RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位

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1、上海长征医院上海长征医院 吴宗贵吴宗贵Lewington et al.Lancet 2002;360:190313收缩压(SBP)缺血性心脏病的死亡率(浮动绝对风险 95%CI)120140160180200收缩压(mmHg)年龄风险8089 岁7079岁6069岁5059岁4049岁舒张压(DBP)25612864321684210708090100110120舒张压(mmHg)年龄风险8089岁7079岁6069岁5059岁4049岁缺血性心脏病的死亡率(浮动绝对风险 95%CI)何时开始降压治疗何时开始降压治疗?血压血压(mmHg)如果病人有高危因素，即使血压正常也应开始药物治疗如果病人

2、有高危因素，即使血压正常也应开始药物治疗n对高血压患者而言，治疗的对高血压患者而言，治疗的主要目标主要目标是是最大程度地最大程度地降低长期心血管疾病的总体风险；降低长期心血管疾病的总体风险；n所有高血压患者的血压应所有高血压患者的血压应至少降至至少降至140/90 mmHg(收缩压收缩压/舒张压舒张压)以下；如能耐受，还应降至更低；以下；如能耐受，还应降至更低；n需要对升高的血压本身以及所有相关的可逆性危险需要对升高的血压本身以及所有相关的可逆性危险因素进行治疗；因素进行治疗；药物数量药物数量1234试验(SBP 达到)Bakris et al.Am J Med 2004;116(5A):30

3、S8 Dahlf et al.Lancet 2005;366:895906ASCOT-BPLA(136.9 mmHg)ALLHAT(138 mmHg)IDNT(138 mmHg)RENAAL(141 mmHg)UKPDS(144 mmHg)ABCD(132 mmHg)MDRD(132 mmHg)HOT(138 mmHg)AASK(128 mmHg)收缩期高血压患者联合治疗防止心血管事件收缩期高血压患者联合治疗防止心血管事件ACCOMPLISH 试验ACC最新公布最新公布n传统的高血压治疗措施传统的高血压治疗措施:n初始单药治疗，若血压未达标再加药初始单药治疗，若血压未达标再加药nACCOMPL

4、ISH:n对高血压高危患者起始就联合治疗对高血压高危患者起始就联合治疗 n特定的联合治疗可能带来降压外的靶器官保护作用特定的联合治疗可能带来降压外的靶器官保护作用Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A*受体阻滞剂受体阻滞剂；受体阻滞剂受体阻滞剂；可乐定可乐定;（袢利尿剂）。袢利尿剂）。14天天1个月个月2个月个月5年年筛选筛选氨氯地平氨氯地平 5 mg+贝那普利贝那普利 20 mg随机随机贝那普利贝那普利 40 mg+HCTZ 12.5 mg贝那普利贝那普利 40 mg+HCTZ 25 mg自主增加抗高血压自主增加抗高血压药物药物

5、*3个月个月自主增加抗高血压自主增加抗高血压药物药物*氨氯地平氨氯地平 5 mg+贝那普利贝那普利 40 mg氨氯地平氨氯地平10+贝那普利贝那普利 40 mg贝那普利贝那普利 20 mg+HCTZ 12.5 mg糖尿病或肾功能不全患者用滴定法达到糖尿病或肾功能不全患者用滴定法达到BP140/90 mmHg;130/80 mmHg1天天RAAS阻滞剂与利尿剂阻滞剂与利尿剂/CCB联合用药的基本原理联合用药的基本原理Source:Stanton T,et al.J Hum Hypertens.2002;Jamerson K,et al.Am J Hypertens.2004+RAAS阻滞剂阻滞剂

6、CCB利尿剂利尿剂血管内容量减少和排血管内容量减少和排 Na+血管舒张血管舒张激活激活RAAS反射反射RAAS阻滞剂阻滞剂发挥作用发挥作用RAAS阻滞剂阻滞剂1.ESH/ESC task force.2007 Guidelines for the management of arterial hypertension.Eur Heart J.20072.Bakris G,et al.Diabetes Care.20063.Ridker PM,et al.Hypertension.2006新发糖尿病(%治疗组中病人比例)02468101214缬沙坦为基础治疗组(n=5254)氨氯地平为基础治疗组

7、(n=5168)13.1%16.4%用缬沙坦后风险降低231618P 0.0001Lancet.2004Hypertension published online May 19,2006;支持支持ACCOMPLISH基本原理的科学证据基本原理的科学证据1.Schiffrin EL,et al.Circulation.20002.Zhang X,et al.Circulation.19983.Zhang X,et al.J Cardiovasc Pharmacol.20004.Jamerson K,et al.Am J Hypertens.2004*NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂，

8、可抑制NO合成从而引起血管收缩，刺激动脉后如血管收缩程度较正常减弱，说明内皮功能受损；0.60.40.200.2代文 80 mg HCTZ 25 mg 安慰剂NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化*(mL/min/100 mL)服用氢氯噻嗪治疗无明显变化0.6(n=20)0.2(n=20)(n=20)随机、双盲研究，纳入随机、双盲研究，纳入60例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者Klingbeil et al.Am J Hypertens 2003;16:1238p0.05 vs安慰剂2.42.767.2*57.6丙二醛含量较基

9、线变化率(%)15.9代文代文80 mg (n=20)雷米普利雷米普利5 mg(n=20)多沙唑嗪多沙唑嗪4 mg (n=20)美托洛尔美托洛尔100 mg(n=22)氨氯地平氨氯地平10 mg(n=20)Baykal et al.J Hypertens 2003;21:120711丙二醛(MDA)：脂质过氧化的产物*p0.001 代文 vs.基线010203040506070随机入选患者均为1期和2期高血压，治疗3个月*丹麦丹麦,芬兰，挪威或瑞典芬兰，挪威或瑞典Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A.基线控制率基线控制率37.2

10、37.9ACEI/HCTZN=5731控制率控制率(%)CCB/ACEIN=570910203040506070809078.581.7随访随访30个月时个月时 P0.001 血压控制是指血压控制是指 140/90 mmHg最近的高血压研究中的血压控制率最近的高血压研究中的血压控制率46.565.860.553800102030405060708090100LIFEALLHATVALUEASCOT-BPLAACCOMPLISH临床试验临床试验%Patients Achieving BP Control*BP control ratesSources:Dahlof B,et al.Lancet.

11、2002;ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;Julius S,et al.Am J Hypertens.2003;Dahlof B,et al.Lancet.2005;Jamerson K,et al.Blood Press.2007#累计事件率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)风险下降风险下降20%第一个第一个CV事件事件/死亡出现的时间死亡出现的时间(天天)p=0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002INTERIM RESULTS Mar 08主要终点发生率,基于 3/24/2008的统计分析（意向

12、治疗人群）利于利于 CCB/ACEI利于利于 INTERIM RESULTS Mar 08ACEI/HCTZWeir.Am J Hypertens 1998;11:163S9*Versus either drug aloneRAAS抑制剂抑制剂+CCB*+利尿剂利尿剂*l 通过两种机制通过两种机制:血压血压 神经激素神经激素l 降压的协同降压的协同l 糖代谢，炎症和血管保护的协同作糖代谢，炎症和血管保护的协同作用用 l 安全性安全性/耐受性的协同耐受性的协同l 通过两种机制通过两种机制 盐盐/容量容量 神经激素神经激素l 降压的协同降压的协同l 保护的协同？可能抵消一部分保护的协同？可能抵消一

13、部分RAS的保的保护作用护作用l 对可能副作用的抵消对可能副作用的抵消 早期及更加积极的血压控制早期及更加积极的血压控制应用阻断应用阻断RAASRAAS的药物的药物+钙拮抗剂钙拮抗剂受体受体阻滞剂阻滞剂受体受体阻滞剂阻滞剂利尿剂利尿剂其他其他联合治疗的基石联合治疗的基石-RASS抑制剂抑制剂ARB=血管紧张素受体阻滞剂血管紧张素受体阻滞剂CCB=钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂RAAS=肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统Weir.Am J Hypertens 1998;11:163S9S Dzau.J Hypertens 2005;23(Suppl.1):S9S17Sica et a

14、l.J Clin Hypertens 2002;4:5271.Pfeffer et al.N Engl J Med 2003;349:1893906;2.Cohn et al.N Engl J Med 2001;345:1667753Julius et al.Lancet 2004;363:202231;4.Ridker et al.Hypertension 2006;48:739*836例患者只服用缬沙坦，832例患者服用缬沙坦+HCTZ5.Novartis data on file;6.Hollenberg et al.J Hypertens 2007;25:19216;7.Solomon

15、.American Collegeof Cardiology Scientific Sessions.March 25,2007;8.Mochizuki et al.Lancet 2007;369:14319死亡率危险比死亡率危险比利于有效药物利于有效药物利于安慰剂利于安慰剂Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349三项研究的联合死亡率三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析归因分析)缬沙坦可保缬沙坦可保 留卡托普利留卡托普利99.6%的的生存利益生存利益03691215182124270.400.

16、490.570.660.740.830.911.00 代文代文 显著降低显著降低和病残率联合终点和病残率联合终点065707580859095036912151821242710013.2%危险降低危险降低*p=0.00944%危险降低危险降低*p0.0002代文 160 mg(n=130)代文 320 mg(n=130)代文 640 mg(n=131)30周时UAER 较基线变化率 (%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-5在降压相同的情况下，代文320mg比160mg更显著降低蛋白尿，说明大剂量代文降低蛋白尿作用独立于降压之外代文640mg在降压幅度稍大的情况下，

17、并未比320mg表现出更强的降低蛋白尿作用 Hollenberg et al.J Hypertens 2007;25:1921-1926.JIKIE Heart-两组血压无差异两组血压无差异缬沙坦组卒中仍然进一步降低缬沙坦组卒中仍然进一步降低40%表表3.3.心衰各期治疗药物的选择心衰各期治疗药物的选择药物药物 A A期期血管紧张素受体阻滞剂血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦坎地沙坦 H 依普沙坦依普沙坦 H 厄贝沙坦厄贝沙坦 H,DN 氯沙坦氯沙坦 H,DN奥美沙坦奥美沙坦 H 替米沙坦替米沙坦 H 缬沙坦缬沙坦 H,DNCV Risk:未来心血管事件减少；未来心血管事件减少；H:高血压；高血压；

18、DN:糖尿病肾病；糖尿病肾病；HF:心衰和心衰和无症状左室功能障碍；无症状左室功能障碍；Post MI:心梗后心衰及其他心脏事件减少心梗后心衰及其他心脏事件减少 B期期-CV Risk-Post-MIC期期HF-Post-MI,HF 缬沙坦缬沙坦 H,DN Post-MI Post-MI,HF ACC/AHA 2005ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 代文适用于心衰的各期治疗代文适用于心衰的各期治疗1.McMurray 2007;Novartis data on file.2.Julius et al.Lancet 2004;363:2022-31.3.Pfeffer et al.N Engl J Med 2003;349:18931906.4.Cohn et al.N Engl J Med 2001;345:1667-75.5.Mochizuki et al.Lancet 2007;369:1431-39.12 23 34 45 5