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1、1l无菌药品GMP论证检查要点l无菌制剂生产的发展l无菌操作注意事项2 无菌药品无菌药品GMP论证检查要点论证检查要点 无菌药品GMP论证检查要 无菌制剂生产的发展无菌操作注意事项3无菌药品的概念及分类l无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中，需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。4无菌药品的概念及分类无菌药品的概念及分类l无菌药品的分类l最终灭菌的无菌药品：耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。如，大容量注射剂、小容量注射l非最终灭菌的
2、无菌药品：在工艺过程的最后内包完毕后没有一个单独的灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微生物污染。如，粉针剂、冻干粉针、部分小容量注射剂、滴眼剂、无菌原料药等。5无菌药品的概念及分类l无菌药品的生产方法的选择l根据药品的品种及工艺的开发，无菌药品首选的办法是最终灭菌，保证产品的无菌特性：l当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；l由于热不稳定性，应决定使用一种替代方法：除菌过滤和无菌生产。非最终灭菌无菌药品的基本特征是：低安全+高成本。6从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选择 克林霉素磷酯是国外20世纪70年代的专利产品，一直
3、采用小容量注射剂。我国在1994年首先批准了华药原料药和小容量注射的仿制。该产品主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌的感染，临床疗效好，注射不疼痛，不用做皮试。在本世纪初因便于临床推广，受到很多厂家重视，纷纷通过改变剂型、取得新药证书，大量推向市场。7从从“欣弗欣弗”事件谈无菌生产工艺选择事件谈无菌生产工艺选择l欣弗事件的发生l2006年7月l安徽华源l克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液l不良事件报告81例，涉及10个省份8克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查l克林霉素磷酸酯注射剂（100ml:0.6g)l采用半无菌工艺生产l灭菌条件 100，7分钟l贮存条件 阴凉l有效期 1年l有些
4、企业的处方中含有苯甲醇l稳定性考察 有一批留样的有关物质为7.9l有关物质 总杂不得过8.0 单杂不得过5.0 9克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查l克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g)l灭菌条件 100 310分钟l贮存条件 遮光、密闭保存l有效期 2年l处方中含有苯甲醇l有关物质 总杂不得过6.0(2004年底改为8.0)单杂不得过4.0 10克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查l注射用克林霉素磷酸酯(0.3g或0.6g)l冻干粉针l贮存条件 遮光、密闭、在阴凉处保存l有效期 2年l有的处方中含有苯甲醇l有关物质 总杂不得过4.0 单杂
5、不得过2.5 11克林霉素磷酸酯水溶液热稳定性研究克林霉素磷酸酯水溶液热稳定性研究l江苏省的一家药厂经试验发现，克林霉素磷酸酯水溶液加热到60，含量下降86 l因无法采用灭菌工艺生产，该企业最终申报了克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂12从上述调查看国内灭菌注射剂生产的缺陷从上述调查看国内灭菌注射剂生产的缺陷l对灭菌的认识不正确l产品研发未考虑灭菌工艺的可行性l忽视工艺的可行性，盲目跟风报批l注射剂用原料药的杂质控制不严l忽视产品的安全性13无菌药品生产中的污染来源无菌药品生产中的污染来源l人员 人是无菌药品生产中的主要污染源，在管理比较到位，生产设备自动化程度较好，操作人员素质较高的企业，人员操作所
6、致的污染率超过70l水源性微生物 绝大多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。其代谢产物及细胞的尸体及碎片均属细胞内毒素的污染源。l空气中的微生物 基本为革兰氏阳性菌，有可能会形成芽孢使其耐热性增大14无菌药品生产的殊要求无菌药品生产的殊要求l关键区域和关键表面关键区域和关键表面：关键区域指无菌产品或容器密封件所爆露的环境区域；关键表面是与无菌产品或容器密封件相接触的表面。l生产环境生产环境：通常应在100级洁净区或万级背景下的局部100级洁净区。l操作人员操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿着洁净工作服或无菌工作服。15无菌药品生产的特殊要求无菌药品生产的特殊要求l原料及风包装材料：进入无
7、菌区前，应根据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理。l惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的均应经除菌过滤达到无菌状态。l生产设备与工器具：应能有效地进行在线或离线的清洗和灭菌。16无菌药品生产的特殊要求无菌药品生产的特殊要求l清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清洁中使用的器具工具，应能够根据工艺要求有效地清洁灭菌或消毒处理。l消毒剂：应有相应的除菌或其他处理措施。如：无菌室内使用的75酒精应经除菌过滤后使用。17无菌药品生产线厂房检查的基本内容无菌药品生产线厂房检查的基本内容l无菌药品生产厂房与设施是实施药品GMP、保证无菌药品质量的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染
8、、便于清洁及日常维护l结合具体生产工艺，分清无菌操作区域与洁净区域的联系与区别l不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用18厂房设计、建造的原则厂房设计、建造的原则l无菌生产设计就是为了减少在生产中对暴露的物料的潜在污染l人、物流一定要合理，以减少不必要的活动对暴露产品、容器、包装材料和环境所造成的潜在污染。设备的设计安装安排应合理，使用操作简单易行。l无菌室的人员数量应最少，人流的设计应能够减少人员在无菌室的穿越。l设备的设计应尽量减少人员数量以及人员操作时的活动量对环境的污染19厂房设计、建造的原则厂房设计、建造的原则l产品应在合理的洁净区条件下进行运输l无菌生产中各个相互联系的房间要维护好各个房间的独立性，减少动态条件下的相互干扰l不应该存放不必要的物料和设备l工艺设备和系统要装配有清洁用配件和阀门l在无菌生产区域内设置地漏被认为是不合适的20关键区域与关键表面的要求关键区域与关键表面的要求l洁净区的建筑材料应易于清洗和消毒，房间内表面应无裂缝，墙与地面的连接处应采用圆弧角。地面、墙壁、顶棚材质坚硬、光滑、易于清洗。顶棚与HEPA过滤器边框之间的缝隙应能够保证严密，满足无菌条件，防止污染l不应该存放不必要的物料和设备l设备的水平面以及支架上应不易积聚灰尘，在关键区域内的设备不应影响气流的方向，应能确保气流的单向流l(因为文件太大故分段上传请查找）
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