缺血再灌注以病例为引导课件

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1、缺血再灌注以病例为引导1（Ischemia Reperfusion injury）缺血再灌注以病例为引导2CONTENTS 概述概述 发病机制发病机制代谢和功能变化代谢和功能变化防治原则防治原则缺血再灌注以病例为引导3案例（案例（1 1）患者，女，患者，女，5858岁，因心前区、肩膀、后背持续岁，因心前区、肩膀、后背持续性疼痛伴大汗性疼痛伴大汗8 8小时就诊。小时就诊。近近2 2年劳累后胸闷、气短，经休息后可缓解。年劳累后胸闷、气短，经休息后可缓解。体温体温3636C C，血压为，血压为90/60 mm Hg90/60 mm Hg，脉搏，脉搏6868次次/分，呼吸分，呼吸 2020次次/分。分

2、。血液生化显示血液生化显示CK 492u/L,CK-MB 57u/L,cTnI 37.3ug/L.CK 492u/L,CK-MB 57u/L,cTnI 37.3ug/L.急查心电图显示：急查心电图显示：V1-V4V1-V4导联的导联的STST段呈弓背向上段呈弓背向上型抬高，与型抬高，与T T波融合呈单向曲线。波融合呈单向曲线。问题：问题：1 1、为什么给病人急查心电图？、为什么给病人急查心电图？2 2、病人的血液生化和心电图结果说明什么？、病人的血液生化和心电图结果说明什么？3 3、病人入院后病人入院后我们该给病人怎样的处理？我们该给病人怎样的处理？缺血再灌注以病例为引导4缺血再灌注以病例为引

3、导5PTCA（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty）Stent左前降支支架左前降支支架1枚枚右冠状动脉支架右冠状动脉支架1枚枚左回旋支支架左回旋支支架1枚枚缺血再灌注以病例为引导6案例（案例（2 2）患者手术顺利，术后被送入重症监护病房。患者手术顺利，术后被送入重症监护病房。第二天上午，患者突然出现心慌、气促、第二天上午，患者突然出现心慌、气促、头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏彩超显示：室间隔波动幅度减弱，射血分彩超显示：室间隔波动幅度减弱，射血分数为数为59%59%。问题：问题：1 1、病人在术后

4、出现心慌、气促、头晕的原因？、病人在术后出现心慌、气促、头晕的原因？2 2、病人出现室性心动过速的可能原因是什么？、病人出现室性心动过速的可能原因是什么？3 3、心脏彩超的结果说明什么？、心脏彩超的结果说明什么？缺血再灌注以病例为引导7 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤概念概念 ：缺血的缺血的组织、组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，功能和结构恢复，反而加重反而加重其功能障其功能障碍和结构碍和结构损伤的现象称为损伤的现象称为缺血缺血-再灌注再灌注损伤损伤(ischemia-reperfusion injury)缺血再灌注以病例为引导8缺血、缺氧时

5、间需氧程度侧支循环再灌注条件影响因素影响因素缺血再灌注以病例为引导9活性氧的损伤作用活性氧的损伤作用钙超载钙超载白细胞损伤作用白细胞损伤作用发病机制发病机制缺血再灌注以病例为引导10一、活性氧的损伤作用一、活性氧的损伤作用1、什么是活性氧？、什么是活性氧？2、缺血再灌注时活性氧增多的机制是什么？、缺血再灌注时活性氧增多的机制是什么？3、活性氧对细胞会造成怎样的损伤？、活性氧对细胞会造成怎样的损伤？缺血再灌注以病例为引导111 1、自由基自由基 (free radical):(free radical):指外层电子轨道上含指外层电子轨道上含 有单个不配对电子的原子、原子团和分子有单个不配对电子的

6、原子、原子团和分子 的总称。的总称。化学性质活泼化学性质活泼氧化性强氧化性强半衰期短半衰期短一、活性氧的损伤作用一、活性氧的损伤作用（一）活性氧的概念和种类（一）活性氧的概念和种类种类：种类：氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 氮中心自由基氮中心自由基缺血再灌注以病例为引导1298%1-2%4e-+4H+细胞色素氧化酶系统细胞色素氧化酶系统 superoxide dismutase(SOD)氧自由基氧自由基 (oxygen free radical)(oxygen free radical)：以氧为：以氧为 中心的自由基称为氧自由基。如：超氧中心的自由基称为氧自由基。如：超氧 阴离子阴离子

7、(O(O2 2 )、羟自由基、羟自由基(OH)OH)98%缺血再灌注以病例为引导13脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪 酸作用后生成的中间代谢产物，包括酸作用后生成的中间代谢产物，包括 烷自由基（烷自由基（L L）、烷氧自由基（）、烷氧自由基（LOLO）、）、烷过氧自由基（烷过氧自由基（LOOLOO）等。）等。缺血再灌注以病例为引导14 氮中心自由基氮中心自由基:包括包括一氧化氮一氧化氮（NONO）、）、过氧亚硝基阴离子（过氧亚硝基阴离子（ONOOONOO-）L-精氨酸精氨酸NOSNADPHNADP+L-胍氨酸胍氨酸+NOO2NO+O2 ONOO-ONOO-N

8、O2 +OH +H+H2O缺血再灌注以病例为引导15氧自由基氧自由基 单线态氧单线态氧(1O2)过氧化氢过氧化氢(H2O2)2 2、活性氧、活性氧(reactive oxygen species,ROS)(reactive oxygen species,ROS)指化学性质活泼的含氧代谢物。指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物脂氢过氧化物及其裂解产物及其裂解产物缺血再灌注以病例为引导16抗氧化酶抗氧化酶SODSOD过氧化氢酶过氧化氢酶（CATCAT）过氧化物酶过氧化物酶2H2O2 2H2O+O2CAT清除清除H H2 2OO2 2O2.+O2.+2H+2H+H H2 2O O2 2+O+O2

9、 2SOD(二二)、活性氧的清除、活性氧的清除Mn-SODCuZn-SOD缺血再灌注以病例为引导17非酶性抗氧化物非酶性抗氧化物维生素维生素E E维生素维生素A A维生素维生素C CGSHGSH还原还原OO2 2、1 1OO2 2、脂质自由基脂质自由基清除清除1 1OO2 2，抑抑制脂质过氧化制脂质过氧化协助维持维生协助维持维生素素E E的活性状态的活性状态H2O2+2GSH 2H2O+GSSGGSHpx缺血再灌注以病例为引导181 1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加 2 2、血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加、血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 3 3

10、、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 4 4、儿茶酚胺的自身氧化、儿茶酚胺的自身氧化（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制 缺血再灌注以病例为引导19 1 1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加缺血再灌注以病例为引导20 2血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶10%10%xanthine oxidase,XOxanthine oxidase,XOCaCa+2+2依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶90%90%xanthine dehydrogenase,XDxanthine dehydrogenas

11、e,XD缺血再灌注以病例为引导21缺血再灌注以病例为引导223、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发爆发(Respiratory Burst)(Respiratory Burst)。缺血再灌注以病例为引导23缺氧缺氧-再灌注再灌注交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用代偿调节作用自氧化产生氧自由基自氧化产生氧自由基4 4、儿茶酚胺的自身氧化、儿茶酚胺的自身氧化缺血再灌注以病例为引导24（四）活性氧的损伤作用（四）活性氧的损伤作用缺血再灌注以病例为引导25-S-S-

12、CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联OOHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙二丙二醛（醛（MDAMDA）膜结构破坏膜结构破坏 1 1膜脂质过氧化（膜脂质过氧化（lipid peroxidationlipid peroxidation）缺血再灌注以病例为引导26细胞器膜结构破坏细胞器膜结构破坏 溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少线粒体肿胀、功能障碍，产能减少 肌浆网肌浆网Ca Ca 2+2+-ATP-ATP酶活性降低使摄取的酶活性降低使摄取的 Ca Ca 2+2+减少，导致细胞内钙超负荷减少

13、，导致细胞内钙超负荷 缺血再灌注以病例为引导27促进自由基及其他生物活性物质生成促进自由基及其他生物活性物质生成缺血再灌注以病例为引导28 间接抑制膜蛋白的功能间接抑制膜蛋白的功能 减少减少ATPATP生成生成 缺血再灌注以病例为引导29蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHOOHHO2 2、蛋白质失活、蛋白质失活 缺血再灌注以病例为引导303.DNA3.DNA损伤损伤80%80%由由 OHOH所致所致缺血再灌注以病例为引导31活性氧的损伤作用活性氧的损伤作用钙超载钙超载白细胞损

14、伤作用白细胞损伤作用缺血再灌注以病例为引导32二、钙超载二、钙超载1、什么钙超载？、什么钙超载？2、缺血再灌注时钙超载的机制是什么？、缺血再灌注时钙超载的机制是什么？3、钙超载对细胞会造成怎样的损伤？、钙超载对细胞会造成怎样的损伤？缺血再灌注以病例为引导33Na Na+-Ca -Ca 2+2+交换体交换体线粒体线粒体肌浆网肌浆网Ca 2+2+Ca 2+2+Ca2+泵泵Ca2+Ca2+二、钙超载二、钙超载(一一)细胞内细胞内Ca Ca 2+2+的稳态调节的稳态调节CaCa2+2+ee：10-2M MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVoltage operatedcalcium cha

15、nnels VOCReceptor operated calcium channels ROC缺血再灌注以病例为引导34（二）缺血再灌注时钙超载的产生机制（二）缺血再灌注时钙超载的产生机制 各种原因引起的细胞内钙含量异常各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为障碍的现象，称为钙超载（钙超载（calcium calcium overloadoverload）缺血再灌注以病例为引导351 1、生物膜通透性增加、生物膜通透性增加 缺血造成细胞膜正常结构的破坏缺血造成细胞膜正常结构的破坏 大量自由基的产生引发细胞膜的脂质过氧化大量自

16、由基的产生引发细胞膜的脂质过氧化 磷脂酶被激活磷脂酶被激活,使膜磷脂降解加速使膜磷脂降解加速 线粒体膜与肌浆网膜损伤线粒体膜与肌浆网膜损伤 缺血再灌注以病例为引导36H+Na+2 2、线粒体线粒体ATPATP合成功能障碍合成功能障碍缺血再灌注以病例为引导37Na+3 3、NaNa+/Ca/Ca 2+2+交换蛋白反向转运增强交换蛋白反向转运增强Na Na+-Ca -Ca 2+2+交换体交换体线粒体线粒体肌浆网肌浆网Ca 2+2+Ca 2+2+Na+-K+泵泵Ca2+Na+Na+H H+-Na-Na+交换体交换体Na+H+K+缺血再灌注以病例为引导384 4、儿茶酚胺增多、儿茶酚胺增多缺血再灌注以

17、病例为引导39 （三）（三）钙超载引起缺血再灌注损伤的机制钙超载引起缺血再灌注损伤的机制1 1、线粒体功能障碍、线粒体功能障碍2 2、激活钙依赖性降解酶、激活钙依赖性降解酶 3 3、促进活性氧生成、促进活性氧生成 4 4、心律失常、心律失常缺血再灌注以病例为引导40自由基损伤作用自由基损伤作用钙超载钙超载白细胞损伤作用白细胞损伤作用微循环障碍微循环障碍缺血再灌注以病例为引导411、缺血再灌注时白细胞发生怎样的变、缺血再灌注时白细胞发生怎样的变化及其机制？化及其机制？2、白细胞在缺血再灌注损伤中发挥怎、白细胞在缺血再灌注损伤中发挥怎样的作用？样的作用？三、白细胞的损伤作用三、白细胞的损伤作用缺血

18、再灌注以病例为引导421.大量趋化因子产生大量趋化因子产生细胞膜磷脂降解细胞膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多花生四烯酸代谢产物增多 血浆源性炎症介质产生增多血浆源性炎症介质产生增多,如补体和激肽如补体和激肽 细胞源性趋化因子细胞源性趋化因子三、白细胞的损伤作用三、白细胞的损伤作用（一）（一）白细胞聚集的机制白细胞聚集的机制缺血再灌注以病例为引导432.黏附分子生成增多黏附分子生成增多Selectins：P-&E-selectin on ECImmunoglobulin superfamily：ICAM-1&VCAM-1 on ECIntegrins：Leukocyte CD11a/CD18,

19、CD11b/CD18 粘附分子粘附分子 指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。缺血再灌注以病例为引导44Copyright 2006 BMJ Publishing Group Ltd.Leukocyte-endothelial cell interactions 缺血再灌注以病例为引导45SELECTINSINTEGRI

20、NS、ICAM-1CaptureSlow RollingFirm AdhesionTransmigrationRolling趋化因子趋化因子缺血再灌注以病例为引导46 无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象流灌注的现象称无复流现象 .（二）白细胞聚集在缺血（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用再灌注损伤中的作用阻塞微循环阻塞微循环 缺血再灌注以病例为引导472 2释放活性氧释放活性氧 3 3释放各种颗粒成分释放各种颗粒成分

21、 弹性硬蛋白酶、胶原酶和明胶酶弹性硬蛋白酶、胶原酶和明胶酶 4.4.产生各种细胞因子产生各种细胞因子 （二）白细胞聚集在缺血（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用再灌注损伤中的作用缺血再灌注以病例为引导48血管内皮细胞血管内皮细胞白细胞白细胞机制机制小结小结活性氧活性氧钙超载钙超载缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤缺血再灌注以病例为引导49案例（案例（2 2）患者手术顺利，术后被送入重症监护病房。患者手术顺利，术后被送入重症监护病房。第二天上午，患者突然出现心慌、气促、第二天上午，患者突然出现心慌、气促、头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏彩超显示：室间隔波

22、动幅度减弱，射血分彩超显示：室间隔波动幅度减弱，射血分数为数为59%59%。问题：问题：1 1、病人在术后出现心慌、气促、头晕的原因？、病人在术后出现心慌、气促、头晕的原因？2 2、病人出现室性心动过速的可能原因是什么？、病人出现室性心动过速的可能原因是什么？3 3、心脏彩超的结果说明什么？、心脏彩超的结果说明什么？缺血再灌注以病例为引导50缺血缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常 2 2 心肌舒缩功能下降心肌舒缩功能下降 3 3 心肌结构的变化心肌结构的变化自由基和钙自由基和钙超载造成的超载造成的心肌损伤及心肌损伤及再灌注后细再灌注后细胞内外离子胞内外离子分布紊乱分布紊乱心肌顿抑（心肌顿抑

23、（myocardial stunning):myocardial stunning):指心肌经短暂指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低低功能状态功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。能的现象。心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤 缺血再灌注以病例为引导51 缩短缺血时间，尽早恢复血流缩短缺血时间，尽早恢复血流 低压、低温、低低压、低温、低pHpH、低钠、低钠、低钙液灌流低钙液灌流清除活性氧清除活性氧钙拮抗剂的使用钙拮抗剂的使用 抗白细胞疗法抗白细胞疗法 补充能量及促进能量生成补充能量及促进能

24、量生成 7 7启动细胞内源性保护机制启动细胞内源性保护机制 防治原则防治原则缺血再灌注以病例为引导52缺血预适应（ischemic preconditioning,IPreC)缺血预适应是指组织器官经反缺血预适应是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。现象。缺血再灌注以病例为引导53Murry et al.Circulation 1986:74:1124Four cycles of 5 min of ischemia with intermittent reperfusion were

25、 shown to limit infarct size by 75%缺血再灌注以病例为引导54缺血后适应（ischemic postconditioning,IPostC)缺血后适应是指组织器官在缺缺血后适应是指组织器官在缺血后血后,再灌注前，经反复短暂的再灌再灌注前，经反复短暂的再灌注处理，会减轻再灌注损伤。注处理，会减轻再灌注损伤。缺血再灌注以病例为引导55谢谢谢谢缺血再灌注以病例为引导56Superoxide Dismutase l Superoxide dismutase(SOD)is one of the primary antioxidant enzymes.l The firs

26、t SOD was discovered by J.McCord and I.Fridovich in 1969.(McCord,&Fridovich,JBC 244:6049,1969)l Three members of SOD family have been identified in eukaryotes.They are copper-zinc containing SOD(CuZnSOD,cytosol),manganese containing SOD(MnSOD,mitochondria),and extracellular SOD(EcSOD).l Two isoforms

27、 of SOD in prokaryotes are FeSOD and MnSOD.缺血再灌注以病例为引导57Amyotrophic Lateral Sclerosis(Louis Gehrig Disease)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症Stephen William Hawking theoretical physicistcosmologist A Brief History of Time 缺血再灌注以病例为引导58Amyotrophic Lateral Sclerosis(Louis Gehrig Disease)Fatal disease Progressive motor

28、neuron death in the brain and spinal cord 5,000 people diagnosed per year Forms:Two types of ALS:Sporadic no family history Familial family background 90%of the known cases are sporadic缺血再灌注以病例为引导59What genes are related to ALS?Copper/zinc Superoxide dismutase 1(SOD1)Heavy neurofilament subunit(NEFH)Peripherin(PRPH)Dynactin(DCTN1)