再思考阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效和安全性

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1、再思考阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效和安全性缺血性卒中二级预防非药物治疗非药物治疗药物治疗药物治疗生活方式的改变生活方式的改变脑卒中二级预防的关键在于：对脑卒中病因的诊断及危险因素的认识病因的诊断及危险因素的认识医生应充分利用现有的有循证医学证据的检查手段，对患者进行全面的全面的风险评估及病因诊断风险评估及病因诊断针对不同病因，并根据危险因素的多寡和严重程度，对不同复发风险的对不同复发风险的患者进行分层患者进行分层，制定出具有针对性的个体化的治疗方案药物治疗主要内容 根据病因的进行的抗栓治疗 可干预的危险因素的控制高血压吸烟糖尿病心脏病血脂异常大量饮酒缺乏体力活动颈动脉狭窄美国50年经验：卒

2、中年复发率随着抗栓治疗的增加而降低在过去50年里，卒中和血管事件发生率得到明显的降低，最重要的原因是血压控制的改善以及抗血小板药物的积极使用抗血小板药物的积极使用对1960-2009年间的采用药物进行卒中二级预防的随机对照研究进行回顾，共纳入59项研究，对照组患者66157例，干预组患者70757例。Hong KS,et al.Circulation,2011;123(19):2111-2119Yusuf S,et al.Lancet,2011;378(9798):1231-1243PURE研究是一项前瞻性城乡流行病学研究，纳入来自17个不同收入水平国家的153 996名成人，年龄35-70岁

3、，其中自我报告的脑卒中事件2292例。PURE研究：与欧美国家相比，中国卒中二级预防药物临床应用明显不足2010 ChinaQUEST研究：中国缺血性卒中二级预防现状并不乐观，药物依从性差中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974*P0.001*ChinaQUEST研究（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄15岁)。分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、卒中

4、后3个月和12个月对患者进行四次评估2010 ChinaQUEST研究：停止抗血小板药物治疗的原因分析Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974停用抗血小板治疗药物的原因停用抗血小板治疗药物的原因血小板在动脉粥样硬化血栓斑块形成和发展中发挥重要作用狭窄的动脉粥样硬化血管在高切应力下血小板粘附、活化和聚集是动脉血栓形成的基础正常功能内皮产正常功能内皮产生血管扩张剂生血管扩张剂NO和血管收缩和血管收缩剂内皮素使切应剂内皮素使切应力保持正常，抑力保持正常，抑制血小板聚集，制血小板聚集，平衡凝血系统平衡凝血系统异常功能内皮，异常功能内皮，巨噬细胞粘附和巨噬细胞粘附和移

5、植，斑块形成，移植，斑块形成，血管狭窄血管狭窄Juan F.,et al.European Heart Journal(2004)25,119712072002 ATC荟萃分析：抗血小板治疗是卒中二级预防的有效途径Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ,2002;324(7329):71-862002年抗栓试验协作组发 表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及77 000例患者。长期坚持抗血小板治疗显著降低72.5%缺血性卒中复发再住院风险！Burke J

6、P,et al.Curr Med Res Opin.2010;26(5):1023-1030坚持抗血小板治疗定义为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方；未坚持治疗定义为前一次处方药服完后30天内未再配药未坚持治疗更优坚持治疗更优缺血性卒中复发再住院风险坚持治疗 vs 未坚持治疗 HR（95%CI）0.275(0.134-0.564)美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访年随访年。权威指南高级别推荐长期抗血小板治疗用于缺血性卒中二级预防l 对非心源性缺血性卒中患者，推荐长期长期阿司匹林(75-

7、100mg/d)、氯吡格雷氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B)。l 在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)。Guyatt GH,et al.Chest,2012;141(2 Suppl):7S-47S阿司匹林通过使COX-1不可逆乙酰化进而抑制TXA2发挥抗血小板作用1.Wei C.Lau,et al.Pharmaceutical Research,Vol.23,No.1

8、2,December 2006阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路径1977年，AITIA研究首次证实阿司匹林可预防卒中复发1977年发表于美国Stroke的一项研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发安慰剂组TIA比率远远高于阿司匹林组（20 vs 8）两组患者随机化后6个月的临床结果1.Field WS,et al.Stroke,1977;8(3):301-314此后，阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效被更多研究证实1.Ruth M,et al.Curr Neurol Neurosci Rep,2013;13:327US 阿司匹林阿司匹林研究研究加拿大研究加拿大研究AICLA研究研究ESP

9、S研究研究1977年年1987年年ATC研究研究WARCEF研究研究1997年年2012HAEST研究研究WARSS研究研究ATC研究研究WASID研究研究2007年年SPAF研究研究UK TIA研究研究DutchTIA 研究研究ATC 研究研究ESPS2研究研究CAST研究研究IST研究研究SPIRIT研究研究荟萃分析显示：阿司匹林预防缺血事件疗效有限10项研究的荟萃分析项研究的荟萃分析 阿司匹林仅预防13%的血管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用 需要使用更为有效的药物！需要使用更为有效的药物！1.Algra A,van Gijn J.J Neurol Neurosurg Psych

10、iatr,1996;60:197-199荟萃分析：增加阿司匹林剂量不能减少缺血事件发生率1.Algra A,van Gijn J.J Neurol Neurosurg Psychiatr,1996;60:197-199ATC荟萃分析：增加阿司匹林剂量不能减少血管事件发生率1.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ,2002;324(7329):71-862002年抗栓试验协作组发 表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及77 000例患者。低剂量阿司匹林已

11、显著增加胃肠道出血风险，尤其是Hp感染患者1.Kawasaki K,et al.Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2.A.LANAS,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786.3.中国幽门螺杆菌科研协作组.现代消化及介入诊疗.2010;15（5）:265-10.大型Meta分析结果显示，阿司匹林显著增加任何大出血、胃肠道大出血和颅内大出血事件发生风险1.McQuaid KR,Laine L.Am J Med,2006;119(8):624-6382009年ATT Meta分析：阿司匹林显著增加颅外大出血的发生风险2009年ATT Met

12、a分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。1.Antithrombotic Trialists(ATT)Collaboration,et al.Lancet,2009;373(9678):1849-18602009年ATT Meta分析：阿司匹林显著增加出血性卒中的发生风险2009年ATT Meta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。1.Antithrombotic Trialists(ATT)Collaboration,et al.Lancet,2009;373(9678):1849-1860学术界始终致力于寻找比阿司匹林疗效及安全性更优的药物血小板在动脉粥样硬化血栓

13、斑块形成和发展血小板在动脉粥样硬化血栓斑块形成和发展中发挥重要作用中发挥重要作用狭窄的动脉粥样硬化血管在高切应力下血小板粘附、活化和聚集是动脉血栓形成的基础正常功能内皮产正常功能内皮产生血管扩张剂生血管扩张剂NO和血管收缩和血管收缩剂内皮素使切应剂内皮素使切应力保持正常，抑力保持正常，抑制血小板聚集，制血小板聚集，平衡凝血系统平衡凝血系统异常功能内皮，异常功能内皮，巨噬细胞粘附和巨噬细胞粘附和移植，斑块形成，移植，斑块形成，血管狭窄血管狭窄Juan F.,et al.European Heart Journal(2004)25,119712071.Warden,B.A.et al.Nat.Re

14、v.Neurol.8,223235(2012).2.Biochemical Pharmacology,Vol.59,pp.347356,2000.不同于阿司匹林，氯吡格雷选择性抑制ADP与P2Y12受体结合，多途径抗血小板聚集氯吡格雷用于治疗缺血性卒中的证据不断增加1.Ruth M.,et al.Curr Neurol Neurosci Rep(2013)13:327CAPRIE研究：氯吡格雷与阿司匹林的头对头对照研究-目的:-比较氯吡格雷75 mg/d和活性对照阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性-方法:-双盲、随机、多中心、前瞻性研究(16个国家的384个中心)-人群:-19 185位

15、患者（已排除阿司匹林不耐受患者）:缺血性卒中,6个月 心肌梗死(MI),35 天 外周动脉病随访1-3 年(平均年)-主要复合终点:-缺血性卒中、心梗和血管性死亡冠心病脑血管病外周动脉病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%1.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339CAPRIE研究：氯吡格雷较阿司匹林可显著降低包括卒中在内的缺血性终点事件发生风险8.7%1.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339复合终点包括：缺血性卒中

16、、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究：对合并糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险1.Bhatt DL,et al.Am J Cardiol,2002;90(6):625-6282.Hirsh J,et al.Arch Intern Med,2004;164(19):2106-2110 P=0.042来自CAPRIE针对合并糖尿病患者的亚组研究，纳入3,866例患者。*

17、终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院出血再入院CAPRIE研究：对伴缺血性卒中史患者，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险P来自CAPRIE针对既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究，纳入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。患者平均随访年，其中12.8%的患者坚持用药达3年。终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡1.Ringleb PA,et al.Stroke,2004;35(2):528-532P2014最新研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中复发风险1.Lee M,et al.B

18、MJ Open 2014;4:e006672.回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷治疗或阿司匹林继续治疗。平均随访时间年。2014最新研究：氯吡格雷降低复合终点事件的疗效更优1.Lee M,et al.BMJ Open 2014;4:e006672.主要终点事件：所有类型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗ASOP研究：氯吡格雷显著增加缺血性卒中患者5年无复合血管事件生存率和5年总生存率1.Milionis HJ,et al.Arch Med Res,2011;42(6):443-450复合

19、心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同导致出血机制及风险不同阿司匹林氯吡格雷1.Jeffrey S,et al.MAm JCardiol 2013;112:737e7452.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induc

20、ed bleeding episodesCAPRIE研究：氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林1.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d卒中危险分层工具ESSEN评分中所列危险因素大部分为血管因素ESRS（Essen Stroke Risk Score）是基于CAPRIE研究卒中亚组的卒中预测模型，有助于分层评估缺血性卒中患者的长期复发风险危险因素危险因素分数分数年龄年龄 75岁岁 2高

21、血压高血压1糖尿病糖尿病1既往心肌梗死既往心肌梗死1其他心血管疾病（除外心肌梗死和房颤）其他心血管疾病（除外心肌梗死和房颤）1周围血管病周围血管病1吸烟吸烟1除本次事件外的既往除本次事件外的既往TIA或缺血性卒中或缺血性卒中1总分总分9CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-390-2分：低危患者；3-6分：高危患者；7-9分：极高危患者2014最新研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低颅内出血风险1.Lee M,et al.BMJ Open 2014;4:e006672.荟萃分析显示，与双抗相比，阿司匹林颅内出血事件发生风险相当，而氯吡格雷可显

22、著降低颅内出血事件发生风险1.Lee M,et al.Ann Intern Med.2013;159:463-470纳入7项长期随访1年以上的随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39574例患者1.46（1.17-1.82）0.99（0.70-1.42）颅内出血事件RR（95%CI）双抗 vs 阿司匹林双抗 vs 氯吡格雷单药组更优双抗组更优双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫中的一种CAPRIE研究：氯吡格雷因胃肠道不良反应导致的停药率低于阿司匹林P1.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339因为出血风险与获益无法平衡，

23、2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一级预防FDA回顾数据后，认为这些回顾数据后，认为这些证据不足证据不足以支持阿司匹林用于心脏病发作和以支持阿司匹林用于心脏病发作和卒中一级预防卒中一级预防在一级预防获益不明确的情况下使用阿司匹林，可能造成相关的严重风险，在一级预防获益不明确的情况下使用阿司匹林，可能造成相关的严重风险，包括包括增加胃出血和脑出血增加胃出血和脑出血的风险的风险1.1.54(1.30-1.82)颅外大出血年事件率比（95%CI）阿司匹林 vs 对照组阿司匹林更优安慰剂更优安慰剂更优2009年ATT荟萃分析，阿司匹林用于卒中一级预防，颅外大出血发生风险显著增加2009年ATT研究

24、，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究进行荟萃分析。1.Antithrombotic Trialists(ATT)Collaboration,et al.Lancet,2009;373(9678):1849-18602012年Meta分析：阿司匹林用于卒中一级预防出血风险升高70%共纳入9项随机安慰剂对照，不少于1000例患者参与的阿司匹林一级预防研究，共涉及患者102 621例，平均随访年1.Seshasai SR,et al.Arch Intern Med,2012;172(3):209-216与安慰剂相比，阿司匹林总出血风险升高了与安慰剂相比，阿司匹林总出血风险升高了2014 JP

25、PP研究：阿司匹林用于亚洲人群卒中一级预防出血风险显著增加85%JPPP研究纳入了日本14464例年龄在60-85岁的参与者，来自1007个初级保健诊所，因高血压、血脂异常或糖尿病就诊。随机接受非盲法的阿司匹林治疗组（100mg/d）或非阿司匹林治疗组。对于年龄对于年龄60岁，且存在动脉粥样硬化危险因素的日本患者，每日低剂量阿司匹林不显著降低心血管死亡、岁，且存在动脉粥样硬化危险因素的日本患者，每日低剂量阿司匹林不显著降低心血管死亡、非致死卒中和非致死心梗组成的复合终点风险，但出血风险显著增加非致死卒中和非致死心梗组成的复合终点风险，但出血风险显著增加85%1.85(1.22-2.81)，P=

26、0.004需要输血或住院治疗的严重颅外出血HR（95%CI）阿司匹林更优 安慰剂更优JPPP研究结果提示，使用阿司匹林进行卒中一级预防需要考量出血风险JPPP研究结果与此前的一级预防研究（主要包括极低危者）结果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，亚洲人群使用阿司匹林的的颅内出血风险更高亚洲人群使用阿司匹林的的颅内出血风险更高极低危险患者不应使用不应使用阿司匹林进行一级预防，甚至更低剂量也不应使用虽然某些风险水平患者在使用阿司匹林一级预防时获益可能超过风险，但不能确定不能确定风险水平使用阿司匹林进行一级预防的时机，应个体化评估患者的获益和风险！使用阿司匹林进行一级预防的时机，应个体化评估患者

27、的获益和风险！2014 AHA/ASA指南较2011版阿司匹林用于一级预防的推荐级别降低Goldstein LB,et al.Stroke,2011;42(2):517-584;Meschia JF,et al.Stroke,2014;45(12):3754-38322014AHA/ASA指南推荐指南推荐2011 12014 2使用阿司匹林预防心血管疾病（包括卒中，但不对其特异）是合理的，对于高风险的患者（10 年风险10%），其收益远超过治疗相关的风险；（IIa 类推荐；证据等级 A 级）10 年风险年风险 6-10%10 年风险年风险10%I 类推荐类推荐IIa 类推荐类推荐国内外权威指南

28、高级别推荐氯吡格雷为缺血性卒中二级预防的首选用药2010中国缺血性卒中二级预防指南中国缺血性卒中二级预防指南1 抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著其对于高危患者获益更显著(I,A).2014年美国年美国AHA/ASA预防卒中及预防卒中及TIA指南指南2 对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（I,A)阿司匹林（50-325mg/d

29、）单药（I,A）或联合用药阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐）氯吡格雷（氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林）取代阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫是卒中二级预防合理双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择的选择1.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160.2.AHA/ASA.Stroke.2014;45:2160-2236.总 结 阿司匹林用于缺血性卒中二级预防疗效有限 阿司匹林用于缺血性卒中二级预防出血风险显著增加 氯吡格雷用于缺血性卒中预防的疗效和安全性显著优于阿司匹林 权威指南推荐缺血性卒中二级预防首选氯吡格雷