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1、企业合作项目登记表企业合作项目登记表概况概况项目名称：项目名称：抗肿瘤药物候选物 XX 碱新衍生物 F-XA7 的开发类别（生物药、化学药或中药，几类）类别（生物药、化学药或中药，几类）：化学药研究阶段（新药临床前研究、候选新药）研究阶段（新药临床前研究、候选新药）：临床前研究适应症、功能主治：适应症、功能主治：肺癌希望合作方式：希望合作方式：专利转让项目简介项目简介1 1 研究背景研究背景XX 碱类（Vinca alkaloids）抗肿瘤药是从夹竹桃科XX 花属植物XX 花Catharanthus roseus(L.)G.Don 和黄 XX 花 Catharanthus roseus(L.)
2、G.Don cv.Flavus中分离得到的具有抗癌活性的一类双吲哚生物碱。自从上世纪 50 年代加拿大的 pr.Noble 小组和 Eli Lilly 公司的研究人员各自从 XX 花全草中分得 XX 碱和 XX 新碱以来，主要有四种 XX 碱类药物被广泛应用于临床：XX 碱(VLB)、XX 新碱(VCR)、XX 地辛(VDS)和 XX 瑞宾(NVB)。近年来又有两个 XX 碱衍生物进入临床研究：一个是由加拿大 University of British Columbia 开发的脱水 XX 碱(AVLB)现已进入 II期临床。另一个是由法国 Pierre Fabre 实验室开发的含氟衍生物 XX
3、 氟宁(VLF)已进入III 期临床。AVLB 和 VLF 的体外活性比 VLB、VCR、VDS、NVB 相差 10 倍以上，但体内动物实验和临床研究表明其毒性低于 VLB、VCR、VDS、NVB，抑制淋巴瘤和一些实体瘤的综合治疗指数比 XX 瑞宾高。XX 氟宁和脱水 XX 碱虽然在细胞水平上抑制活性较低，但动物体内和临床研究的结果显示有更高的治疗指数为我们的药物研究打开了新的思路：通过降低 XX 碱类的毒性，从而提高综合治疗指数是一可行的方法。从文献来看，先前的结构修饰绝大多数都是从市场上易买到的 XX 碱为原料出发，而 XX 碱中存在一个易受光、空气氧化降解的含氮九元环，所以对结构修饰的反
4、应有很高的条件限制。现我们已开发出从XX 花植物提取物制备含量更高的单吲哚生物碱 XX 质碱和文朵灵的生产工艺，已在企业中实现公斤级的生产规模（9.1：一种文朵灵和 XX 质碱的制备方法）。采用更经济的合成原料；采用新的化合物合成策略合成新类似物；采用新的药物设计策略，结合现有的构效关系研究结果，特别是考察影响毒性的官能团来设计合成新衍生物（我们根据文献研究认为 XX 碱 D 环的 3、4位置保留双键和 20位引入氟原子会大大降1/4低它的毒性）。以进入二期临床研究的 XX 碱衍生物脱水 XX 碱为先导化合物，设计和合成了70 多个 C3位不同取代基系列（包括醚、反酯、酰胺和氨基酸酯等4 个系
5、列）的脱水XX 碱（anhydrovinblastine,AVLB）衍生。通过体外细胞毒活性测试（A549，Hela）和体内抗肿瘤活性评价（S180，H22和 A549），总结了四类化合物在 C3位的构效关系。通过系列体内、外抗肿瘤活性筛选，我们发现了一系列具有很强抗肿瘤活性的化合物，多个化合物具有良好的药物开发前景。通过进一步的急性毒性和初步药代动力学研究，我们确定了药物候选物 F-XA7 进入临床前研究。2 2 药理药理与临床治疗非小细胞肺癌一线药物 NVB 相比，F-XA7 具有更高的体内抗肿瘤活性和更低的神经毒性，同时对肿瘤细胞的 XX 碱类耐药性有显著的改善。2.12.1 抗肿瘤机制
6、抗肿瘤机制从图 2 可以看出，F-XA7 剂量依赖性地抑制微管蛋白聚集，其作用性质与XX 瑞滨相同，说明 F-XA7 与其他 XX 碱类抗肿瘤药物一样，通过抑制微管蛋白聚集而发挥抗肿瘤作用。OD3400.250.20.150.10.050010t(min)2030F-XA7vinorelbine0.250.2controlF-XA7 0.5 MF-XA7 1.25 MF-XA7 2.5 MF-XA7 5 MOD340controlvinorelbine 0.2 Mvinorelbine 0.5 Mvinorelbine 1 Mvinorelbine 2 M01020t(min)300.150.
7、10.050图 1.F-XA7 抑制纯化的微管蛋白聚集。2.22.2 体内抗肿瘤疗效体内抗肿瘤疗效表 1 列举了我们 XX 碱类系列化合物的部分筛选结果，这些化合物均有明显的体内抗肿瘤疗效；根据这些结果，我们挑选了毒性较小的 F-XA7 进一步研究。图 3，4可见，F-XA7 剂量依赖性地明显抑制肺癌 A549 和 NCI-H460 裸小鼠移植瘤的生长；其疗效优于或相当于 XX 氟宁，但毒性明显低于 XX 氟宁。2/4表 1、部分 XX 碱新衍生物（XX 瑞宾、XX 氟宁、脱水 XX 碱为阳性对照）对小鼠S180 肉瘤的疗效组别对照剂量mg/kg方案iv,d 1,4iv,d 1,4iv d 1
8、iv,d 1,4iv d 1iv,d 1,4iv d 1iv,d 1,4iv d 1iv,d 1,4iv d 1iv,d 1,4iv,d 1,4NS1020102010201020XA-7XA-4XA-13BM36F-XA7AVLBXX 氟宁XX 瑞宾204040104010鼠数(只)平均体重(g)始/终给药前解剖时16/1621.631.98/820.621.48/520.520.78/720.422.28/520.523.98/820.525.38/620.823.38/820.627.18/520.424.28/821.330.18/821.428.88/824.429.08/824.3
9、27.98/824.328.48/824.127.5瘤重(g)XSD1.600.270.250.060.160.030.300.050.180.020.670.070.540.170.850.110.350.030.760.290.480.150.360.110.490.100.440.130.600.23抑瘤率84.4*90.0*81.3*88.8*58.1*66.3*46.9*78.1*52.5*70.0*77.5*69.4*72.5*62.5*P0.01 与对照组相比较422ControlFXA-7 20mg/kgFXA-7 40mg/kg203长春氟宁 20mg/kg长春氟宁 40mg
10、/kg18216ControlFXA-7 20mg/kg1FXA-7 40mg/kg14长春氟宁 20mg/kg图 3.长春氟宁 40mg/kg12008121621048121621时间（天）时间（天）图图 2.2.F-XA7F-XA7、XXXX 氟宁对人非小细胞肺癌氟宁对人非小细胞肺癌 A549A549 裸小鼠移植瘤疗效的比较研究。裸小鼠移植瘤疗效的比较研究。裸小鼠皮下接种 A549 细胞，待肿瘤长到 230mm3左右开始给药。F-XA7 每 4 天一次，共 5 次；XX 氟宁每 4 天 1 次，共 2 次；均是静脉注射。实验结束时，XX 氟宁 40 mg/kg 组有 3/6 只小鼠死亡，
11、其他处理组未见小鼠死亡。n=10（对照组）,n=6（处理组）。相对肿瘤体积（RTV）小鼠平均体重（克）对照2412F-XA7 20mg/kgF-XA7 40mg/kg1022F-XA7 80mg/kg长春氟宁 36mg/kg8206对照18F-XA7 20mg/kg4F-XA7 40mg/kg16F-XA7 80mg/kg2长春氟宁 36mg/kg14004681012140468101214时间（天）时间（天）图图 3.F-XA73.F-XA7、XXXX 氟宁对人非小细胞肺癌氟宁对人非小细胞肺癌 NCI-H460NCI-H460 裸小鼠移植瘤疗效的比较研究。裸小鼠移植瘤疗效的比较研究。相对肿
12、瘤体积(RTV)3/4小鼠平均体重（克）裸小鼠皮下接种 NCI-H460 细胞，待肿瘤长到 200mm3左右开始给药。F-XA7 和 XX 氟宁均是每7 天 1 次，共 2 次；均为静脉注射。实验结束时，F-XA7 80 mg/kg 组有 1/6 只小鼠死亡，其他处理组未见小鼠死亡。n=10（对照组）,n=6（处理组）。2.32.3 大鼠初步药物代谢动力学研究大鼠初步药物代谢动力学研究我们初步研究了 F-XA7 在大鼠单次静脉给药(2 mg/kg)的药动学参数，从表 2 可以看出，F-XA7 有较理想的药动学参数。表 2.F-XA7 在大鼠单次静脉给药(2 mg/kg)的药动学参数3 3 知识产权知识产权已申请了国内、外发明专利（新XX 碱衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物；3.2,PCT/2007/003624）。4/4
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