GMP认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考

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1、GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考GMP认证现场检查与药品质量标准、市场监督协同性的思考GMP实施多年来，执行企业从被动要求实施到主动遵循 规范，监督部门从表观形式的监督深入到内部管理的考察，双方都经历了学习提高的过程。但是，怎样更有效地监督药品质量、促进制药业规范有 序地生产，是我们应该再思考的问题。一、谈谈原料药的现场检查 原料药的生产工艺因其化学结构的不同而特定，而它的 质量标准又与其生产工艺、给药途径密切相关。因此，生产 工艺必须经过审批，质量标准必须针对特定的生产工艺制 订。当原料药的质量标准与其生产工艺不匹配时，忽略这一点，GMP认证的评定结论就可能失去科学支点

2、。1、合成工艺过程使用一类溶剂问题从19927年12月24日起，ICH的Q3C杂质：残留溶 剂指导原则就正式生效，在美、日、欧盟实施。中国药 典2000年版开始收载“有机溶剂残留量测定法”；中国药 典xx年版修订为“残留溶剂测定法”。上述规定中对于“一类溶剂”均提出“应该避免使用”；同 时，严格规定了它们的残留量限度。国家药品注册管理部门的“关于现报品种中残留溶剂的 相关问题及处理建议讨论会会议纪要”提出，对于“一类溶剂 应尽量避免使用”；在制1/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考备工艺中使用了“一类溶剂”的品种，无论是在哪一步使用，都必须提供经可靠方法检测溶剂残留 量

3、的研究资料，证明其残留量符合中国药典或ICH的限度规 定；若在申报临床阶段，则应进一步研究替代溶剂，在申报生产时提出；若在申报生产阶段，则应将“一类溶剂”订入质 量标准，并经省药检所复核检验，合格后方可批准生产。也就是说，对近年注册的品种，我国已经跟上ICH的要 求，对溶剂残留问题、尤其是对“一类溶剂”的使用，持审慎 态度。但是，在GMP认证现场检查时，我们看到，有些上市 多年的品种合成工艺过程使用“一类溶剂”，但是其质量标准 却没有规定检查溶剂残留量。例如，中国药典 收载的品种“桂利嗪”，现场检查发现 合成时使用强致癌物“苯”，属于“一类溶剂”，但是其质量标 准中没有规定“苯”的残留量检测。

4、这是“药品质量标准缺失”的突出例子。严格地说，该品 种的质量标准已经不足于监控药品的安全性，而安全性却是 我们监管部门追求的最起码要求。问题是，象这样的品种，GMP认证现场检查，即使发现 存在“质量标准关键项目缺失”，又能怎么办？不通过认证？那怎样评定？照样通过认证？那么这样执行“生产质量管理 规范”是不是忽略了“安全有效”这个宗旨？2、改变起始原料问题 随着化工产业的兴旺，药物合成的部分工序被转移到化 工厂，其结果是，在原料药厂缩短了合成路线、减少了硬件 投入和减2/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考排压力。但是，对于监管部门而言，看到这些实际上“改变了原料 药合成起

5、始原料”的动作，应该做何反应？默认？允许？还是 不允许？如果允许，那么前期合成的工艺如何保证按照经批准的 工艺进行？怎样监督？如果对原料药前期合成的工艺不关注，那么最后的药品 质量保证怎样落到实处？3、改变化合物纯化、结晶的溶媒问题 有些上市多年的品种，原料药生产厂家或者为了提高收 得率、或者为了提高临床疗效等原因，改变了原料药的纯化 工艺、或改变了重结晶的溶媒。但是，这些改变，厂家不申 报，监管部门不关注，最后就直接影响制剂的安全性。假如 在制剂监测时发现，扳子打在制剂厂家，人家还不服。例如，阿奇霉素，厂家申报的质量标准中规定监测残留 溶剂是“乙醇”，而实际用于最后析晶工序的溶媒是“丙酮”，

6、结果药检所按照质量标准检验“乙醇”，必然是“符合规定”，但其“丙酮残留量”呢？那就不得而知了。因此，即使原料药的合成路线没有改变，最后改变了重 结晶的溶媒，也不能忽视。二、药物制剂的认证1、原料药等级问题 注射剂的原料药必须符合其制剂的质量要求。但是，这 些年来，有不少品种由于其原料药的国家标准没有注射级 的，而注册审批部门照样批准其注射剂的生产，结果造成厂 家们使用口服级原料药生产3/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考注射剂。虽然这当中一些厂家申 报了原料药“精制工艺”、以内控标准控制精制后原料药的质 量，但我们发现许多厂家实际生产时没有经过原料药精制，就直接投入注射

7、剂的生产。典型的品种是“注射用盐酸克林霉素”、“注射用阿奇霉 素”等。现场检查时我们曾提问这个“精制”问题，有的厂家声称 制剂生产过程的“活性炭吸附”，就是等同于“精制”。显然，这是混淆视听、偷梁换柱的陈词。我们知道，药品制剂生产 过程使用“药用炭”目的主要是脱色、除去热原；而原料药的“精制”工序，通常是利用合成目标物在两相中溶解度不同或 目标物在某种溶剂中的溶解度随温度变化有明显差异进行 的重结晶，在此过程除去水溶性杂质、脂溶性杂质，同时，去除水分和残留有机溶剂，收集目标物的理想晶型。因此，制剂生产过程“活性炭吸附”根本不能等同于“原料 药的精制”。另外，还有些原料药虽收载于国家标准，但不是

8、“无菌 粉”，而注射用粉针剂却需要该原料药的无菌粉，结果又是有“料”却没有国家标准。例如“碳酸氢钠”。问题是，认证现场检查，发现这些问题如何定论？如何 认定这些原料药的合法性？对没有国家标准、没有文号的品 种却允许其生产，怎样实施监督？怎样保证质量可控？2、注射用粉复方制剂工艺的无菌混粉问题 对于注射用粉复方制剂而言，工艺过程有个“混粉”工序。众所周知，这个“混粉”工序必须保4/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考证无菌，因为是2种无菌 粉的混合，之后是无菌分装制成注射用粉复方针剂。现在的普遍情况是，由于无菌粉混合工艺要求较高，制 剂厂家干脆买进“混粉”。由此带来的问题是

9、，“混粉”没有国 家标准、没有批准文号，假如我们可以忽略“混粉”的质量标 准问题，那么允许原料药厂家生产和出售它没有批准文号的“混粉品种”，是不是与法规相悖呢？甚至有的原料药厂家只能生产“混粉”中的一种原料药，却另外买入另一种原料药，专门生产“混粉”，供应制剂厂家。我认为，此种情况应该不仅质疑它的质量可靠性，还要质疑 它的生产及销售的合法性。国家局xx年9月“国食药监安xx-514号”文中规定，使用该原料药混合粉的制剂生产企业，应按照药品注册管理办法的有关规定，应提出变更申请。这个文件给出的信息是，东瑞虽然只有混粉中两种原料 药各自的文号，但它可以生产并出售这两种原料药混合粉。另一方面，这个文

10、件没有明确，所谓“制剂生产厂家应提 出变更申请”，是申请变更生产工艺，还是申请变更原料药来 源？按照现行法规，前者的批准部门是国家局，后者的批准 部门是省局。或可以认为，对于制剂厂家，省略了“混粉”过程，只做“无 菌分装”，在线工艺过程是不同了。对不对？若认为对，则需 申报改变工艺。已上市的注射用复方粉针剂并不只有“注射用头孢哌酮 钠舒巴坦钠”一个品种。因此，我们应当还要关注其他类似品 种。5/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考3、剂型相同但给药途径不同的药品安全性问题 在以往的认证现场检查中，我们比较注意的是整个生产 线的状况，比较容易忽略的是，同一条生产线上的不同品

11、种 由于给药途径的不同，安全性的要求会不同；但这时药品质量标准的常规监控一般无法及时发现问题；而“清洗验证”往 往也不能完全解决问题。现场检查时我们时而看到，在同一条生产线生产的、同 样是注射剂，但是，有的是“仅供肌内注射”、有的是“静脉注 射”，而无论是生产厂家、还是我们的某些检查员都忽略了“给 药途径不同”这个关键点。这是一个明显的安全隐患。上海华联制药厂的“注射用甲氨喋呤”、“注射用阿糖胞 苷”、“注射用硫酸长春新碱”都是抗肿瘤药，在同一车间生产，给药途径都有“静脉注射”。容易被忽略的是：“注射用甲氨喋 呤”、“注射用阿糖胞苷”既可以“静脉注射”也可以“鞘内注 射”；而“注射用硫酸长春新

12、碱”虽然可以“静脉注射”却因其周 围神经系统毒性大而“仅用于静脉注射”。这起由于不同给药途径的2种药物交叉污染导致的严重 药害事件，应该给我们每一个检查员、给我们监管部门敲响 警钟，提醒我们高度关注类似的药品生产状况，提醒我们高 度关注类似生产线上的微量残留、甚至痕量残留药物导致的 安全性风险的评估。这样的品种，建议考虑，应该避免使用同一设备接触药 物，以保证安全性。尤其是，我们的药品质量标准、GMP认证评定标准中对 这种安全隐6/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考患都没有明确的限制项目。所以，必须在生产设 备硬件上消除交叉污染的机会。三、辅料问题与内包材问题1、辅料问

13、题我们知道，中华人民共和国药品管理法规定，“生产 药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”。中国药典xx年版二部专门收载了73种药用辅料，并在凡例中规定的“制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本 版药典的规定，本版药典未收载者，必须制定符合药用要求 的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准”。但是，由于目前还有许多辅料尚未纳入批准文号管理，以致于药典的上述规定往往无法得以落实。甚至，有的辅料虽然我们监管部门已经纳入批准文号管 理，而它同时可用于食品行业，因此不少药品生产企业为降 低成本就购买食品级的辅料，放弃选用价格高的药用级辅 料。例如，乳糖、蔗糖等。现场检查时我们还发现，有的品种使用国家药典已

14、经收 载的辅料“十二烷基硫酸钠”，是上海牙膏厂生产。还有，与上述原料药等级问题类似的是，已上市的注射 剂中也存在使用非注射用级辅料的问题。例如，冻干注射剂 使用口服辅料作为冻干支架，这也是与中国药典的规定 不符的，存在明显的安全隐患。尤其不能忽略的是，作为冻 干支架的辅料的处方用量往往数倍、甚至数十倍于主药，因 此，7/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考辅料的安全性明显影响制剂安全性。中国药典xx年版二部 中的药用辅料标明“供注射用”的，只有“甘油”。2、内包材管理问题国家局自2002年以来分期分批组织制定发布了113项 药包材标准，又于xx年发出“关于进一步加强药包材

15、监督管 理工作的通知”，提出“特别要加强监督用于注射剂的药包 材”。但是，我们也注意到，与药品原料药的质量标准相比，药包材的质量标准和管理要求比较低，而药包材处方组成又 相当复杂。内包材的质量控制缺位的话，同样严重影响药品 质量。例如，中检所胡昌勤主任等的研究报告指出，“药用丁基 胶塞中检出21种挥发性成分”，这些组分若是未被完全化学 键合的反应剩余物，经制剂生产过程的清洗、灭菌，就可能 迁移到胶塞表面，造成药粉的污染。再有，药包材的生产批号的确定也还比较随意，不能符 合“药品制剂质量溯源”的需要。我们在现场检查时发现，药用玻瓶的生产批号各式各 样，多是与生产时间没有明显相关，制剂厂家经常把同

16、时进 货的玻瓶作为一批。但是，这样的“抽样检验”结果有多少科 学性？样本的代表性科学吗？我们不得不思考这些问题。四、与市场监督的协同之必要 国家监管部门对药品流通领域的监督常用方法是“评价 性抽验”和“日常监督抽验”，国家抽验计划由省级以上药检所 承担检验任务，检出不合格的品种就列入国家药品质量公 报，定期公8/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考布。GMP认证现场检查要求的是生产线在动态下实施检查，以往关注较多的是厂内管理状态。但是，我们的GMP认证 与国家药品公报所公示的药品质量信息似乎没有协同性。我们发现，曾经有过这样的例子，认证现场检查某厂评 定结论为“通过”后不

17、久，国家药品质量公报上就公示其产品 抽验不合格，可是这个企业却照样被认定通过认证。这个例子表明，我们监管部门的认证现场评定与市场监 督缺乏协同性、系统性。还有这样的例子：GMP认证检查组对某企业现场检查，未发现严重缺陷，发现的少数几条一般缺陷中对其质量部门 有“检验原始记录不够完整”的评价。但是，该企业的这条生 产线的品种当年被省药检所几次抽验不合格，并上报省局。问题是，检查组长知道这个信息，但却认为与GMP认证无 关，视而不见，现场检查评定结论是“通过”。这说明了，GMP认证与监督抽验等监督手段需要协同，才能将监管部门的职能履行到位。同时，也说明了，检查组作为国家监管部门派出的技术 评定小组，组长的技术水平和政策水平、以及综合辨析能力 决定了现场检查结论的科学性合理性。结语 综上所述，药品的监管需要系统的协同性、技术的可靠 性、管理的科学性。因此，我们药品GMP认证的最后评定，需要与药品质量标准的内在控制要求协调，而药品质量标准 又需要与生产工艺的科学性合理性协9/11GMP 认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考调；GMP现场检查还应 与被检查企业的上市药品质量监督动态结果协同起来，才能 体现国家监管部门履行监督职能的严肃性、权威性。海南省蔡小惠10/11