王广基中药药代动力学研究ppt课件

《王广基中药药代动力学研究ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《王广基中药药代动力学研究ppt课件（59页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、v中药药代动力学研讨意义中药药代动力学研讨意义v研讨思绪研讨思绪v关键技术的研讨关键技术的研讨v确有疗效中药制剂药代动力学研讨确有疗效中药制剂药代动力学研讨体体 内内 处处 置置药效学药效学药效目的药效目的起起 效效植物植物化学化学中药效应中药效应组分组分中药复方中药复方体外物质组体外物质组体内物质组体内物质组有效物质组有效物质组PK/PD标志物标志物多成分整合多成分整合PK临床临床PPK/PPD临床合理用药临床合理用药体外物质组体外物质组体内物质组体内物质组有效物质组有效物质组PK/PD标志物标志物多成分整合多成分整合PK临床临床PPK/PPD临床合理用药临床合理用药2019年获批筹建国家中

2、医药管理局中药复方药代动力学方法学重点研年获批筹建国家中医药管理局中药复方药代动力学方法学重点研讨室，获国家艰苦专项课题讨室，获国家艰苦专项课题“中药复方药代动力学关键技术资助。中药复方药代动力学关键技术资助。中心分析思想：中药成分通常以类群存在，具有一样母核构造或共有构造单元，构成一样碎片离子，根据共有离子进展成分分类。利用LC-MS/IT-TOF的准确分子量功能，预测成分的化学式，在网络/光盘成分库中进展查寻符合的构造式几十个-几百个不等；基于一切碎片离子，运用自编的基于Matlab平台的共有离子搜索软件，根据共有离子信息对化合物进展分类与桥接；确定共有离子化学构造，根据亚构造信息，对数据

3、库中所获得的候选构造进展再挑选，进而根据碎裂规律推测化合物构造。人参皂苷人参皂苷五味子木脂素五味子木脂素基于部分对照品确定各类成分诊断离子基于部分对照品确定各类成分诊断离子脉络宁注射液成分分类脉络宁注射液成分分类OOOHOR2OR1GlcOO R1 R2 64 H H87 Glc-Glc X5X5=R1R2OR3OH R1 R2 R3 1 CH2 H H 2 O H H 3 O OH H28 O OH GlcOOHR R 69 H73 FormylR1OR2 R1 R2 Double bonds49 Xyl-Glc H 3,450 Xyl-Glc H 62 Glc-Glc OH 3,434O-

4、Glc-Ara R1 R2 R3 R4 Double bonds 7 H H H OH -10 OH H H OH 2,334 H Glc CH3 H -R2OR423OHOR1R3OR3R4OR1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Double bonds14 H H OH H OH H 7,841 Glc H H H OH H 7,844 Glc H H OH H H 47 Glc H OH H OH H 7,851 Glc CH3 OH H OH H 7,853 Glc CH3 OH H CH2OH H 7,854 Glc H OH Vinyl OH CH3 7,858 Glc H H

5、 OH CH2COOH H 61 Glc CH3 OH OCH3 OH H 71 Glc H OH 3,4-dihydroxyl phenyl OH H 7,8R5R6OOR278OR2R1R3HOR43 4 R1 R2 R3 R4 Double bonds20 H H H CHCOOH 3,422 OH H H CHCOOH 3,431 H COOH Ethynyl CHCOOH 3,457 OH CH2OH H O-Glc OOOR5OR1OR3OHR2OOR4 R1 R2 R3 R4 R529 H H H H H65 H H Rha H H68 H H Rha CH3 H82 H Caf

6、feoyl Rha H H83 H Caffeoyl Rha CH3 H84 H Feruloyl Rha CH3 H 86 Ara Feruloyl Rha H CH3OOHOR3R2OR1OOOHR4 R1 R2 R3 R4 Double bonds32 H H H H 1,233 H OH H H 36 H OH H OH 39 H OH H OCH3 75 H OH Caffeoyl OH 12 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Double bonds38 OH OH CH3 OH Vinyl H H -48 OH CH3 CH3 H OCH3 CH3 OCH3 -55 H

7、H Glc H H H H 2,363 H H Glc H OH H H 2,380 H H Glc-Rha H H H H 2,381 H H Glc-Rha H OH H H 2,385 H X4 H H OH Glc H 2,3OOHOR3OOR6R5R1R2R4R723OOOHOHOHOHOX4=OHOHOOOHOHHOOHOHR45 R Double bonds74 H 4,577 OH -脉络宁注射液的制剂成分分析脉络宁注射液的制剂成分分析成分类别成分类别个数个数有机酸类有机酸类30糖苷类糖苷类17环烯醚萜类环烯醚萜类10黄酮类黄酮类10苯乙醇苷类苯乙醇苷类7醌类醌类4生物碱类生物

8、碱类3甾酮类甾酮类3Peer reviewers:The work is important,original and interesting.In my opinion the approach is very clever and original.Drug Week以以“Study from China Pharmaceutical University provide novel insight into liquid chromatography为题专文评价了为题专文评价了该项战略该项战略化合物名称化合物名称方方 法法最低定量限最低定量限发表论文发表论文人参皂苷Rg1、Rh1、PPT

9、LC-MS 1.0 ng/mlJ Pharm Biomed AnalRg1,Re,Rd,Rb1,麦冬皂苷D LC-MS6.0 ng/mlJ Chromatogr B丹参酮IIA，IIB,羟基IIA,紫丹参甲素LC-MS/MS1.0 ng/mlRapid Commun Mass Spectrom隐丹参酮、丹参酮ALC-MS/MS1.0 ng/mlJ Pharm Biomed Anal氧化苦参碱、苦参碱LC-MS2.0 ng/mlJ Chromatogr B人参皂苷Rg3、Rh2、ppdLC-MS10 ng/mLJ Chromatogr B绿原酸，咖啡酸,二咖啡酰奎宁酸（3种异构体）LC-MS50

10、 ng/mlBiomed Chromatogr0.00.11.010.0100.01000.00.005.0010.0015.0020.0025.00时 间(h)浓度(ng/ml)549.1497.1613.1441.1441.1455.1455.1555.1555.1525.2525.2471.1471.1553.1553.1523.1537.1537.1559.1537.1409.10.11.010.0100.01000.00510152025时 间(h)浓度(ng/ml)Sch is an d rinSch is an th erin ASch is an d rin BDeo xy s

11、 ch izan d rin-Sch is an drinA n g elo y lg o misin HA n g elo y lg o misin PLC-MS-IT-TOF法同时测定法同时测定28种木脂素，对其中有规范品的种木脂素，对其中有规范品的7种成分进展了准种成分进展了准确定量分析确定量分析,另另21种没有规范品的成分进展相对定量分析种没有规范品的成分进展相对定量分析,LLOQ200200200200 200原儿茶醛200200200130 160丹参素11050200200 200丹酚酸B105200200200 200亲脂成分亲脂成分丹参酮0.75200120200 200丹参

12、酮A1.3200200200 200隐丹参酮0.753375200 200阳性对照 0.630.30.120.05 0.045IC50 values on inhibiting CYPs Drug Metab Dispos,2019,36:1308-14 丹参素对丹参素对CYP2C9有一定的抑制造用有一定的抑制造用,丹参丹参酮类成分对酮类成分对CYP1A2有很强的抑制造用有很强的抑制造用Pk paramaterBaselineDanshenT1/2(h)6.660.816.691.02Tmax(h)1.600.221.300.45Cmax(ng/ml)18821542134405CL/F(ng

13、/ml)4.370.284.470.85AUC(ng/ml)229701470230314457Drug Metab Dispos,2021 Sep 9,published online 五味子木脂素提取物对肠五味子木脂素提取物对肠CYP3A的调理作的调理作用大于肝口服用大于肝口服注射；短期给药抑制造注射；短期给药抑制造用，长期给药诱导作用大于抑制造用。用，长期给药诱导作用大于抑制造用。红色红色-阿霉素阿霉素蓝色蓝色-细胞核细胞核紫色紫色-阿霉素入核阿霉素入核 颜色重合颜色重合2.010.095.700.26*2.460.10*2.730.10*6.030.28*16.30.916.40.91

14、3.20.4 17.62.416.61.1 耐药株耐药株敏感株敏感株上图为高内涵活细胞任务站分析结果 ATPADPPiP-glycoprotein23-HBA增增加加减减少少减减少少Apparent permeability coefficient(Papp)and net efflux(RE)of bi-directional digoxin transport across polarized Caco-2 cell monolayers 0101RbRAUCjjAUC10010100Re011RbRRgRdRbRAUCAUCAUCAUCAUCAUC 1111ReRe11*TRRRgRgR

15、dRdRbRbCCCCCC25.3325.3337.66237.6623.0743.07422.45822.45814.10414.1046.0186.018AUCAUC(0(0-)(g/mLg/mL*h)*h)4.114.115.0855.0851.5141.5142.3562.3566.4246.4242.9372.937C Cmaxmax(g/mLg/mL)0.790.790.830.830.790.790.880.880.750.750.710.71T Tmaxmax(h(h)18.8818.8820.1520.151.811.8118.1518.155.015.011.111.11T

16、 T1/21/2(h)(h)Rb1Rb1ReReRdRdRg1Rg1R1R1整合后整合后整合前整合前药动学参数药动学参数25.3325.3337.66237.6623.0743.07422.45822.45814.10414.1046.0186.018AUCAUC(0(0-)(g/mLg/mL*h)*h)4.114.115.0855.0851.5141.5142.3562.3566.4246.4242.9372.937C Cmaxmax(g/mLg/mL)0.790.790.830.830.790.790.880.880.750.750.710.71T Tmaxmax(h(h)18.8818.

17、8820.1520.151.811.8118.1518.155.015.011.111.11T T1/21/2(h)(h)Rb1Rb1ReReRdRdRg1Rg1R1R1整合后整合后整合前整合前药动学参数药动学参数中国天然药物中国天然药物,2019,6:377-382 Developing bioanalytical methodCombined analytical,PK and PD methodsTCMIdentifying Multiple markersStandards:abundant content,exact PD effects and satisfied plasma c

18、oncentrationsPK and PD studies PK and PD properties for each markerClinical PK studies and dosage regimen designIntegrated ModelsHolistic PK properties for TCM临床顺应症临床顺应症:脑中风脑中风,冠冠心病心病药理活性药理活性:抗凝血，抗氧抗凝血，抗氧化，扩张血管，添加脑化，扩张血管，添加脑血流量等；血流量等；给药方案给药方案:静滴静滴,200-400 mg/天天实践临床给药剂量实践临床给药剂量200-1600mg/天不等，医生多根据天不等

19、，医生多根据临床阅历判别临床阅历判别 定性定量分析所含成分定性定量分析所含成分 药效活性挑选评价药效活性挑选评价 体内外抗血小板聚集作用体内外抗血小板聚集作用 血管内皮细胞维护作用血管内皮细胞维护作用Biol.Pharm.Bull.30(5):847-51(2019)Ginsenoside Rd,Rb1 show good and concentration dependent inhibitory effect on platelet aggregationTPNS and its major components except Re possess protecting role on r

20、BMECs damaged by hydrogen peroxide根据成分构成与含量：人参皂苷根据成分构成与含量：人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd,Re 和三七和三七 皂苷皂苷 R1 是血塞通所含的主要组份，是血塞通所含的主要组份，5种成分的累计含量约种成分的累计含量约为为80%.5种主要成分具有与血塞通注射液类似的药效活性种主要成分具有与血塞通注射液类似的药效活性人参皂苷人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd,Re 和三七皂苷和三七皂苷 R1可作为血塞通注可作为血塞通注射液射液PK/PD标志物。标志物。Chromatogr.21(7):735-46(2019)iv:10 mg/kgig:300 mg

21、/kg各成分各成分PK参数各异参数各异原理与根据原理与根据*评价药物在吸收机体内吸收的重要目的评价药物在吸收机体内吸收的重要目的*反映了药物在机体内的曝露程度反映了药物在机体内的曝露程度*符合中药药代动力学研讨的符合中药药代动力学研讨的“整体观思想整体观思想*多数情况下与药效作用呈正相关多数情况下与药效作用呈正相关AUC0-权重系数的计算权重系数的计算0101RbRAUCjjAUC j 分别代表三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Rd、Re和Rb110010100Re011RbRRgRdRbRAUCAUCAUCAUCAUCAUC 1111ReRe11*TRRRgRgRdRdRbRbCCCCCC其中：

22、其中：整合浓度计算公式为：整合浓度计算公式为：受试受试对象对象给药给药方式方式项目项目R1Rg1RdReRb1大鼠大鼠口服口服AUC0-(mg/L*h)6.0214.122.463.0737.66j0.0720.1690.2700.0370.452静注静注AUC0-(mg/L*h)2.167.7631.721.45106.44j0.0140.0520.2120.0100.712人人静滴静滴AUC0-(mg/L*h)3.355.4523.562.66102.77j0.0240.0400.1710.0190.746大鼠口服给予大鼠口服给予300mg/kg300mg/kg的三七总皂苷后整合前后药时曲

23、线图的三七总皂苷后整合前后药时曲线图药动学参数药动学参数整合前整合前整合后整合后R1R1Rg1Rg1RdRdReReRb1Rb1T T1/21/2(h)(h)1.111.115.015.0118.1518.151.811.8120.1520.1518.8818.88T Tmaxmax(h)(h)0.710.710.750.750.880.880.790.790.830.830.790.79C Cmaxmax(g/mL)(g/mL)2.9372.9376.4246.4242.3562.3561.5141.5145.0855.0854.114.11AUCAUC(0-)(0-)(g/mL(g/mL*

24、h)h)6.0186.01814.10414.10422.45822.4583.0743.07437.66237.66225.3325.33大鼠静脉注射大鼠静脉注射10mg/kg10mg/kg的血塞通注射液后整合前后药时曲线图的血塞通注射液后整合前后药时曲线图药动学参数药动学参数整合前整合前整合后整合后R1R1Rg1Rg1RdRdReReRb1Rb1T T1/21/2(h)(h)1.671.674.034.0319.2519.250.720.7222.1622.1622.4022.40CLCL(L/h/kg)(L/h/kg)5.225.221.911.910.460.4610.7210.720

25、.120.120.140.14AUCAUC(0-)(0-)(g/mL(g/mL*h)h)2.1612.1617.7647.76431.72631.7261.4491.449106.436106.43684.8384.83 安康志愿者整合药代动力学研讨安康志愿者整合药代动力学研讨 脑中风病人群体药代脑中风病人群体药代/药效研讨药效研讨安康志愿者静脉注射安康志愿者静脉注射400mg/kg400mg/kg的血塞通注射液整合前后药时曲线图的血塞通注射液整合前后药时曲线图药动学参数药动学参数整合前整合前整合后整合后R1R1Rg1Rg1RdRdReReRb1Rb1T T1/21/2(h)(h)1.971.

26、972.062.0625.4925.491.301.3031.3731.3728.128.1CLCL(L/h/kg)(L/h/kg)9.579.5724.6424.641.361.368.038.031.691.690.0680.068AUCAUC(0-)(0-)(g/mL(g/mL*h)h)3.353.355.455.4523.5623.562.662.66102.77102.77100.81100.81 伦理委员会论证，伦理委员会论证，57个脑中风病人，搜集流行病学数据个脑中风病人，搜集流行病学数据 800 mg/天，延续给药天，延续给药14天，于第天，于第7,14天药后天药后1 h或或3

27、 h取血取血 5mL，测定血药浓度，并于药后第，测定血药浓度，并于药后第14天取全血测定凝血四项天取全血测定凝血四项PT,TT,APTT and Fib Index 1 PT prolong ratio(PT%)TT prolong ratio(TT%)APTT prolong ratio(APTT%)Fib inhibit ratio(Fib%)Index 2 Dosage(mg/kg)Integrated concentration PT(%),Fib(%),TT(%),APTT(%)With the r values were of 0.598,0.551,0.590 and 0.505

28、(p0.01).Data transformation to determine the ideal therapeutic windows15-40 g/mL can make good results,25-35 g/ml are the bestPT(%),Fib(%),TT(%),APTT(%)With the r values were of 0.560,0.438,0.593 and 0.351).12-17mg/kg can make good resultsData transformation to determine the ideal dosage PK浓度作为自变量的时

29、间序列矩阵 X(C1,Cn,T,other variable)PD目的作为因变量的时间序列矩阵目的作为因变量的时间序列矩阵 Y(E1,Em)偏最小二乘偏最小二乘PLS)多元回归多元回归Y-X 回归关系回归关系Response-T模拟结果模拟结果analysis simulation实测值与预测值拟合度好实测值与预测值拟合度好,故基于药时数据可较好预测整体药效故基于药时数据可较好预测整体药效大鼠单次静注血塞通血小板抑制时效关系预测大鼠单次静注血塞通血小板抑制时效关系预测实测值与预测值拟合度好实测值与预测值拟合度好,故基于药时数据可较好预测整体药效故基于药时数据可较好预测整体药效脑中风病人多次静注

30、血塞通凝血四项时效关系预测脑中风病人多次静注血塞通凝血四项时效关系预测PT0102030405001234t(h)E(%)ObsPredFIB0102030405001234t(h)E(%)ObsPredTT0102030405001234t(h)E(%)ObsPredAPTT0102030405001234t(h)E(%)ObsPred根据前述结果，根据前述结果，建立静注二房室模型建立静注二房室模型所用数据所用数据:PPK 参数参数:k10,k12,k21;静滴速率静滴速率;整合浓度整合浓度;给药给药剂量剂量:200,400,800 and 1200mg/天天Optimized Dosage

31、:12-17mg/kg (800-1200mg/day)Optimized Infusion ratio:10-14mg/minConcentration(ng/mL)446.5382.7323.0236.8196.8145.6125.9112.6PR-SCORE1.0.8.6.4.20.0PR-SCORE1PR-SCORE2PR-SCORE3Logistic regressionAP抗心绞痛抗心绞痛在参麦注射液临床在参麦注射液临床PPK/PPD研讨中，采用临床疗效综合评分作为整体目的，与整研讨中，采用临床疗效综合评分作为整体目的，与整合浓度进展回归分析，确定有效浓度，从而优化给药方案：经过抗

32、心绞痛综合评合浓度进展回归分析，确定有效浓度，从而优化给药方案：经过抗心绞痛综合评分法，发现当稳态血药浓度达分法，发现当稳态血药浓度达196.8ng/mL以上时，显效与有效概率最高。以上时，显效与有效概率最高。无效显效有效Concentration(ng/mL)446.5382.7323.0236.8196.8145.6125.9112.6PR-SCORE.8.6.4.20.0PR-SCORE1PR-SCORE2PR-SCORE3Logistic regressionECG改善心电图改善心电图 在体内外物质组研讨的根底上，阐明药在体内外物质组研讨的根底上，阐明药效物质组，确定中药的效物质组，确定中药的PK/PD标志物，进标志物，进展多组分药代动力学研讨与模型整合，开展多组分药代动力学研讨与模型整合，开展临床展临床PPK/PPD结合研讨，讨论中药临床结合研讨，讨论中药临床给药方案优化措施，开展确有疗效中药制给药方案优化措施，开展确有疗效中药制剂的纵贯式深化研讨。剂的纵贯式深化研讨。George E.P Box:All models are wrong,but some are useful!赞赏研讨团队中的一切教师和学生对此做出的奉献!