漫和无瘢痕脱发与瘙痒相关，发生于约 50%的患者。而面部汗毛和睫毛更浓密，睫 毛粗重需要进行修剪或请眼科医生拔除，以避免向内生长到角膜，引起溃疡和糜烂，需要叮 嘱患者戴眼镜。3 病因及发病机制EGFRI 相关皮肤不良反应的病因及发生机制目前尚未完全明确，但通常认为对滤泡及 滤泡间细胞

11、表皮生长信号传导通路的干扰是关键原因。3.1皮肤中EGFR生理作用EGFR在上皮细胞增殖分化等方面起着重要作用：即刺激表皮细胞生长、抑制其分化， 保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。如该作用被阻断，就会导致EGFRI 相关皮肤不良反应。EGF 必须与 EGFR 结合形成二聚体，激活内源性酪氨酸蛋白激酶后，才能够影响角化 细胞的生长和维持。酪氨酸蛋白激酶激活是细胞内信号反应的关键启动因素，调节细胞的增 生、分化、生存和迁移，以及血管生成和转移。EGF等配体也参与伤口愈合过程，如HB-EGF 可加速角化细胞的迁移，促进伤口愈合。皮肤 EGFR 缺失的基因工程小鼠，表现为干燥、 指甲

12、易碎和表皮变薄。且广泛的头发毛囊缺陷，可导致头发纤细易断和毛囊混合性的炎症浸 润、毛囊上皮破坏，以上反应与 EGFRI 引起的皮肤改变相似。3.2 EGFRI 皮肤不良反应可能机制大多数使用单克隆抗体 EGFRI 或 TKI 的肿瘤患者，都会发生皮肤反应，再次印证 EGFR 在皮肤生理方面的重要作用，提示这些药物可能改变了正常皮肤的稳态。单克隆抗体如西妥 昔单抗和帕尼单抗可阻断 EGF 与 EGFR 胞外区结合成二聚体；小分子 TKI 如吉非替尼或厄 洛替尼竞争性抑制 ATP 与受体胞浆区的结合，从而阻止自身磷酸化和激酶活化。体外研究显示，以上改变同时伴有炎症细胞化学诱导物的释放，从而诱导白细

13、胞积聚， 释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。 目前认为这是触痛、甲周炎以及丘疹样脓疱等症状的主要原因。由于EGFR诱发多效性细胞反应，每种药理学干预都造成多种下游信号如MAPK通路、 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT通路、应激激活的蛋白激酶通路包括蛋白激酶C和J anus 激酶/信号转导和转录活化因子（JAK/ STAT ）通路的抑制，导致EGFR依赖性生存的细胞 发生生长受抑和凋亡。EGFRI可抑制基底角化细胞EGFR的磷酸化，并减少MAPK的表达， 从而导致角化细胞的生长抑制、提前分化及异常迁移，促使某些皮肤反应的发生。抑制 EGFR 介导

14、的信号通路可引起生长抑制和凋亡、细胞迁移减少、细胞黏附和分化增加、炎症反应激 活，进而影响角化细胞，导致特异性的皮肤表现。EGFRI的抑制作用能够对抗紫外线导致的皮肤肿瘤。EGFRI通过MAPK和PI3K-AKT 信号通路，抑制紫外线的活化作用，减少紫外线暴露后的细胞增生，延缓紫外线诱发的表皮 增生；同时 EGFR 对紫外线照射后的细胞凋亡具有抑制作用。4 皮肤不良反应的病理学表现Albanell 等通过皮肤活检的方法，研究了吉非替尼治疗前和治疗过程中的皮肤变化。发 现治疗前和治疗中，表皮厚度无显著性差异，但治疗后颗粒层变薄且部分中断。另外，治疗 后患者的嗜酸性粒细胞角质层变薄，伴有散在的角化

15、不全灶，并且该层正常的网纹型特征消 失。研究者还在某些标本中发现苔藓样组织反应，发生在毛囊和毛囊间的皮肤。中性粒细胞 毛囊炎、角蛋白栓以及漏斗扩大微生物沉积也有报告。组织活检发现真皮浅层周围的混合性 炎症浸润（特别是滤泡周围）、滤泡破裂以及表皮皮肤棘层松解。显微镜下观察痤疮样皮疹病灶，发现有中性粒细胞浸润的毛囊炎和毛囊周围炎。早期 T 淋巴细胞浸润后过度角化、滤泡漏斗形成和中性粒细胞化脓性浸润。与真正的痤疮不同的是， 这类皮疹很少形成明显的黑头。与以上组织学改变相一致，接受吉非替尼治疗的患者，皮肤 免疫组化染色发现在治疗中大部分皮肤标本 EGFR 激活都被清除，提示吉非替尼达到了有 效抑制角化

16、细胞受体的作用。其他研究亦获同样的结论，同时发现细胞增殖标志物MAPK激活和Ki67表达显著减少， 以及细胞周期依赖性激酶抑制因子 p27 增加。另外还发现厄洛替尼降低角化细胞增殖和角质 层变薄，并且患者治疗后 p27 增加 37%。 Rodeck 等用培养的新生儿包皮角化细胞，研究了 EGFR 单克隆抗体对皮肤组织的作用，发现该反应为细胞特异性，黑色素细胞和成纤维细胞 不受影响。 Busam 等通过检测表皮 p27 的表达研究了西妥昔单抗的治疗反应。免疫组化和原 位杂交证实，西妥昔单抗治疗第8天，肿瘤患者p27阳性角化细胞核呈34倍的增加，并伴 有 p27 mRNA 水平的升高。5 EGFR

17、I 疗效与皮疹严重程度相关5.1 厄洛替尼相关研究多项临床研究已经证实，皮疹的出现及其程度可能是 EGFRI 临床获益的标志，尤其在 厄洛替尼治疗中该相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗 57 例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床研究显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及23 度皮疹患者的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（PV0.05）。随后两项III期临床试验，即厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期NSCLC （BR.21研究） 及厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗胰腺癌（PA.3研究），进一步证实皮疹与总生存期（OS） 强相关：BR.21试验显示，与无皮疹患者相比，出现

18、1度及2度以上皮疹者OS明显延长（HR=0.41, PV0.001 ； HR=0.29, P0.001 ）。而PA.3研究结果显示，出现中-重度皮疹与OS 和无进展生存期（PFS）强相关（PV0.001）,被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地 区中期总结亦显示，无皮疹及1度皮疹者中位PFS为18.0周，而2度以上皮疹者为36.0周（P0.0001）。5.2 西妥昔单抗相关研究在比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌（CRC）的关键 性随机II期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应 的患者（联合组25.8% vs. 6.3%，P=0

19、.0005；单药组13.0% vs. 0）。一项比较西妥昔单抗联合 顺铂治疗转移性/复发性头颈部鳞癌的III期随机临床试验亦显示，虽然未达统计学差异，但 出现皮肤反应患者的生存期长于无皮肤反应者。FLEX研究的最新结果显示，接受西妥昔单抗联合治疗并在3周内发生皮疹的患者，中 位OS可达15个月，较未出现皮疹的患者（8.8个月）生存时间延长近1倍，具有显著的生 存优势（HR=0.631, P18 的广谱防晒用品。 有趾甲倒刺（逆剥）的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，EGFRI治疗期 间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋。 EGFRI 治疗前一周即热温水泡足（在用药中继 续）或食用盐+水+白萝卜片（或花椒）（煮沸） 泡足，后涂抹护肤品或硅霜，可预防足部 皮疹的发生。此外，应积极治疗足癣。