双胍类和糖苷酶抑制剂的有效性和安全性

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1、双胍类和糖苷酶抑制剂双胍类和糖苷酶抑制剂 的有效性和安全性的有效性和安全性解放军总医院老年内分泌科解放军总医院老年内分泌科 良好良好中等中等差差血糖（血糖（mmol/L）空腹空腹 非空腹非空腹HbA1c(%)血压（血压（mmHg）BMI(kg/m2)男男 女女4.4-6.14.4-8.06.5130/8025247.0106.5-7.5140/90277.0107.5140/902726 2 2型糖尿病的控制标准型糖尿病的控制标准(2002)(2002)(1)(1)良好良好中等中等差差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(mmol/L)LDL-CH(mmol/L)4.51.12

2、.5 4.52.21.1-0.92.5-4.4 6.02.24.5 2 2型糖尿病的控制标准型糖尿病的控制标准(2002)(2002)(2)(2)1.血浆葡萄糖血浆葡萄糖 2根据各国各地区人群的正常范围来定根据各国各地区人群的正常范围来定 3老年糖尿病老年糖尿病病人应控制在：病人应控制在：空腹血糖空腹血糖7.8mmolL，餐后，餐后2小小时血糖时血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在小时血糖应控制在6.7mmolL以下以下 双胍类双胍类 1957年问世年问世 最初用降糖灵（苯乙双胍），后因出现致最初用降糖灵（苯乙双胍），后因出现致命性乳酸性酸中毒，命性乳酸性

3、酸中毒，70年代在发达国家停用。年代在发达国家停用。现世界上主要用二甲双胍现世界上主要用二甲双胍格华止格华止 50年（1957-2007）二甲双胍药物动力学二甲双胍药物动力学小肠吸收时间小肠吸收时间 0.9-2.6h血浆半衰期血浆半衰期 1.7-4.5h不与蛋白结合不与蛋白结合在尿中以原型排出，在尿中以原型排出，12h内清除内清除90%Stumvoll et al.Lancet 2005;365:1333-1346格华止格华止主要作用主要作用格华止格华止作用弱作用弱格华止格华止作用弱作用弱葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEP

4、CK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖甘油三酯甘油三酯格华止格华止作用机制生化水平药理作用药理作用抗高血糖药物抗高血糖药物对正常人不降血糖，对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降人血糖正常后不再下降增加周围组织对增加周围组织对GS的摄取和利用的摄取和利用减少胃肠道减少胃肠道GS的吸收的吸收抑制肝、肾的糖异生抑制肝、肾的糖异生增加胰岛素的敏感性增加胰岛素的敏感性降血脂、降体重、降血压、降降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗（改善胰岛素抵抗

5、）降血糖幅度降血糖幅度单单 用用 ：空腹血糖：空腹血糖20%以上以上 餐后血糖降低更明显餐后血糖降低更明显与与SU联用：再降低联用：再降低20%二甲双胍较二代磺脲类药物明显减少二甲双胍较二代磺脲类药物明显减少低血糖发生的风险低血糖发生的风险Shari Bolen,et al.Ann Intern Med.2007;147:386-399.SUSU：二代磺脲类；：二代磺脲类；MetMet：二甲双胍；：二甲双胍；TZDTZD：噻唑烷二酮；：噻唑烷二酮；RepagRepag：瑞格列奈：瑞格列奈UKPDs 格华止治疗的低血糖发生风险较低格华止治疗的低血糖发生风险较低Journal of Diabete

6、s and its Complications,2006;20(:395-401格华止与肾脏功能格华止与肾脏功能格华止不导致肾脏受损害格华止不导致肾脏受损害肾安全性高肾安全性高 Rachmani R,et al.Eur J Intern Med.2002;13:428433.393名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，一组停止使用。观察胍，一组停止使用。观察4年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异。白方面无显著差

7、异。基线时平均血清肌酐值1637mol/L）二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见作者观察时间患者数目国家/地区乳酸酸中毒病例数Sulkin et al.3月89英格兰南安普敦0Holstein et al.3.5年308德国利帕 0Emslie-Smith et al.3年1847苏格兰泰赛德区1Horlen et al.9月100美国北卡罗莱纳州0Calabrese et al.6月204美国匹兹堡0Kennedy and Herman4838美国未指出Rakovac et al 5年4401奥地利未指出Holstein and Stumvoll,Diabetologia

8、 2005Cochrane权威综述权威综述2006年荟萃分析年荟萃分析Authors Conclusions There is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis,or with increased levels of lactate,compared to other anti-hyperglycemic treatme

9、nts if prescribed under the study conditionsReviewRisk of fatal and nonfatal lactic acidosis withMetformin use in type 2 diabetes mellitusS Salpeter,E Greyber,G Pastemak,E SalpeterCochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”二甲双胍（二甲双胍（格华止格华止）安全性）安

10、全性-与非降糖药比较与非降糖药比较 药物药物二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）-乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒青霉素青霉素-过敏反应过敏反应口服避孕药口服避孕药-血栓形成血栓形成氯霉素氯霉素-再生障碍性贫血再生障碍性贫血异烟肼异烟肼-致死性肝炎致死性肝炎死亡危险死亡危险每每 1000 人年人年0.0150.020.01-0.030.0250.45-0.9乳酸酸中毒的诱因乳酸酸中毒的诱因是是肾衰肝功能受损缺氧酒精中毒否治疗持续时间剂量年龄性别二甲双胍（格华止）水平*治疗范围 0-5 ug mL-1亚组，平均值亚组，平均值超重患者体重变化（体重变化（kgkg）随机化后时间（年）随机化后时间（年）-50

11、5100246810氯磺丙脲氯磺丙脲常规常规格列本脲格列本脲胰岛素胰岛素格华止格华止UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.UKPDS：唯有格华止能控制体重：唯有格华止能控制体重kg086100969498929088罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍6.9(6.3 to 7.4),P0.001罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲2.5(2.0 to 3.1),P0.001格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮012345时间时间(年年)二甲双胍（二甲双胍（格华止格华止）

12、治疗）治疗:体重组成的改变体重组成的改变Kurukulasuriya R et al.Diabetes.1999;48:A315(Abstract 1399.5).数据为治疗6个月的平均值体重体重(kg)体重指数体重指数(Kg/m2)总脂肪总脂肪(L)总皮下脂肪总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪内脏脂肪(L)瘦体重瘦体重 与基础比较与基础比较的改变值的改变值-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.6 0%下降值下降值 4%4%9%7%11%15%无变化无变化P 0.006 0.006 0.014 0.025 0.0130.01NSCochrane：二甲双胍有效改善舒张

13、压：二甲双胍有效改善舒张压二甲双胍 v胰岛素 标准均差（95%CI）-1.45 -2.02,-0.88 -4.0-2.00利于二甲双胍 利于对照治疗P值P0.0024.0Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 二甲双胍（格华止二甲双胍（格华止）对血脂的影响）对血脂的影响总胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯平均变化值%P0.05P0.05P0.05105-5-10-15-200DeFronzo et al.NEJM 1995荟萃分析证明：荟萃分析证明：二甲双胍能全面调节血脂二甲双胍能全面调节血脂二甲双胍

14、治疗6周后变化率(95%CI)p甘油三酯(mmol/L)-0.13(-0.21 to-0.04)0.003总胆固醇(mmol/L)-0.26(-0.34 to-0.18)0.0001LDL-C(mmol/L)-0.22(-0.31 to-0.13)0.00001HDL-C(mmol/L)0.01(-0.02 to-0.03)0.50Wulffele MG et al.J Intern Med 2004;256:1-14lInsulin sensitivitylFibrinolysislNutritive capillary flowlHaemorrheologylPost-ischaemic

15、flowImprovedReducedlHypertriglyceridaemialAGE formationlCrosslinked fibrinlNeovascularisationlOxidative stressReduced cardiovascular riskMamputu JC et al.Diabetes Metab 2003;29:6S71-6;Wiernsperger N&Bouskela E.Diabetes Metab 2003;29:6S77-87;Leverve XM et al.Diabetes Metab 2003;29:6S88-94;Beisswenger

16、&Ruggiero-Lopez.Diabetes Metab 2003;29:6S95-103相似的HbA1C体重增加较少低血糖发作较少UKPDS-血糖控制研究血糖控制研究12.710.37.520.618.913.5UKPDS Group.The Lancet.1998;352:854-65.UKPDS：格华止降低心肌梗死和心梗死亡危险性：格华止降低心肌梗死和心梗死亡危险性格华止降低大血管事件的保护作用不依赖降糖作用格华止降低大血管事件的保护作用不依赖降糖作用UKPDS Group.The Lancet.1998;352:854-65.格华止格华止胰岛素或磺脲类胰岛素或磺脲类UKPDS Gr

17、oup.The Lancet.1998;352:854-65.DIGAMI 2：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险-38-38-6-63030-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 01010202030304040二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素非致死性心梗和卒中风险变化率（非致死性心梗和卒中风险变化率（%）P=0.03P=0.03P=0.65P=0.65P0.0001P 23 kg/m2饮食、锻炼饮食、锻炼和控制体重和控制体重血糖控制不达标血糖控制不达标二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）血糖控制不达标血糖控制不达标增加增加1个或多个药物：噻唑烷二酮、个

18、或多个药物：噻唑烷二酮、磺脲类、格列奈类、磺脲类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂血糖控制不达标血糖控制不达标增加胰岛素增加胰岛素唯一一线药物唯一一线药物正常体重患者的治疗推荐正常体重患者的治疗推荐Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2005饮食、锻炼饮食、锻炼和控制体重和控制体重血糖控制不达标血糖控制不达标增加增加1个或多个药物：个或多个药物：二甲双胍、二甲双胍、噻唑烷二酮、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮、磺脲类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂血糖控制不达标血糖控制不达标增加胰岛素增加胰岛素一线药物之一一线药物之一中华内分泌代谢杂志.200

19、8；24（2）：2a1-22.饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%6.5%3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%6.5%超重超重/肥胖患者（肥胖患者（BMI24）饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍二甲双胍、噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、磺脲类

20、或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%6.5%非超重患者（非超重患者（BMI1.5mg/dL，女性，女性1.4mg/dL 或肾小球或肾小球滤过率滤过率60ml/min/1.73M2)严重心衰、心肌梗死严重心衰、心肌梗死肝功能损害或酗酒者肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病缺氧性疾病慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者静脉使用造影剂当天静脉使用造影剂当天禁忌症禁忌症严重感染、手术、创伤等应激状态严重感染、手术、创伤等应激状态妊娠妊娠不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%，发生

21、在服药早期，轻度、短暂、可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻不适2.头痛、头晕头痛、头晕。少见不良反应不良反应3.乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）（常见于应用苯乙双胍者）发生率极低，仅为发生率极低，仅为0.03/年年 多发生在有肾功损害的患者多发生在有肾功损害的患者 当排除有禁忌症的患者时，发生率接近于零当排除有禁忌症的患者时，发生率接近于零 注意事项 在作造影检查使用碘化造影剂时，在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍应暂时停用二甲双胍其他注意事项其他注意事项 长期应用长期应用vitB12可降低，叶酸吸收可降低：可降低，叶酸吸收可降低：需注意血象，必要时补充；需注意

22、血象，必要时补充；少数皮肤过敏反应少数皮肤过敏反应 极少数血管炎伴局限性肺炎极少数血管炎伴局限性肺炎二甲双胍的用法二甲双胍的用法 0.25g，每日，每日2-3次次 1-2周后周后 0.5g，每日，每日3次次 饭中或饭后服用饭中或饭后服用二甲双胍的用法二甲双胍的用法 降糖作用明显降糖作用明显 存在剂量存在剂量-效应关系效应关系 最小有效剂量最小有效剂量0.5g-2.0g 最大剂量最大剂量2.5g（国外）（国外）治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 作用机制作用机制 抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶 抑制或减少饮

23、食中碳水化合物吸收抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物药物 阿卡波糖（拜糖苹、卡博平）阿卡波糖（拜糖苹、卡博平）伏格列波糖（倍欣）伏格列波糖（倍欣）-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖：药代动力学特点阿卡波糖：药代动力学特点 主要作用部位：小肠绒毛刷状缘主要作用部位：小肠绒毛刷状缘 仅仅1%-2%的活性抑制剂经肠道吸收入血，半衰的活性抑制剂经肠道吸收入血，半衰期期2小时，药理作用持续时间小时，药理作用持续时间46h ，由肠道，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受良反应，一般可以耐受 对肝肾影响小，轻中度肝、肾损伤的患者无需对肝

24、肾影响小，轻中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量，无全身严重不良反应发生调整剂量，无全身严重不良反应发生-淀粉酶淀 粉蔗 糖肠 腔 内葡萄糖后藤由夫.:nanoGIGA,3(4),598,1994.糖苷酶抑制剂的作用机制及作用部位糖苷酶抑制剂的作用机制及作用部位小肠上皮微绒毛双糖水解酶双糖水解酶吸收运送麦芽糖苷酶-糊精酶异麦芽糖酶蔗糖酶 等双糖水解酶正常的糖吸收模式十二指肠时 间糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用糖空肠回肠大肠十二指肠糖空肠回肠大肠血 糖时 间血 糖后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)给予倍欣适量-葡萄糖苷酶抑制剂高用量的情况-葡萄糖苷酶抑制剂糖的吸收导致吸收障碍葡萄糖苷酶抑制剂糖的

25、吸收导致吸收障碍排气、腹部鼓胀、腹泻后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)在肠内细菌的作用下被分解糖十二指肠空肠回肠大肠时 间血 糖淀粉淀粉 多糖多糖 单糖单糖（葡萄糖、果糖（葡萄糖、果糖）血液血液主要作用：主要作用：抑制抑制 糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收物的吸收。餐后血糖曲线比较平稳餐后血糖曲线比较平稳 糖苷酶糖苷酶 淀粉酶淀粉酶 （小肠上段）（小肠上段）临床疗效临床疗效以降低餐后血糖为主，约下降以降低餐后血糖为主，约下降20%空腹血糖下降空腹血糖下降10%左右左右HbA1c也能逐渐下降也能逐渐下降血胰岛素不升高血胰岛素不升高阿卡波糖的适应症阿卡波糖的适应

26、症 IGT人群（拜糖苹：唯一的人群（拜糖苹：唯一的IGT用药）用药）2型糖尿病：轻中度，可与饮食治疗配合应用，型糖尿病：轻中度，可与饮食治疗配合应用，可与其他降糖药联合使用，减少其他药物剂量，可与其他降糖药联合使用，减少其他药物剂量，有助于控制餐后血糖，减少血糖波动有助于控制餐后血糖，减少血糖波动 1型糖尿病：减少胰岛素剂量，减少血糖波动型糖尿病：减少胰岛素剂量，减少血糖波动l反应性低血糖症：如胃排空过快、反应性低血糖症：如胃排空过快、IGT或或功能性低血糖症等功能性低血糖症等l单用饮食治疗无效的高甘油三酯血症单用饮食治疗无效的高甘油三酯血症阿卡波糖的适应症阿卡波糖的适应症Stop NIDDM

27、研究显示研究显示阿卡波糖阿卡波糖能使糖尿病的发病率下降能使糖尿病的发病率下降32阿卡波糖：禁忌或慎用阿卡波糖：禁忌或慎用 对阿卡波糖过敏者对阿卡波糖过敏者 18岁以下患者岁以下患者 妊娠及妊娠及哺乳期哺乳期妇女妇女 慢性胃肠功能紊乱者慢性胃肠功能紊乱者 严重肝肾功能损害者严重肝肾功能损害者糖尿病严重感染、手术、创伤等应激状态糖尿病严重感染、手术、创伤等应激状态阿卡波糖：禁忌或慎用阿卡波糖：禁忌或慎用剂量及用法剂量及用法1.拜糖苹（阿卡波糖，拜糖苹（阿卡波糖，Acarbose）50-100mg 3/日日2.倍欣（伏格列波糖，倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg 3/日日3.米

28、格列醇（米格列醇（miglitol）50-100mg 3/日日餐前即刻或吃第一口饭时口服餐前即刻或吃第一口饭时口服注意事项注意事项应从小剂量开始，观察血糖控制和胃肠反应应从小剂量开始，观察血糖控制和胃肠反应逐渐增加剂量逐渐增加剂量进食热量中进食热量中50或以上应由碳水化合物提供或以上应由碳水化合物提供才能发挥最大作用才能发挥最大作用与胰岛素合用可减少低血糖发生与胰岛素合用可减少低血糖发生不良反应不良反应1.腹胀、胀气、腹泻、排气过多等，治疗一个时腹胀、胀气、腹泻、排气过多等，治疗一个时期后或减少剂量期后或减少剂量2.一般不产生低血糖一般不产生低血糖3.与与SU、胰岛素联用产生低血糖时、胰岛素联

29、用产生低血糖时 口服或静注口服或静注葡萄糖葡萄糖4.其它：如肝功损伤、皮肤过敏、多形性红斑、其它：如肝功损伤、皮肤过敏、多形性红斑、精神神经系统症状等极罕见精神神经系统症状等极罕见病病 历历 分分 析析病历病历1:患者谭患者谭XX，男，男，36岁，发现糖尿病岁，发现糖尿病一个月。无不适。一个月。无不适。查体：查体：Bp：120/75mmHg,P:78次次/分，身分，身高高162cm，体重，体重69kg,BMI:26.29kg/m2心、肺腹部及四肢检查未见异常，既往健康。心、肺腹部及四肢检查未见异常，既往健康。l辅助检查：辅助检查：FPG10.0,2hPG16.01，血、尿常规未见异常，肝功肾功

30、均正血、尿常规未见异常，肝功肾功均正常，常，HbA1C11.8%下一步治疗方案下一步治疗方案治疗方案治疗方案:糖尿病教育糖尿病教育 运动运动,饮食饮食 二甲双胍二甲双胍0.5g 3/日日治疗效果治疗效果:四周后四周后 FPG:6.3mmol/L,2hPG:7.9mmol/L病历病历2：患者姚患者姚 XX，75岁，岁，2008年确诊为年确诊为2型糖尿病。型糖尿病。既往有冠心病既往有冠心病,稳定型心绞痛稳定型心绞痛,心脏起搏器术后心脏起搏器术后,胃胃 喷门癌全胃切除术后，前列腺癌等病史喷门癌全胃切除术后，前列腺癌等病史 体格检查：体格检查：Bp：150/80mmmHg，身高身高169cm,体重体重

31、73kg.BMI25.6kg/m2，腰围，腰围94cm，臀围，臀围98 cm，神清，甲状腺无肿大，双侧颈动脉未闻及血管杂音，神清，甲状腺无肿大，双侧颈动脉未闻及血管杂音，病历病历2：双肺呼吸音清，无干湿罗音，心界不大，：双肺呼吸音清，无干湿罗音，心界不大，心率心率70次次/分，律齐，心尖及主动脉瓣听诊区可闻及分，律齐，心尖及主动脉瓣听诊区可闻及3/6级收缩期杂音，腹部未见异常，双下肢无浮肿，级收缩期杂音，腹部未见异常，双下肢无浮肿，足背动脉搏动正常足背动脉搏动正常 辅助检查：辅助检查：FPG6.45mol/L,餐后餐后11.6-14.4mmol/L，HbA1C7%余化验检查均未见异常余化验检查均未见异常下一步治疗方案下一步治疗方案治疗方案：教育治疗方案：教育,饮食饮食,运动指导运动指导 阿卡波糖阿卡波糖50mg,3/日日,口服口服治疗效果治疗效果:餐后血糖餐后血糖7-8mmol/L降糖药的应用原则降糖药的应用原则1.同类口服降糖药不联用同类口服降糖药不联用2.磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始3.口服降糖药联用一般不超过口服降糖药联用一般不超过 2 种种4.严格掌握适应症和禁忌症严格掌握适应症和禁忌症5.妊娠、哺乳期不用口服降糖药妊娠、哺乳期不用口服降糖药6.口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素素谢谢谢谢